本發(fā)明屬于核醫(yī)學(xué)，具體涉及放射性標(biāo)記物、其前體化合物、及制法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、骨是惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，其發(fā)生率僅次于肺與肝。轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的早期診斷、治療能有效改善患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。

2、目前治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的治療方法主要包括放療、化療、放射性核素治療、雙膦酸鹽治療、止痛治療及姑息手術(shù)治療。轉(zhuǎn)移性骨腫瘤靶向放射性核素治療能夠明顯緩解骨痛，同時(shí)可以殺傷腫瘤細(xì)胞，且毒副作用小，是安全、有效的治療方式。目前國內(nèi)常用的治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的放射性藥物包括89srcl2、153sm-edtmp，它們可明顯緩解骨痛并減低骨相關(guān)事件的發(fā)生率，但兩者需要通過反應(yīng)堆生產(chǎn)，價(jià)格較為昂貴，且89srcl2不能用于顯像，因此使用受到了一定的限制。臨床上迫切需要更加有效、價(jià)廉、易于獲得的治療性放射性藥物。

3、68ga、177lu、225ac、64cu、211at都是具有優(yōu)良核性質(zhì)的醫(yī)用同位素。68ga是通過68ge/68ga發(fā)生器獲得，來源方便，成本較低；它可發(fā)射β+射線，用于pet顯像。177lu、225ac、64cu、211at均從國外購買，供貨渠道通暢、穩(wěn)定。177lu的半衰期(t1/2)為6.7d，其發(fā)射3種能量β-粒子497kev(78.6％)，384kev(9.1％)，176kev(12.2％)可用于治療，同時(shí)還發(fā)射γ射線113kev(6.4％)，208kev(11％)，適合體內(nèi)定位顯像。225ac發(fā)射α射線，α離子傳能線密度更高，射線能量高，射程短，相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)更高，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用最強(qiáng)，其半衰期(t1/2)為9.9d，其子核素213bi的半衰期(t1/2)為46min。64cu核素因其適宜的半衰期(12.7h)、獨(dú)特的衰變性質(zhì)(β+衰變、β-衰變、電子俘獲)，以及可與多種配體配位形成配合物等特點(diǎn)，現(xiàn)已成為pet分子探針及診療一體化藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。211at衰變釋放的α射線平均能量為6.8mev，在組織中的射程為55-88um，其半衰期為7.2h，其具有很強(qiáng)的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前99mtc-mdp是臨床最常用的骨顯像劑，然而作為單光子顯像劑，病灶的定位以及顯示遠(yuǎn)低于正電子顯像劑。膦酸鹽(hedp)是臨床研究常用于轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的顯像與靶向治療的藥物，然而作為第一代不含氮的雙膦酸鹽，hedp的作用強(qiáng)度明顯低于第二、三代含氮的雙膦酸鹽，如阿侖膦酸與伊班膦酸。因此提供顯像效果更好，治療效果更好、兼具顯像與治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的藥物成為了本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的之一在于，提供式i所示的前體化合物，其經(jīng)核素標(biāo)記后，能得到兼具顯像與治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的藥物。

2、本發(fā)明的目的之二于，提供式ii所示放射性標(biāo)記物，其為式i化合物經(jīng)核素標(biāo)記而成。

3、本發(fā)明的目的之三在于，提供式i所示的前體化合物的制備方法。

4、本發(fā)明的目的之四在于，提供式ii所示放射性標(biāo)記物的制備方法。

5、本發(fā)明的目的之五在于，提供式i所示的前體化合物的應(yīng)用。

6、本發(fā)明的目的之六在于，提供式ii所示放射性標(biāo)記物的應(yīng)用。

7、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

8、本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)如式i所示的放射性標(biāo)記物的前體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

9、

10、本發(fā)明提供的式i化合物的放射性標(biāo)記物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)如式ii所示，

