專利名稱：：結(jié)合磷酸鹽的口服聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的先有技術(shù)本申請(qǐng)是美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?8/238,458(申請(qǐng)日1994年5月5日)的部分接續(xù)申請(qǐng)，而后者是美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?8/105,591(申請(qǐng)日1993年8月11日)的部分接續(xù)申請(qǐng)，兩篇文獻(xiàn)全部在此引作參考。本發(fā)明的
背景技術(shù)：
血磷酸鹽過(guò)多癥經(jīng)常是腎功能衰竭，甲狀旁腺機(jī)能減退以及某些其它癥狀的并發(fā)癥。血磷酸鹽過(guò)多癥一般被定義為血清磷酸鹽濃度超過(guò)約6mg/dL。這種情況，特別是已經(jīng)持續(xù)了相對(duì)長(zhǎng)一段時(shí)間后，將導(dǎo)致鈣和磷的新陳代謝嚴(yán)重失常，而且會(huì)因關(guān)節(jié)，肺和眼睛的異常鈣化而顯現(xiàn)出來(lái)。降低血清磷酸鹽的治療包括透析，減少食用磷酸鹽和口服不溶性磷酸鹽結(jié)合劑以減少胃腸道吸收。透析和減少食用磷酸鹽的方法對(duì)于充分扭轉(zhuǎn)高磷酸鹽血一般不成功。這些治療方案中的主要問(wèn)題是透析本身具有侵害性，而在后一種治療方法中的問(wèn)題是難以改變飲食習(xí)慣。有人建議口服某些磷酸鹽結(jié)合劑。磷酸鹽結(jié)合劑包括鈣鹽或鋁鹽。鈣鹽已被廣泛用于結(jié)合腸內(nèi)的磷酸鹽和防止吸收。攝入的鈣與磷酸鹽形成不溶解的磷酸鈣鹽，如Ca3(PO4)2，CaHPO4，或Ca(H2PO4)2。不同類(lèi)型的鈣鹽，包括碳酸鈣，乙酸鈣(如PhosLo乙酸鈣片劑)，檸檬酸鈣，藻酸鈣和酮酸鈣已被用來(lái)結(jié)合磷酸鹽。這種治療通常會(huì)由于大量攝入的鈣被吸收而造成高鈣血。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高鈣血有許多嚴(yán)重的副作用，如心律不齊，腎衰竭，以及皮膚和內(nèi)臟鈣化。在用鈣的磷酸鹽結(jié)合劑治療期間需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)血清鈣濃度。鋁的磷酸鹽結(jié)合劑，如Amphojel氫氧化鋁凝膠，也已經(jīng)用來(lái)治療血磷酸鹽過(guò)多癥。這些化合物與腸內(nèi)磷酸鹽復(fù)合形成極不易溶解的磷酸鋁；結(jié)合的磷酸鹽不利于患者的吸收。鋁膠的長(zhǎng)期使用將導(dǎo)致鋁的堆積，并經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致鋁中毒，伴隨的癥狀有腦病，骨軟化和肌病。人們還建議選擇一些離子交換樹(shù)脂用于粘結(jié)磷酸鹽。這些試驗(yàn)樹(shù)脂包括Dowex氯化物形式的陰離子交換樹(shù)脂如XF43311，XY40013，XF43254，XY40011和XY40012。這些樹(shù)脂對(duì)于治療血磷酸鹽過(guò)多癥有嚴(yán)重的缺陷，包括低粘結(jié)率和為了明顯降低磷酸鹽的吸收必須使用大劑量。因此，迫切需要改進(jìn)的以可接受的劑量進(jìn)行口服給藥并不會(huì)導(dǎo)致上述許多嚴(yán)重的副作用的磷酸鹽結(jié)合劑。本發(fā)明概述本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)具有改進(jìn)的磷酸鹽粘結(jié)性質(zhì)的陰離子交換樹(shù)脂聚合物?？