本發(fā)明涉及一種合成6-聯(lián)芳基取代嘌呤(核苷)的方法，具體為采用可見(jiàn)光合成6-聯(lián)芳基取代嘌呤(核苷)，屬于有機(jī)化學(xué)中雜環(huán)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
c6修飾的嘌呤及嘌呤核苷(圖1)具有廣泛的生理活性。比如c6位n取代的嘌呤類化合物對(duì)真菌具有抑制作用，具有抗植物生長(zhǎng)等生物活性；c6位s取代的嘌呤類化合物具有抗腫瘤的活性，常被用做免疫試劑或治療急性骨髓性白血??；6-鹵代嘌呤類化合物不僅是合成各類抗腫瘤、抗病毒藥物的原料，本身也具有一定的生物活性，比如f-噴昔洛韋就是一種抗癌類藥物；6-烷基、芳基類嘌呤化合物大多具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的活性。其中c6芳基取代嘌呤(核苷)具有良好的抗結(jié)核桿菌活性，在較低的濃度時(shí)就能夠顯示出抗菌活性，且表現(xiàn)出了相對(duì)低的細(xì)胞毒性。
目前，c6位芳基修飾的嘌呤及核苷的合成方法主要有兩大類：
第一類，通過(guò)c6-鹵代嘌呤(核苷)與預(yù)先官能團(tuán)化的原料在過(guò)渡金屬催化下發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備；該合成方法需要先得到預(yù)先官能團(tuán)化的芳烴原料，這類原料的合成一般比較困難。同時(shí)，原料所帶有的官能團(tuán)往往會(huì)參與反應(yīng)的進(jìn)行，導(dǎo)致過(guò)多副產(chǎn)物的生成，目標(biāo)產(chǎn)物收率降低；
交叉偶聯(lián)反應(yīng)方程式如下：
r＝ribosyl，deoxribosyl，arabinosylandnon-sugarcarbonsubstituents
r1＝substituentgroup
另一類，嘌呤引導(dǎo)金屬催化的c-h鍵活化反應(yīng)，該合成策略縮短了反應(yīng)的步驟，能夠得到常規(guī)方法難以制備的目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)潔、高效，符合現(xiàn)代綠色化學(xué)合成的發(fā)展趨勢(shì)。該方法制備6-芳基嘌呤，通常需要較高的溫度、較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。同時(shí)，一般還需要當(dāng)量的氧化劑來(lái)維持金屬催化劑的催化循環(huán)，在一定程度上限制了傳統(tǒng)c-h活化策略的應(yīng)用。
c-h鍵活化方法反應(yīng)方程式如下：
transition-metalcatalyzedarylationwitharylhalides
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服上述缺陷，本發(fā)明采用6-芳基嘌呤(核苷)和芳基重氮四氟硼酸鹽為原料，在金屬鈀催化下，以六水合三聯(lián)吡啶氯化釕為光催化劑，在可見(jiàn)光催化下合成6-聯(lián)芳基嘌呤(核苷)。該方法為6-聯(lián)芳基嘌呤(核苷)提供了一種簡(jiǎn)便、綠色、高效的合成方法。
可見(jiàn)光催化反應(yīng)合成6-聯(lián)芳基取代嘌呤(核苷)及其類似物，其具體特征在于：以6-芳基嘌呤(核苷)和芳基重氮四氟硼酸鹽為原料，以2-8％的醋酸鈀為催化劑，0.5-3.0％的六水合三聯(lián)吡啶氯化釕為光催化劑，醇溶劑中，可見(jiàn)光照射反應(yīng)后得到6-聯(lián)芳基嘌呤(核苷)。反應(yīng)方程式如下：
r1＝ribosyl，deoxyribosyl，arabinosylandnon-sugarcarbonsubstituents
r2＝ch3，och3，cl，br，f，cf3，cn，co2et
r3＝h，ch3，co2et
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，r1選自：ribosyl，deoxyribosyl，arabinosylandnon-sugarcarbonsubstituents；r2選自：ch3，och3，cl，br，f，cf3，cn，co2et；r3選自：h，ch3，co2et；
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，6-芳基嘌呤(核苷)、芳基重氮四氟硼酸鹽、醋酸鈀和六水合三聯(lián)吡啶氯化釕摩爾比為1∶4-8∶0.02-0.08∶0.005-0.03，優(yōu)選摩爾比為1∶6-8∶0.05∶0.025。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度選自-10℃至30℃，優(yōu)選0℃至室溫條件。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，可見(jiàn)光源選自5-15w藍(lán)色led光。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程需要惰性氣體保護(hù)下操作，惰性氣體優(yōu)選氮?dú)狻?/p>
采用本發(fā)明技術(shù)方案，可以合成如下化合物：
在優(yōu)選反應(yīng)條件下，進(jìn)行該反應(yīng)，經(jīng)過(guò)反應(yīng)純化后，分離收率53％-86％。
發(fā)明有益效果：
本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)便、綠色、高效的6-聯(lián)芳基取代嘌呤(核苷)合成方法，反應(yīng)原料易得，反應(yīng)條件溫和條件，可以降低能源的使用、減少對(duì)污染物排放，同時(shí)為其它6-位聯(lián)芳基取代嘌呤(核苷)的合成提供有效的方法。
說(shuō)明書(shū)附圖
圖1為現(xiàn)有技術(shù)中的c6修飾的嘌呤及嘌呤核苷。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
areactionconditions:1a(0.2mmol),2a(1.2mmol),catalyst(5mol％),andphotoredoxcatalyst(2.5mol％)inmeoh(2ml)atroomtemperatureirradiationwithblueledbulbundern2.bisolatedyield.cn.r.＝noreaction.dwithoutn2protection.eirradiationwithwhiteledbulb.fintheabsenceoflight.
