背景技術(shù)：

1、ras蛋白質(zhì)充當(dāng)分子開關(guān)，在非活性(“gdp結(jié)合”)與活性(“gtp結(jié)合”)狀態(tài)之間循環(huán)。ras信號(hào)傳導(dǎo)經(jīng)由與調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的效應(yīng)蛋白接合而發(fā)生，所述信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)調(diào)控腫瘤細(xì)胞存活和增殖。致癌突變對(duì)ras的異?；罨瘜?dǎo)致gtp結(jié)合的kras和組成性下游信號(hào)傳導(dǎo)增加。

2、ras為最常突變的致癌基因。kras的活化突變?cè)诔^(guò)90％的胰腺腫瘤中發(fā)生。突變kras也在其他常見腫瘤中高頻觀測(cè)到，包括結(jié)直腸癌(約44％)和非小細(xì)胞肺癌(nsclc；約20-30％)。kras的癌癥相關(guān)突變?cè)谌齻€(gè)熱點(diǎn)(g12、g13和q61)中簇集，其中大多數(shù)(77％)的突變引起g12處的單氨基酸取代。kras誤義突變g12d是人類惡性病中的最主要變體(35％)，其次為g12v(29％)。除g12以外，熱點(diǎn)g13和q61分別顯示10％和6％的突變率。

3、小分子kras抑制劑的開發(fā)已證實(shí)有挑戰(zhàn)性。共價(jià)kras?g12c抑制劑的近期臨床開發(fā)指示直接靶向kras致癌蛋白質(zhì)的潛力。兩種共價(jià)抑制劑amg510(索托拉西布(sotorasib))和mrtx849(阿達(dá)格拉西布(adagrasib))的臨床試驗(yàn)結(jié)果已有前景。這些抑制劑主要在nsclc中證明有臨床活性，其中kras?g12c突變頻率最高。不幸的是，所述抑制劑似乎在kras?g12c結(jié)直腸癌中不太有效。兩種化合物僅靶向非活性(gdp結(jié)合)形式的krasg12c，并且針對(duì)活性(gt?p結(jié)合)kras?g12c的活性缺乏可能促使耐藥性發(fā)展。此外，這些共價(jià)抑制劑限于占所有kras驅(qū)動(dòng)的癌癥的約13％的特異性g12c突變體，從而仍有大量非g12ckras癌癥無(wú)法下藥。因此，靶向額外kras變化或其組合的kras治療劑為未滿足的臨床需求。泛kras抑制劑有望對(duì)大多數(shù)kras突變型等位基因(包括最普遍的g12d和g12v)或kras野生型擴(kuò)增癌癥產(chǎn)生影響。

4、kras對(duì)小鼠發(fā)育至關(guān)重要，而nras和hras并非必要的。當(dāng)靶向野生型kras蛋白時(shí)，對(duì)kras的這種需求產(chǎn)生毒性顧慮。然而，當(dāng)kras被hras置換時(shí)，小鼠可存活，其減少毒性顧慮并且表明與可能造成毒性問(wèn)題的泛ras抑制劑成對(duì)比，應(yīng)耐受kras同工型特異性抑制劑。若如此，則泛kras抑制劑的額外優(yōu)點(diǎn)可來(lái)自于對(duì)kras?g12c抑制劑具有獲得耐藥性的癌癥。近期報(bào)道提供了關(guān)于臨床中對(duì)kras?g12c抑制劑的耐藥性的機(jī)制的見解，表明ras/mapk的恢復(fù)為耐藥性驅(qū)動(dòng)因素。除經(jīng)由上游rtk信號(hào)傳導(dǎo)激活kras野生型等位基因外，已顯示獲得一大組對(duì)kras?g12c抑制劑有反應(yīng)的突變?？赡苤苯臃簁ras劑可抑制這些事件。因此，仍需要可用于治療kras驅(qū)動(dòng)的癌癥而與突變狀態(tài)無(wú)關(guān)的等位基因特異性和泛kras抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開提供了化合物以及包含其的組合物和藥盒，和使用上述物質(zhì)來(lái)治療疾病和病癥如癌癥的方法。本公開提供了可能能夠抑制一種或多種突變形式的kras，例如具有g(shù)12d、g12v、g12c、g12s、g12a、g12r、q61h或g13d突變的kras，或野生型kras的化合物。此類化合物可被視為泛kras抑制劑。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物可能能夠靶向活性gtp結(jié)合蛋白和非活性gdp結(jié)合蛋白，所述抑制劑可提供優(yōu)于能夠僅靶向非活性gdp結(jié)合蛋白的化合物的治療優(yōu)勢(shì)。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物具有針對(duì)呈活性和非活性構(gòu)象的kras蛋白的抑制活性，所述蛋白質(zhì)包含密碼子12處的甘氨酸至天冬氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、丙氨酸或精氨酸突變(即，g12d、g12v、g12c、g12s、g12a或g12r突變)；或密碼子13處的甘氨酸至天冬氨酸突變(例如，g13d突變)；或密碼子61處的谷氨酰胺至組氨酸突變(例如，q61h突變)。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物具有針對(duì)野生型kras的抑制活性。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物可用于治療癌癥，例如以具有密碼子12處的突變，例如g12d、g12v、g12c、g12s、g12a或g12r突變；或密碼子13處的突變，例如g13d突變；或密碼子61處的突變，例如q61h突變的kras蛋白為特征的癌癥，或者可得益于野生型kras抑制的癌癥。