11、

12、其中a為核素，優(yōu)選為68ga、177lu、225ac、64cu、211at。

13、本發(fā)明創(chuàng)造性地將螯合劑dota與伊班膦酸結(jié)合，形成新的化合物dota-伊班磷酸。在與放射核素68ga、177lu、225ac、64cu、211at標(biāo)記時(shí)，前體用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單獨(dú)的伊班磷酸，我們提供多種放射性核素標(biāo)記的dota-伊班膦酸，這既具有骨顯像、又能針對(duì)轉(zhuǎn)移性骨腫瘤進(jìn)行治療的新型藥物，這種藥物能更好地發(fā)揮放射性核素68ga、177lu、225ac、64cu、211at和dota-伊班膦酸對(duì)轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的顯像和治療作用，創(chuàng)造出1加1大于2的效果。

14、本發(fā)明的部分實(shí)施方案中，其放射化學(xué)純度大于等于95％。

15、本發(fā)明提供的式i所示的放射性標(biāo)記物的前體化合物的制備方法，包括以下步驟：

16、s1.化合物1與丙烯酸叔丁酯反應(yīng)生成化合物2；

17、s2.化合物2的etoac溶液中滴加hcl/etoac，反應(yīng)生成化合物3；

18、s3.將化合物3加入phcl中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入pocl3和h3po3，加熱反應(yīng)，冷卻后將氯苯溶液傾倒出，加入h2o，加熱攪拌，生成化合物4；

19、s4.向化合物4的h2o溶液中加入dota-nhs-ester溶液，隨后加入三乙胺，反應(yīng)生成式i化合物；

20、其反應(yīng)式如下：

21、

22、本發(fā)明提供的式ii所示的放射性標(biāo)記物的制備方法，包括：將式i化合物與放射性核素鹽溶液反應(yīng)，得到式ii所示的放射性標(biāo)記物。

23、本發(fā)明的部分實(shí)施方案中，放射性核素為68ga、177lu或64cu時(shí)，將式i化合物溶液、醋酸鈉溶液、及放射性核素鹽溶液混合均勻，調(diào)節(jié)混合溶液ph值，反應(yīng)，再次調(diào)節(jié)ph值、滅菌、過濾，即得；

24、當(dāng)放射性核素為225ac時(shí)，將式i化合物溶液、檸檬酸鈉溶液、抗壞血酸鈉溶液及放射性核素鹽溶液混合均勻，調(diào)節(jié)混合溶液ph值，反應(yīng)，再次調(diào)節(jié)ph值、滅菌、過濾，即得；

25、當(dāng)放射性核素為211at時(shí)，將式i化合物溶液、硼酸鈉溶液、及放射性核素鹽溶液混合均勻，調(diào)節(jié)混合溶液ph值，反應(yīng)，再次調(diào)節(jié)ph值、滅菌、過濾，即得。

26、本發(fā)明的部分實(shí)施方案中，當(dāng)放射性核素為68ga時(shí)，將20-30μg式i化合物加入0.8-1.4ml濃度為0.25m的醋酸鈉溶液；隨后加入活度為20mci的68ga鹽溶液；混合均勻，調(diào)節(jié)混合溶液的ph值為4-7，優(yōu)選為5；80-100℃反應(yīng)，優(yōu)選為95℃；反應(yīng)時(shí)間為10-30min，優(yōu)選為15min；反應(yīng)后調(diào)節(jié)ph值為5；式i化合物溶液的濃度為1mg/ml；68ga鹽溶液的濃度為5mci/ml～10mci/ml；

27、當(dāng)放射性核素為177lu時(shí)，將20-30μg式i化合物加入0.8-1.4ml濃度為0.25m的醋酸鈉溶液，隨后加入活度為2mci的177lu鹽溶液；混合均勻，調(diào)節(jié)混合溶液的ph值為4-7，優(yōu)選為5；80-100℃反應(yīng)，優(yōu)選為95℃；反應(yīng)時(shí)間為10-30min，優(yōu)選為15min；反應(yīng)后調(diào)節(jié)ph值為4.5；式i化合物溶液的濃度為1mg/ml；177lu鹽溶液的濃度為10mci/ml～20mci/ml；

