本發(fā)明涉及吲哚[3,2-c]異喹啉衍生物及其合成方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、吲哚并異喹啉是一類重要的含氮稠雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)中含有吲哚和異喹啉兩個(gè)單元的并環(huán)，是許多天然產(chǎn)物和生物活性化合物的核心骨架，廣泛存在于醫(yī)藥、天然產(chǎn)物和功能材料中，具有強(qiáng)效的抗癌、抗腫瘤、抗炎、抗病毒活性。由于吲哚喹啉骨架具有顯著的治療潛力，其衍生物的合成引起了有機(jī)合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注。

2、以往的合成策略，通常需要多步合成、使用金屬催化劑或者原料不易得，而金屬催化劑的使用不但會(huì)造成環(huán)境的污染，而且會(huì)導(dǎo)致最終產(chǎn)物有金屬殘留，限制其在藥物化學(xué)領(lǐng)域中的運(yùn)用。因此，發(fā)展高效構(gòu)建吲哚[3,2-c]異喹啉骨架化合物的合成方法具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一系列結(jié)構(gòu)新穎的吲哚[3,2-c]異喹啉衍生物及其合成方法，以及它們?cè)谥扑幹械膽?yīng)用，

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明所述的吲哚[3,2-c]異喹啉衍生物為下述式2所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

4、

5、其中：

6、r1表示氫、鹵原子、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是吡啶基，或者是c1～4的酯基；

7、r2表示氫、鹵原子、c1～4的烷基或c1～4的烷氧基；

8、r3表示氫、鹵原子或c1～4的烷基；

9、r4表示氫或c1～4的烷基。

10、在一些優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明所述的吲哚[3,2-c]異喹啉衍生物具體可以是以下化合物2a～2v中的任意一個(gè)：

11、2a:r1＝h,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

12、2b:r1＝4-ome,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

13、2c:r1＝4-me,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

14、2d:r1＝4-cl,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

15、2e:r1＝4-f,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

16、2f:r1＝4-cf3,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

17、2g:r1＝4-cooet,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

18、2h:r1＝3-me,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

19、2i:r1＝3-cl,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

20、2j:r1＝2-me,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

21、2k:r1＝2-f,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

22、2l:r1＝3’-pyridyl,r2＝h,r3＝h,r4＝h；

23、2m:r1＝h,r2＝5-ome,r3＝h,r4＝h；

24、2n:r1＝h,r2＝5-me,r3＝h,r4＝h；

25、2o:r1＝h,r2＝5-cl,r3＝h,r4＝h；

26、2p:r1＝h,r2＝5-f,r3＝h,r4＝h；

27、2q:r1＝h,r2＝7-me,r3＝h,r4＝h；

28、2r:r1＝h,r2＝7-cl,r3＝h,r4＝h；

29、2s:r1＝h,r2＝4,6-dimethyl,r3＝h,r4＝h；

30、2t:r1＝h,r2＝h,r3＝4-me,r4＝h；

31、2u:r1＝h,r2＝h,r3＝5-cl,r4＝h；

32、2v:r1＝h,r2＝h,r3＝h,r4＝me。

33、本發(fā)明所述吲哚[3,2-c]異喹啉衍生物的合成方法，主要包括以下步驟：取如下式1所示化合物置于極性溶劑中，加入亞硝酸叔丁酯(tbn)或亞硝酸異丁酯，在加熱或不加熱的條件下進(jìn)行反應(yīng)，制得目標(biāo)化合物粗品；