2、在一個(gè)方面，本公開提供了組合物，所述組合物包含由式x表示的化合物：

3、

4、或其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)、酯、互變異構(gòu)體、前藥、兩性離子形式或立體異構(gòu)體，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如本文所提供。在一些實(shí)施方案中，所述化合物為本文所提供的根據(jù)式i、i-a、ia、ia1、ia2、ib、ib1、ib2、ic、ic1、ic2、id、id1、id2、ie、ie1、ie2、if、if1、if2、ii、ii'、ii-a、iia、iia1、iib、iib1、iic、iic1、iid、iid1、iie、iie1、iif、iif1、iig、iig1、iih、iih1、iij、iij1、iik、iik1、iil、iil1、iim、iim1、iin、iin1、iip、iip1、iiq、iiq1、iir、iir1、iis、iis1、iit、iit1、iiu、iiu1、iiv、iiv1、iiw、iiw1、iix、iix1、iiy、iiy1、iiz、iiz1、iiaa、iiaa1、iii、iii'、iii-a、iiia、iiia1、iiib、iiic、iiic1、iiid、iiie、iiif、iiig、iiih、iiij、iiik、iiil、iiim、iiin、iiip、iiiq、iiir、iiis、iiit、iv、iv-a、iva、ivb、ivc、v、v-a、va、vb、vc、vi和vi-a中的任一者的化合物，或其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)、酯、互變異構(gòu)體、前藥、兩性離子形式或立體異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、兩性離子形式或立體異構(gòu)體可調(diào)節(jié)(例如，抑制)kras蛋白的活性，所述蛋白質(zhì)例如具有密碼子12處的突變，例如g12d、g12v、g12c、g12s、g12a或g12r突變的kras蛋白；具有密碼子13處的突變，例如g13d的kras蛋白；具有密碼子61處的突變，例如q61h的kras蛋白；或野生型kras。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、兩性離子形式或立體異構(gòu)體能夠與呈活性和非活性構(gòu)象的kras蛋白相互作用，所述蛋白質(zhì)包含密碼子12處的甘氨酸至天冬氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、丙氨酸或精氨酸突變(即，g12d、g12v、g12c、g12s、g12a或g12r突變)，或密碼子13處的甘氨酸至天冬氨酸突變(例如，g13d突變)，或密碼子61處的谷氨酰胺至組氨酸突變(例如，q61h突變)。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、兩性離子形式或立體異構(gòu)體具有針對(duì)野生型kras的抑制活性。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、兩性離子形式或立體異構(gòu)體能夠結(jié)合呈活性(“gtp結(jié)合”)構(gòu)象的kras蛋白。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、兩性離子形式或立體異構(gòu)體能夠結(jié)合呈非活性(“gdp結(jié)合”)構(gòu)象的kras蛋白。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、兩性離子形式或立體異構(gòu)體能夠結(jié)合呈活性(“gtp結(jié)合”)和非活性(“gdp結(jié)合”)構(gòu)象的kras蛋白。

5、在另一個(gè)方面，本公開提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本文所提供的化合物(例如，由式i、i-a、ia、ia1、ia2、ib、ib1、ib2、ic、ic1、ic2、id、id1、id2、ie、ie1、ie2、if、if1、if2、ii、ii'、ii-a、iia、iia1、iib、iib1、iic、iic1、iid、iid1、iie、iie1、iif、iif1、iig、iig1、iih、iih1、iij、iij1、iik、iik1、iil、iil1、iim、iim1、iin、iin1、iip、iip1、iiq、iiq1、iir、iir1、iis、iis1、iit、iit1、iiu、iiu1、iiv、iiv1、iiw、iiw1、iix、iix1、iiy、iiy1、iiz、iiz1、iiaa、iiaa1、iii、iii'、iii-a、iiia、iiia1、iiib、iiic、iiic1、iiid、iiie、iiif、iiig、iiih、iiij、iiik、iiil、iiim、iiin、iiip、iiiq、iiir、iiis、iiit、iv、iv-a、iva、ivb、ivc、v、v-a、va、vb、vc、vi和vi-a中的一者或本文所列的任何其他式表示的化合物)或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、前藥、兩性離子形式或立體異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的載體。