在反應(yīng)條件的篩選過(guò)程中，考察了不同金屬催化劑與光催化劑(entry1-10)對(duì)反應(yīng)的影響。同時(shí)通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(entry11-13)說(shuō)明了該反應(yīng)是可見(jiàn)光照射下，在二價(jià)鈀鹽與光催化劑共同作用下完成的芳基化反應(yīng)。
反應(yīng)條件考察：在25ml圓底燒瓶中，加入6-芳基-9-芐基嘌呤(1a，0.2mmol)，醋酸鈀(0.004-0.016mmol)，六水合三聯(lián)吡啶氯化釕(3.7mg，0.001-0.006mmol)和芳基重氮鹽(2a，0.8-1.6mmol)，加入2ml醇作為溶劑。密封反應(yīng)瓶。通過(guò)3次氮?dú)庵脫Q后，將反應(yīng)瓶置于裝有4個(gè)5-15w的藍(lán)光led反應(yīng)箱內(nèi)，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。用tlc跟蹤反應(yīng)，終止反應(yīng)后，加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空濃縮有機(jī)相，然后經(jīng)柱層析獲得目標(biāo)化合物3aa.收率16-78％。
在其它條件固定的情況下，僅考察催化劑pd(oac)2用量對(duì)反應(yīng)的影響，以1a和2a反應(yīng)生成3aa為例，反應(yīng)方程式如下：
2％mmol醋酸鈀：yield:8％-13％；3％mmol醋酸鈀：yield:18％-35％；
4％mmol醋酸鈀：yield:53％-58％；5％mmol醋酸鈀：yield:70％-76％；
6％mmol醋酸鈀：yield:69％-74％；8％mmol醋酸鈀,yield:72％-77％。
在其它條件固定的情況下，僅考察光催化劑六水合三聯(lián)吡啶氯化釕用量對(duì)反應(yīng)的影響，以1a和2a反應(yīng)生成3aa為例，反應(yīng)方程式如下：
六水合三聯(lián)吡啶氯化釕用量：
0.5％mmol：yield:5％-10％；1.0％mmol：yield:20％-29％；
1.5％mmol：yield:43％-51％；2.0％mmol：yield:65％-71％；
2.5％mmol：yield:69％-74％；3.0％mmol：yield:67％-75％。
實(shí)施例2：
在25ml圓底燒瓶中，加入6-芳基-9-芐基嘌呤(1a，0.2mmol)，醋酸鈀(2.2mg，0.01mmol)，六水合三聯(lián)吡啶氯化釕(3.7mg，0.005mmol)和芳基重氮鹽(2a，1.2mmol)，加入2ml甲醇作為溶劑。密封反應(yīng)瓶。通過(guò)3次氮?dú)庵脫Q后，將反應(yīng)瓶置于裝有4個(gè)7w的藍(lán)光led反應(yīng)箱內(nèi)，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。用tlc跟蹤反應(yīng)，終止反應(yīng)后，加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空濃縮有機(jī)相，然后經(jīng)柱層析獲得目標(biāo)化合物3aa，收率70％-76％。產(chǎn)物3ba-3ea的制備參照化合物3aa的合成及后處理方法。代表性化合物表征數(shù)據(jù)如下：
3aa:lightyellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.89(s,1h),7.87(s,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.57–7.49(m,3h),7.39–7.34(m,3h),7.22–7.20(dd,j＝8.0hz,2hz,2h),7.15–7.11(m,5h),5.41(s,2h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ159.1,152.5,151.6,144.2,142.0,141.3,135.2,134.4,132.2,130.9,130.7,129.9,129.2,129.1,128.6,127.8,127.6,127.4,126.5,47.2.hrms:calcdforc24h19n4[m+h+]363.1604,found363.1609.
3ba:lightyellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(s,1h),7.91(s,1h),7.78(d,j＝7.2hz,1h),7.57–7.50(m,3h),7.16–7.12(m,5h),3.87(s,3h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ157.9,151.2,150.8,143.9,140.9,140.3,133.3,131.2,130.0,129.8,128.8,128.2,126.8,126.3,125.5,28.8.hrms:calcdforc18h14n4na[m+na+]309.1111,found309.1101.