傊景l(fā)明特征在于提供一種通過(guò)離子交換從患者體內(nèi)除去磷酸鹽的方法，該方法包括給患者口服治療有效量的含有至少一種結(jié)合磷酸鹽聚合物的組合物。本發(fā)明聚合物可與交聯(lián)劑交聯(lián)。本發(fā)明提供了一種不用增加對(duì)任何臨床不宜的材料，特別是鈣或鋁的吸收，而通過(guò)結(jié)合胃腸道中的磷酸鹽來(lái)降低磷酸鹽血清濃度的有效治療方法。其它特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將表現(xiàn)在下列優(yōu)選實(shí)例的說(shuō)明和權(quán)利要求書(shū)中。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1用來(lái)說(shuō)明在用聚(二甲氨基丙基丙烯酰胺)處理磷酸鹽溶液之后結(jié)合的磷酸鹽與磷酸鹽溶液濃度的關(guān)系。圖2用曲線說(shuō)明鼠的糞便樣品中磷酸鹽的濃度，這些鼠用交聯(lián)聚烯丙胺和微晶纖維素(空白對(duì)照劑)飼料喂養(yǎng)。圖3用曲線說(shuō)明鼠尿中磷酸鹽的濃度，這些鼠用交聯(lián)聚烯丙胺和微晶纖維素(空白對(duì)照劑)飼料喂養(yǎng)。本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明聚合物通常包括親水性陰離子交換樹(shù)脂，尤其是脂肪胺聚合物。“胺”可以伯胺，仲胺或叔胺，季銨鹽，脒，胍，肼或它們的混合物形式存在。胺可以在直鏈結(jié)構(gòu)的聚合物(如聚乙烯亞胺，或聚氨基烷的縮聚物如二亞乙基三胺，和交聯(lián)劑如表氯醇)內(nèi)，或者作為聚合物主鏈的官能團(tuán)側(cè)基(如在聚烯丙胺，聚乙烯胺和聚(氨基乙基)丙烯酸酯上)。一方面，本發(fā)明聚合物特征在于具有下式重復(fù)單元或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R分別是H或取代的或未取代的烷基如低級(jí)烷基(如有1-5個(gè)碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)。第二方面，本發(fā)明聚合物特征在于具有下式重復(fù)單元或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R分別是H或取代的或未取代的烷基如低級(jí)烷基(如有1-5個(gè)碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)，每個(gè)X-是可交換負(fù)電荷的抗衡離子。根據(jù)本發(fā)明第二方面，共聚物的一個(gè)實(shí)例的特征在于具有下式重復(fù)單元，其中n是整數(shù)，每個(gè)R分別是H或取代的或未取代的烷基如低級(jí)烷基(如有1-5個(gè)碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)，每個(gè)X-是可交換負(fù)電荷的抗衡離子；另一個(gè)特征是具有下式的第二種重復(fù)單元，其中每個(gè)n分別是整數(shù)，每個(gè)R分別是H或取代的或未取代的烷基如低級(jí)烷基(如有1-5個(gè)碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)。第四方面，本發(fā)明聚合物特征在于具有下式重復(fù)單元或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R分別是H或取代的或未取代的烷基如低級(jí)烷基(如有1-5個(gè)碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)。