28、當(dāng)放射性核素為225ac時(shí)，將20-30μg式i化合物加入0.8-1.4ml濃度為0.1m的抗壞血酸鈉溶液和0.8-1.4ml濃度為0.1m的檸檬酸鈉溶液，隨后加入活度為0.01mci的225ac鹽溶液；混合均勻，調(diào)節(jié)混合溶液的ph值為4-7，優(yōu)選為5；80-100℃反應(yīng)，優(yōu)選為95℃；反應(yīng)時(shí)間為10-30min，優(yōu)選為15min；反應(yīng)后調(diào)節(jié)ph值為4.5；式i化合物溶液的濃度為1mg/ml；225ac鹽溶液的濃度為0.01mci/ml～0.02mci/ml；

29、當(dāng)放射性核素為64cu時(shí)，將20-30μg式i化合物加入0.8-1.4ml濃度為0.25m的醋酸鈉溶液；隨后加入活度為5mci的64cu鹽溶液；混合均勻，調(diào)節(jié)混合溶液的ph值為4-7，優(yōu)選為5；80-100℃反應(yīng)，優(yōu)選為95℃；反應(yīng)時(shí)間為10-30min，優(yōu)選為15min；反應(yīng)后調(diào)節(jié)ph值為4；式i化合物溶液的濃度為1mg/ml；64cu鹽溶液的濃度為5mci/ml～10mci/ml；

30、當(dāng)放射性核素為211at時(shí)，將20-30μg式i化合物加入0.8-1.4ml濃度為0.25m的硼酸鈉溶液；隨后加入活度為1mci的211at鹽溶液；混合均勻，調(diào)節(jié)混合溶液的ph值為4-7，優(yōu)選為5；80-100℃反應(yīng)，優(yōu)選為95℃；反應(yīng)時(shí)間為10-30min，優(yōu)選為15min；反應(yīng)后調(diào)節(jié)ph值為7；式i化合物溶液的濃度為1mg/ml；211at鹽溶液的濃度為1.0mci/ml～2.0mci/ml。

31、本發(fā)明提供的式i化合物在制備兼具顯像與治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

32、本發(fā)明提供的式ii化合物在制備兼具顯像與治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

33、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

34、本發(fā)明設(shè)計(jì)科學(xué)、方法簡單。本發(fā)明創(chuàng)造性地將伊班膦酸與鰲合劑結(jié)合，得到dota-伊班膦酸，再采用放射性核素68ga、177lu、225ac、64cu、211at標(biāo)記dota-伊班膦酸，得到68ga、177lu、225ac、64cu、211at-dota-伊班膦酸。本發(fā)明的68ga、177lu、225ac、64cu、211at-dota-伊班膦酸水溶性較大、室溫下體外穩(wěn)定性較好，血漿蛋白結(jié)合率高，在小鼠中的體內(nèi)分布及新西蘭兔的顯像中都顯示出較高及較長時(shí)間的骨骼攝取，是一個(gè)具有優(yōu)良性能的骨顯像劑及轉(zhuǎn)移性骨腫瘤治療性放射性藥物。藥效學(xué)試驗(yàn)表明，68ga、177lu、225ac、64cu、211at-dota-伊班膦酸，在用于診斷或治療后的效果都高于相應(yīng)組別的68gacl3、177lucl3、225accl3、64cu?cl2、na211at或dota-伊班膦酸，表明68ga、177lu、225ac、64cu、211at-dota-伊班膦酸在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷及治療中的可行性及有效性。

35、本發(fā)明的制備68ga、177lu、225ac、64cu、211at-dota-伊班膦酸的標(biāo)記方法簡單，反應(yīng)時(shí)間較短，標(biāo)記產(chǎn)率高，前體用量很少(微克級(jí)別)，病灶靶與非靶比值很高(t/n值)，最大可達(dá)10倍以上。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，t/n比值大于4-5就有很高的治療潛在價(jià)值。