34、

35、其中：

36、r1表示氫、鹵原子、c1～4的烷基、c1～4的烷氧基或c1～4的全氟烷基，或者是吡啶基，或者是c1～4的酯基；

37、r2表示氫、鹵原子、c1～4的烷基或c1～4的烷氧基；

38、r3表示氫、鹵原子或c1～4的烷基；

39、r4表示氫或c1～4的烷基。

40、本發(fā)明所述合成方法中，各原料的用量配比為化學(xué)計(jì)量比。在實(shí)際操作時(shí)，式1所示化合物與亞硝酸叔丁酯或亞硝酸異丁酯的摩爾比通常為1.0：2.0～3.0。方法中涉及的式1所示化合物為2-(2-(苯炔基)苯基)-1h-吲哚衍生物，其可參考現(xiàn)有文獻(xiàn)(xiang-huanshan,hong-xing?zheng,bo?yang,lin?tie,jia-le?fu,jian-ping?qu&yan-biaokang.nature?communications.2019,10,908.)和(linwei?zeng,jiaming?li,sunliangcui.angewandte?chemieinternational?edition.2022,61,1433-7851.)進(jìn)行合成，也可自選設(shè)計(jì)合成路線進(jìn)行合成，在此不再詳述。

41、上述合成方法中，反應(yīng)通常在空氣條件下進(jìn)行。為了獲得更高的產(chǎn)率，反應(yīng)優(yōu)選是在加熱條件下進(jìn)行。申請(qǐng)人的試驗(yàn)表明，反應(yīng)在大于或等于60℃的條件下進(jìn)行是較為合適的，更優(yōu)選反應(yīng)在80～120℃條件下進(jìn)行。反應(yīng)采用tlc跟蹤檢測(cè)直至反應(yīng)完全。根據(jù)申請(qǐng)人的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)反應(yīng)在100～120℃條件下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)時(shí)間控制在2～6h較為適宜。

42、上述合成方法中，所述的極性溶劑可以是選自1,2-二氯乙烷(dce)、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、三氯甲烷、正己烷、二甲基亞砜(dmso)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中一種或兩種以上的組合；也可以是水與選自1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、三氯甲烷、正己烷、二甲基亞砜和n,n-二甲基甲酰胺中一種或兩種以上的組合物。所述極性溶劑的用量以能夠溶解參加反應(yīng)的原料為宜，通常情況下，以0.1mmol的式1所示化合物為基準(zhǔn)，所有參加反應(yīng)的原料通常用1～10ml的極性溶劑來溶解。

43、申請(qǐng)人在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)極性溶劑中含有適量的水能夠獲得更高的目標(biāo)化合物產(chǎn)率。具體的，當(dāng)極性溶劑為水與選自1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、三氯甲烷、正己烷、二甲基亞砜和n,n-二甲基甲酰胺中一種或兩種以上的組合物時(shí)，水在極性溶劑中所占的體積比為1～20％，更優(yōu)選為10～15％。

44、由上述方法制得的是式2化合物的粗品，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)通常需要使用純度更高的產(chǎn)品，因此，本發(fā)明還包括對(duì)制得的目標(biāo)化合物粗品進(jìn)行純化的步驟。具體的，可采用現(xiàn)有常規(guī)的純化方法對(duì)式2化合物的粗品進(jìn)行純化，如采用硅膠薄層色譜或硅膠柱層析，或者是重結(jié)晶的方式對(duì)粗品進(jìn)行純化。在硅膠柱層析時(shí)用的洗脫劑，可以是由石油醚和正己烷按20：1～4：1的體積比組成的混合溶劑，也可以是由二氯甲烷和乙酸乙酯按20：1～4：1的體積比組成的混合溶劑。

45、申請(qǐng)人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明部分目標(biāo)化合物具有良好的抗腫瘤活性，基于此，本發(fā)明還提供上述吲哚[3,2-c]異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。更具體是在制備治療膀胱癌、乳腺癌或肺癌的藥物中的應(yīng)用。

46、進(jìn)一步的，本發(fā)明還包括一種藥物組合物，其包括作為活性成分的治療上有效劑量的權(quán)利要求1所述吲哚[3,2-c]異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。

47、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一系列結(jié)構(gòu)新穎的吲哚[3,2-c]異喹啉衍生物及其合成方法。申請(qǐng)人的試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明部分目標(biāo)化合物對(duì)膀胱癌、乳腺癌及肺癌等腫瘤細(xì)胞株具有良好的抑制作用，且對(duì)人正常肝細(xì)胞的毒性較低，有望用于制備抗腫瘤藥物。