根據(jù)本發(fā)明第二方面，共聚物的一個(gè)實(shí)例的特征在于具有下式重復(fù)單元，其中n是整數(shù)，每個(gè)R分別是H或取代的或未取代的烷基如低級(jí)烷基(如有1-5個(gè)碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)；另一個(gè)特征是具有下式的第二種重復(fù)單元，其中每個(gè)n分別是整數(shù)，每個(gè)R分別是H或取代的或未取代的烷基如低級(jí)烷基(如有1-5個(gè)碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)。第五方面，本發(fā)明聚合物特征在于具有下式重復(fù)單元或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R1和R2分別是H或取代的或未取代的烷基如低級(jí)烷基(如有1-5個(gè)碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)，每個(gè)X-是可交換負(fù)電荷的抗衡離子。在本發(fā)明第五方面的優(yōu)選聚合物中至少有一個(gè)R基團(tuán)是氫原子。第六方面，本發(fā)明聚合物特征在于具有下式重復(fù)單元或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R1和R2分別是H或取代的或未取代的有1-20個(gè)碳原子的烷基，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或含有6-12個(gè)原子的芳基(如苯基)。第七方面，本發(fā)明聚合物特征在于具有下式重復(fù)單元或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R1和R2分別是H或取代的或未取代的有1-20個(gè)碳原子的烷基，烷氨基(如有1-5個(gè)碳原子的烷氨基，如乙氨基)或含有6-12個(gè)原子的芳基(如苯基)，每個(gè)X-是可交換負(fù)電荷的抗衡離子。在各種情況下R基團(tuán)可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。合適的取代基包括有治療效果的陰離子基團(tuán)，例如，季銨或胺如伯和仲烷基或芳基胺。其它合適的取代基的實(shí)例包括，例如，羥基，烷氧基，甲酰胺，磺酰胺，鹵素，烷基，芳基，肼，胍，脲和羧酸酯。在某些情況下，聚合物優(yōu)選被交聯(lián)，即在聚合反應(yīng)期間或之后添加交聯(lián)劑到反應(yīng)混合物形成的聚合物。合適的交聯(lián)劑的實(shí)例有二丙烯酸酯和二異丁烯酸酯(例如，乙二醇二丙烯酸酯，丙二醇二丙烯酸酯，丁二醇二丙烯酸酯，乙二醇二異丁烯酸酯，丙二醇二異丁烯酸酯，丁二醇二異丁烯酸酯，聚乙二醇二異丁烯酸酯，聚乙二醇二丙烯酸酯)，亞甲基雙丙烯酰胺，亞甲基雙異丁烯酰胺，乙烯雙丙烯酰胺，表氯醇，表溴醇，甲苯二異氰酸酯，亞乙基雙異丁烯酰胺，亞乙基雙丙烯酰胺，二乙烯苯，雙酚A二異丁烯酸酯，雙酚A二丙烯酸酯，1，4丁二醇二縮水甘油醚，1，2乙二醇二縮水甘油醚，1，3-二氯丙烷，1，2-二氯乙烷，1，3-二溴丙烷，1，2-二溴乙烷，琥珀酰氯，琥珀酸二甲酯，丙烯酰氯或1，2，4，5-苯四二酸酐。交聯(lián)劑的用量一般約為交聯(lián)劑與單體結(jié)合重量的0.5-75wt％，優(yōu)選約1-25wt％。在另一個(gè)實(shí)例中交聯(lián)劑約占聚合物重量的2-20％。在一些情況中聚合物一般是在聚合后進(jìn)行交聯(lián)的。得到這種交聯(lián)物的方法包括將聚合物與二功能交聯(lián)物如表氯醇，琥珀酰氯，雙酚A的二縮水甘油醚，1，2，4，5-苯四二酸酐，甲苯二異氰酸鹽，和1，2-乙二胺。