6、在又一個(gè)方面，本公開提供了一種使用例如本文所提供的化合物(例如，由式i、i-a、ia、ia1、ia2、ib、ib1、ib2、ic、ic1、ic2、id、id1、id2、ie、ie1、ie2、if、if1、if2、ii、ii'、ii-a、iia、iia1、iib、iib1、iic、iic1、iid、iid1、iie、iie1、iif、iif1、iig、iig1、iih、iih1、iij、iij1、iik、iik1、iil、iil1、iim、iim1、iin、iin1、iip、iip1、iiq、iiq1、iir、iir1、iis、iis1、iit、iit1、iiu、iiu1、iiv、iiv1、iiw、iiw1、iix、iix1、iiy、iiy1、iiz、iiz1、iiaa、iiaa1、iii、iii'、iii-a、iiia、iiia1、iiib、iiic、iiic1、iiid、iiie、iiif、iiig、iiih、iiij、iiik、iiil、iiim、iiin、iiip、iiiq、iiir、iiis、iiit、iv、iv-a、iva、ivb、ivc、v、v-a、va、vb、vc、vi和vi-a中的一者或本文所列的任何其他式表示的化合物)或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、前藥、兩性離子形式或立體異構(gòu)體或包含上述物質(zhì)的藥物組合物抑制人類或動(dòng)物受試者中的kras活性以用于治療例如癌癥的疾病，包括胰腺癌(例如，胰管腺癌(pdac))、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜樣腺癌、直腸腺癌、胃癌和肺癌的方法。

7、在另一個(gè)方面，本公開提供了本文所提供的化合物(例如，由式i、i-a、ia、ia1、ia2、ib、ib1、ib2、ic、ic1、ic2、id、id1、id2、ie、ie1、ie2、if、if1、if2、ii、ii'、ii-a、iia、iia1、iib、iib1、iic、iic1、iid、iid1、iie、iie1、iif、iif1、iig、iig1、iih、iih1、iij、iij1、iik、iik1、iil、iil1、iim、iim1、iin、iin1、iip、iip1、iiq、iiq1、iir、iir1、iis、iis1、iit、iit1、iiu、iiu1、iiv、iiv1、iiw、iiw1、iix、iix1、iiy、iiy1、iiz、iiz1、iiaa、iiaa1、iii、iii'、iii-a、iiia、iiia1、iiib、iiic、iiic1、iiid、iiie、iiif、iiig、iiih、iiij、iiik、iiil、iiim、iiin、iiip、iiiq、iiir、iiis、iiit、iv、iv-a、iva、ivb、ivc、v、v-a、va、vb、vc、vi和vi-a中的一者或本文所列的任何其他式表示的化合物)或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、兩性離子形式或立體異構(gòu)體的用途，其用于制造用以治療通過(guò)抑制kras而改善、治療、抑制或減輕的疾病、病癥或疾患(例如，癌癥)的藥劑，所述kras包括具有密碼子12處的突變(例如，g12d、g12v、g12c、g12s、g12a或g12r突變)的kras、具有密碼子13處的突變(例如，g13d突變)的kras、具有密碼子61處的突變(例如，q61h突變)的kras或野生型kras。在一些實(shí)施方案中，所述疾病、病癥或疾患為胰腺癌(例如，胰管腺癌(pdac))、結(jié)直腸癌或肺癌。

8、在又一個(gè)方面，本公開提供了如本文所提供的化合物(例如，由式i、i-a、ia、ia1、ia2、ib、ib1、ib2、ic、ic1、ic2、id、id1、id2、ie、ie1、ie2、if、if1、if2、ii、ii'、ii-a、iia、iia1、iib、iib1、iic、iic1、iid、iid1、iie、iie1、iif、iif1、iig、iig1、iih、iih1、iij、iij1、iik、iik1、iil、iil1、iim、iim1、iin、iin1、iip、iip1、iiq、iiq1、iir、iir1、iis、iis1、iit、iit1、iiu、iiu1、iiv、iiv1、iiw、iiw1、iix、iix1、iiy、iiy1、iiz、iiz1、iiaa、iiaa1、iii、iii'、iii-a、iiia、iiia1、iiib、iiic、iiic1、iiid、iiie、iiif、iiig、iiih、iiij、iiik、iiil、iiim、iiin、iiip、iiiq、iiir、iiis、iiit、iv、iv-a、iva、ivb、ivc、v、v-a、va、vb、vc、vi和vi-a中的一者或本文所列的任何其他式表示的化合物)或其鹽、酯、互變異構(gòu)體、兩性離子形式或立體異構(gòu)體，其用作藥劑。在一些實(shí)施方案中，所述藥劑用于治療疾病、病癥或疾患(例如，癌癥)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病、病癥或疾患為胰腺癌(例如，胰管腺癌(pdac))、結(jié)直腸癌或肺癌。