實(shí)施例3：
在25ml圓底燒瓶中，加入6-芳基嘌呤核苷(1f,0.2mmol)，醋酸鈀(2.2mg，0.01mmol)，六水合三聯(lián)吡啶氯化釕(3.7mg，0.005mmol)和芳基重氮鹽(2a，1.6mmol)，加入2ml甲醇作為溶劑。密封反應(yīng)瓶。通過(guò)3次氮?dú)庵脫Q后，將反應(yīng)瓶置于裝有4個(gè)7w的藍(lán)光led反應(yīng)箱內(nèi)，在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。用tlc跟蹤反應(yīng)，終止反應(yīng)后，加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空濃縮有機(jī)相，然后經(jīng)柱層析獲得目標(biāo)化合物3fa，收率52％-73％。產(chǎn)物3fa-3ik的制備參照化合物3fa的合成及后處理方法。代表性化合物表征數(shù)據(jù)如下：
3fa:yellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),7.99(s,1h),7.82(d,j＝7.2hz,1h),7.58–7.50(m,3h),7.17–7.13(m,5h),5.01(s,2h),4.27(q,j＝7.2hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.9,159.2,152.4,151.6,144.6,141.9,141.2,134.2,131.8,131.1,130.8,129.9,129.2,127.9,127.4,126.5,62.5,44.1,14.1.c21h18n4o2na[m+na+]381.1322,found381.1322.
3ga:lightrellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.79(s,1h),8.02(s,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.58–7.50(m,3h),7.16(s,5h),5.91(d,j＝4.8hz,1h),5.76(d,j＝9.6,1h),5.24(t,j＝5.2hz,1h),5.11(d,j＝5.2,1h),4.54(s,1h),3.96(d,j＝12.4hz,1h),3.78(t,j＝11.0hz,1h),1.65(s,3h),1.38(s,3h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.4,151.6,150.2,144.1,142.0,141.0,133.9,133.8,131.2,131.0,130.1,129.2,128.0,127.4,126.7,114.3,94.1,86.1,82.9,81.6,63.3,27.6,25.3.c25h25n4o4[m+h+]445.1870,found445.1875.
實(shí)施例4：
在25ml圓底燒瓶中，加入6-芳基嘌呤核苷(1j，0.2mmol)，醋酸鈀(2.2mg，0.01mmol)，六水合三聯(lián)吡啶氯化釕(3.7mg，0.005mmol)和芳基重氮鹽(2k，1.6mmol)，加入2ml甲醇作為溶劑。密封反應(yīng)瓶。通過(guò)3次氮?dú)庵脫Q后，將反應(yīng)瓶置于裝有4個(gè)7w的藍(lán)光led反應(yīng)箱內(nèi)，在0℃下反應(yīng)2小時(shí)(若在室溫下反應(yīng)，帶有?；Ｗo(hù)的核苷原料，乙?；鶎?huì)脫掉，反應(yīng)點(diǎn)雜，目標(biāo)產(chǎn)物收率明顯降低，yieldof3jk<20％)。用tlc跟蹤反應(yīng)，終止反應(yīng)后，加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空濃縮有機(jī)相，然后經(jīng)柱層析獲得目標(biāo)化合物3jk，收率73％-82％。產(chǎn)物3kk的制備參照化合物3jk的合成及后處理方法。以1k為原料在室溫下反應(yīng)，3kk收率<20％。代表性化合物表征數(shù)據(jù)如下：3jk:colorlessoil.1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.82(s,1h),8.11(s,1h),7.83(t,j＝7.8hz,3h),7.60–7.54(m,3h),7.23(d,j＝7.8hz,2h),6.48(t,j＝7.2hz,1h),5.44(d,j＝6.0hz,1h),4.40(q,j＝6.0hz,1h),4.36–4.31(m,4h),3.00–2.95(m,1h),2.67–2.63(m,1h),2.14(s,3h),2.06(s,3h),1.36(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.4,170.3,166.6,158.8,152.3,151.1,146.0,142.6,140.9,134.2,132.9,131.3,130.8,130.1,129.2,129.2,128.6,128.0,84.7,82.7,74.5,63.7,60.9,37.5,20.9,20.7,14.3.c29h28n4nao7[m+na+]567.1850,found567.1849.
3kk:colorlessoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(s,1h),8.08(s,1h),7.83–7.79(m,3h),7.60–7.53(m,3h),7.23(s,1h),7.21(s,1h),6.62(d,j＝4.4hz,1h),5.48(t,j＝3.8hz,1h),5.43(t,j＝3.6hz1h),4.45(t,j＝4.8hz,2h),4.31(q,j＝7.2hz,2h),4.26(m,1h),2.17(s,3h),2.10(s,3h),1.78(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.5,169.6,168.5,166.5,158.7,152.6,150.9,146.0,143.3,140.9,134.1,131.9,129.2,128.6,128.1,83.1,80.0,75.8,74.9,62.9,60.9,20.8,20.7,20.1,14.3.c31h30n4nao9[m+na+]625.1905,found625.1903.采用實(shí)施例2或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?條件下得到化合物收率如下：