聚(吖丙啶)與表氯醇的反應(yīng)是典型的例子。在此例中表氯醇(1-100份)被加到含聚吖丙啶(100份)的溶液中，并加熱促進(jìn)反應(yīng)。將交聯(lián)物引入已經(jīng)聚合的材料的其它方法包括，但不限于，暴露于離子輻射，紫外線輻射，電子束和熱解。優(yōu)選的交聯(lián)劑的實(shí)例有表氯醇，1，4丁二醇二縮水甘油醚，1，2乙二醇二縮水甘油醚，1，3-二氯丙烷，1，2-二氯乙烷，1，3-二溴丙烷，1，2-二溴乙烷，琥珀酰氯，琥珀酸二甲酯，甲苯二異氰酸酯，丙烯酰氯或1，2，4，5-苯四二酸酐。負(fù)電荷抗衡離子X(jué)-可以是有機(jī)離子，無(wú)機(jī)離子或它們的混合物。適用于本發(fā)明的無(wú)機(jī)離子包括鹵化物(尤其是氯)，碳酸根，碳酸氫根，硫酸根，硫酸氫根，氫氧化物，硝酸根，過(guò)硫酸根和亞硫酸根離子。合適的有機(jī)離子包括乙酸根，抗壞血酸根，苯甲酸根，檸檬酸根，檸檬酸二氫根，檸檬酸氫根，琥珀酸根，酒石酸根，?；悄懰岣誓懰岣湍懰岣x子。在優(yōu)選實(shí)例中不能選用對(duì)患者有危害副作用的抗衡離子，而要選對(duì)患者有治療或營(yíng)養(yǎng)益處的抗衡離子。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例將候選聚合物在pH7的含磷酸鹽溶液中攪拌3小時(shí)。該溶液是模仿小腸內(nèi)的條件。溶液成份10-20mM磷酸鹽80mM氯化鈉30mM碳酸鈉在試驗(yàn)開(kāi)始和結(jié)束時(shí)用NaOH或HCl分別將pH調(diào)至pH7。3小時(shí)后濾出聚合物，試驗(yàn)溶液中剩余的磷酸鹽濃度用分光光度法測(cè)定。用磷酸鹽起始濃度與最終濃度之差確定結(jié)合到聚合物上磷酸鹽的量。結(jié)果用每克起始聚合物所含毫當(dāng)量(meq/g)表示。表1列出了幾種聚合物所得結(jié)果。數(shù)值越大，聚合物越有效。表1表1(續(xù)表)*當(dāng)剩余溶液中磷酸鹽濃度約為5mM時(shí)的值。表2列出用多種其它材料結(jié)合磷酸鹽所得到的結(jié)果。表2*當(dāng)剩余溶液中磷酸鹽濃度約為5mM時(shí)的值。表3列出了由聚吖丙啶和有機(jī)酸及無(wú)機(jī)酸制成的各種鹽的結(jié)果。表3<*當(dāng)剩余溶液中磷酸鹽濃度約為5mM時(shí)的值。Ox-Absorb是封裝鈣的有機(jī)聚合物，它利于鈣與磷酸鹽這樣的離子結(jié)合，但不能釋放鈣，因此，估計(jì)它不能被患者吸收。預(yù)計(jì)被所有這些材料(包括聚合物和無(wú)機(jī)膠)結(jié)合的磷酸鹽的量隨磷酸鹽濃度的變化而變化。下面曲線圖1顯示了磷酸鹽溶液濃度與結(jié)合到聚(二甲氨基丙基丙烯酰胺)上的磷酸鹽的量的關(guān)系。預(yù)計(jì)其它這類(lèi)聚合物也有類(lèi)似的關(guān)系。在另一類(lèi)試驗(yàn)中，聚合物在與可能出現(xiàn)在患者胃里的磷酸鹽接觸之前先與酸性環(huán)境接觸。將該固體(聚合物，0.1g)懸浮于40mL0.1MNaCl。將混合物攪拌10分鐘，用1MHCl將pH調(diào)至pH3.0，然后攪拌混合物30分鐘。將混合物進(jìn)行離心，潷析上清液，所剩固體重新懸浮于40mL0.1MNaCl。再將混合物攪拌10分鐘，用1MHCl將pH調(diào)至pH3.0，然后攪拌混合物30分鐘。將混合物進(jìn)行離心，潷析上清液，所剩固體用于常規(guī)磷酸鹽分析。所得結(jié)果列于表4，對(duì)應(yīng)于各種聚合物和氫氧化鋁干膠。在大多數(shù)情況下，本試驗(yàn)中結(jié)合的磷酸鹽的量值比常規(guī)測(cè)定中的高。表4</tables>表4(續(xù)表)*當(dāng)剩余溶液中磷酸鹽濃度約為5mM時(shí)的值。對(duì)鼠食入磷后的排泄物的研究模型將6只6-8周齡的Sprague-Dawley鼠放入代謝籠(metaboliccage)中，并喂食含有0.28％無(wú)機(jī)磷的半純化嚙齒動(dòng)物食物粉末。食譜中還包括1.7％聚(烯丙胺/表氯醇)或微晶纖維素；隨機(jī)地將一些食用纖維素或聚(烯丙胺/表氯醇)的動(dòng)物作為它們自身的對(duì)照物。給鼠喂食adlibitum3天使其適應(yīng)這種飲食。收集隨后48小時(shí)期間鼠排泄的糞便，凍干并研磨成粉。根據(jù)Taussky和Shorr無(wú)機(jī)磷酸鹽的微觀測(cè)定(MicrodeterminationofInorganicPhosphate)的方法測(cè)定無(wú)機(jī)磷酸鹽的含量。燃燒1克粉狀糞便以除去碳，然后在600℃爐中燒成灰。加入濃HCl來(lái)溶解磷，然后用硫酸亞鐵-鉬酸銨試劑測(cè)定磷。在Perkin-Elmer分光光度計(jì)對(duì)1cm小室在700nm處測(cè)定藍(lán)色的強(qiáng)度。結(jié)果示于圖2。所有動(dòng)物糞便中的磷酸鹽濃度均有增加。切除部分腎的鼠的尿排泄物中磷酸鹽研究將約8周齡的Sprague-Dawley鼠的75％的腎切除。一個(gè)腎被手術(shù)切除，流向?qū)?cè)腎的約50％腎動(dòng)脈被結(jié)扎。給動(dòng)物喂食含有0.385％無(wú)機(jī)磷的半純化嚙齒動(dòng)物食物和10％聚(烯丙胺/表氯醇)或纖維素其中之一。收集尿并在指定的日子分析其中磷酸鹽含量。食物中吸收的磷酸鹽被排泄到尿中以維持血清磷酸鹽濃度。結(jié)果示于圖3。沒(méi)有一只動(dòng)物患上血磷酸鹽過(guò)多癥或尿毒癥，這表明剩下的腎的功能仍可以適應(yīng)對(duì)吸收的磷酸鹽進(jìn)行過(guò)濾的負(fù)擔(dān)。接收聚(烯丙胺/表氯醇)的動(dòng)物表現(xiàn)出有減少磷酸鹽排泄的趨勢(shì)，是磷酸鹽吸收降低的標(biāo)志。合成聚(烯丙胺鹽酸鹽)在一個(gè)裝有頂部有氮?dú)馊肟诘睦淠?1)，溫度計(jì)(2)和機(jī)械攪拌器(3)的5L有水(保溫)套的反應(yīng)釜中加入濃鹽酸(2590mL)。在反應(yīng)釜周?chē)奶字屑尤?℃的水使酸冷卻到5℃。攪拌并保持溫度在5-10℃的同時(shí)滴加烯丙胺(2362mL，1798g)。加完后通過(guò)在60-70℃真空蒸餾除去1338mL液體。加入懸浮于81mL水的偶氮二(脒基丙烷)二鹽酸鹽(36g)。將反應(yīng)釜在氮?dú)庵屑訜岬?0℃，同時(shí)攪拌24小時(shí)。再加入懸浮于81mL水的偶氮二(脒基丙烷)二鹽酸鹽(36g)，并接續(xù)加熱攪拌44小時(shí)。加入蒸餾水(720mL)，然后邊攪拌邊冷卻。將該液體滴加到攪拌著的甲醇(30L)溶液中。將濾出的固體重新懸浮于甲醇(30L)，攪拌1小時(shí)，再過(guò)濾收集(固體)。再重復(fù)一次甲醇漂洗過(guò)程，將所得固體在真空爐中干燥，得到2691g顆粒狀白色固體為聚(烯丙胺鹽酸鹽)。聚(烯丙胺/表氯醇)在一個(gè)5加侖桶中加入聚(烯丙胺鹽酸鹽)(2.5kg)和水(10L)。攪拌混合物使聚合物溶解，并用固體NaOH調(diào)節(jié)pH至10。將桶中的溶液冷卻到室溫，然后在攪拌的同時(shí)一次加入全部表氯醇(250mL)。溫和地?cái)嚢杌旌衔锸怪s15分鐘后成為膠狀。該膠繼續(xù)在室溫熟化18小時(shí)，然后將其倒入裝有異丙醇(約7.5L)的摻合機(jī)中。將該膠在摻合機(jī)中與500mL異丙醇一起攪合約3分鐘，形成粗顆粒，然后經(jīng)過(guò)濾收集固體。將固體懸浮于9加侖水中漂洗三次，攪拌混合物1小時(shí)，然后過(guò)濾收集固體。再將固體懸浮于異丙醇(60L)漂洗一次，攪拌混合物1小時(shí)，然后過(guò)濾收集固體。將固體在真空爐中干燥18小時(shí)，得到1.55kg顆粒狀脆的白色固體。聚(烯丙胺/丁二醇二縮水甘油醚)在一個(gè)5加侖塑料桶中加入聚(烯丙胺鹽酸鹽)(500g)和水(2L)。攪拌混合物使聚合物溶解，并用固體NaOH(142.3g)調(diào)節(jié)pH至10。將溶液在桶中冷卻到室溫，然后在攪拌的同時(shí)一次加入全部1，4-丁二醇二縮水甘油醚(130mL)。溫和地?cái)嚢杌旌衔锸怪?分鐘后成為膠狀。該膠繼續(xù)在室溫熟化18小時(shí)，然后將其倒出并在75℃真空爐中干燥24小時(shí)。研磨干燥的固體并用約30目的篩子篩選，然后將其懸浮于6加侖的水中，攪拌1小時(shí)后濾出固體。重復(fù)該漂洗過(guò)程兩次。再將固體于異丙醇(3加侖)中漂洗兩次，然后在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到580g白色固體。聚(烯丙胺/乙二醇二縮水甘油醚)在一個(gè)100mL燒杯中加入聚(烯丙胺鹽酸鹽)(10g)和水(40mL)。攪拌混合物使聚合物溶解，并用固體NaOH調(diào)節(jié)pH至10。將溶液在燒杯中冷卻到室溫，然后在攪拌的同時(shí)一次加入全部1，2-乙二醇二縮水甘油醚(2.0mL)。將混合物繼續(xù)在室溫熟化18小時(shí)，然后將其在500mL甲醇中攪合。將濾出的固體懸浮于水(500mL)中，攪拌1小時(shí)后濾出固體。重復(fù)該漂洗過(guò)程。再將固體于異丙醇(400mL)中漂洗兩次，然后在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到8.7g白色固體。聚(烯丙胺/琥珀酸二甲酯)在一個(gè)500mL圓底燒瓶中加入聚(烯丙胺鹽酸鹽)(10g)，甲醇(100mL)和三乙胺(10mL)。攪拌混合物并加入琥珀酸二甲酯(1mL)。將溶液加熱回流，30分鐘后停止攪拌。18小時(shí)后將溶液冷卻至室溫。濾出固體并將其懸浮于水(1L)中。攪拌1小時(shí)后并濾出固體。再重復(fù)此漂洗過(guò)程兩次。再將固體于異丙醇(800mL)中漂洗一次，然后在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到5.9g白色固體。聚(烯丙基三甲基氯化銨)在一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和頂部帶氮?dú)馊肟诘睦淠鞯?00mL三頸燒瓶中加入交聯(lián)表氯醇的聚(烯丙胺)(5.0g)，甲醇(300mL)，甲基碘(20mL)和碳酸鈉(50g)。冷卻混合物，加水使整個(gè)體積達(dá)到2L。加入濃鹽酸直到不再起泡，然后濾出剩下的固體。將固體在10％NaCl水溶液(1L)中漂洗兩次，同時(shí)攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾回收固體。然后將固體在水(2L)中攪拌1小時(shí)，漂洗三次，過(guò)濾回收固體。最后，將固體按上述在甲醇中漂洗，并在50℃真空爐中干燥18小時(shí)，得到7.7g白色顆粒狀固體。聚(吖丙啶)/丙烯酰氯在一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和添加漏斗的5L三頸燒瓶中加入聚吖丙啶(510g的50％水溶液，相當(dāng)于255g干燥聚合物)和異丙醇(2.5L)。用35分鐘時(shí)間經(jīng)添加漏斗滴加丙烯酰氯(50g)，并保持溫度在29℃以下。然后在攪拌的同時(shí)將溶液在60℃加熱18小時(shí)。冷卻溶液并立即濾出固體。將固體懸浮于水(2加侖)中漂洗三次，同時(shí)攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾回收固體。然后，將固體懸浮于甲醇(2加侖)中漂洗一次，攪拌30分鐘，然后過(guò)濾回收固體。最后，將固體在異丙醇中漂洗，并在50℃真空爐中干燥18小時(shí)，得到206g淺橙色顆粒狀固體。聚(二甲氨基丙基丙烯酰胺)在一個(gè)100mL三頸燒瓶中將二甲氨基丙基丙烯酰胺(10g)和亞甲基二丙烯酰胺(1.1g)溶解于50mL水。將溶液在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。分別將過(guò)硫酸鉀(0.3g)和焦亞硫酸鈉(0.3g)溶解于2-3mL的水中，然后將其混合。幾秒鐘之后將該溶液加到仍在氮?dú)庵械膯误w溶液中，立刻形成膠體。將膠體放置過(guò)夜，然后取出膠體與500mL異丙醇一起攪合。濾出固體，用丙酮漂洗三次。濾出白色固體粉末，在真空爐中干燥，得到6.1g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(異丁烯酰氨基丙基三甲基氯化銨)＝[聚(MAPTAC)]室溫下將[3-(異丁烯酰氨基)丙基]三甲基氯化銨(38mL的50％水溶液)和亞甲基二異丁烯酰胺(2.2g)在一個(gè)燒杯中攪拌。加入甲醇(10mL)，加熱溶液至40℃使二丙烯酰胺完全溶解。加入過(guò)硫酸鉀(0.4g)，并攪拌溶液2分鐘。加入焦亞硫酸鉀(0.4g)并繼續(xù)攪拌。5分鐘后將溶液放入氮?dú)庵小?0分鐘后溶液明顯產(chǎn)生沉淀，然后將溶液放置過(guò)夜。固體用異丙醇洗滌三次，并過(guò)濾收集。將固體懸浮于水(500mL)中并攪拌幾小時(shí)，然后離心收集。再用水洗滌固體，并過(guò)濾收集固體。最后，將固體在真空爐中干燥，得到21.96g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(吖丙啶)“A”將聚吖丙啶(50g的50％水溶液；ScientificPolymerProducts)溶解于100mL水。滴加表氯醇(4.6mL)。將溶液在55℃加熱4小時(shí)，這時(shí)它已經(jīng)膠化。將該膠與水(1L)一起攪合，然后濾出固體。將固體重新懸浮于水(2L)，并攪拌10分鐘。濾出固體，再用水漂洗一次，用異丙醇漂洗兩次。將所得的膠在真空爐中干燥，得到26.3g橡膠狀固體。聚(吖丙啶)“B”和聚(吖丙啶)“C”用類(lèi)似的方法，但分別改用9.2和2.3mL表氯醇，制備標(biāo)題聚合物。聚(異丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)將異丁烯酸甲酯(50g)，二乙烯基苯(5g)和偶氮雙異丁腈(1.0g)溶解于異丙醇(500mL)，并在氮?dú)庵屑訜峄亓?8小時(shí)。濾出白色固體沉淀，在丙酮中漂洗一次(離心收集)，在水中漂洗一次(過(guò)濾收集)，最后在真空爐中干燥，得到19.4g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(二亞乙基三胺異丁烯酰胺)將聚(異丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)(20g)懸浮于二亞乙基三胺(200mL)，并在氮?dú)庵屑訜峄亓?8小時(shí)。過(guò)濾收集固體，并將其重新懸浮于水(500mL)中過(guò)濾，重懸浮于(500mL)中，攪拌30分鐘。過(guò)濾，簡(jiǎn)單地用異丙醇漂洗一下，最后在真空爐中干燥，得到18.0g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(五亞乙基六胺異丁烯酰胺)，聚(四亞乙基五胺異丁烯酰胺)和聚(三亞乙基四胺異丁烯酰胺)用類(lèi)似于制備聚(二亞乙基三胺異丁烯酰胺)的方法分別從五亞乙基六胺，四亞乙基五胺和三亞乙基四胺制備標(biāo)題產(chǎn)物。聚(異丁烯酸甲酯/PEI)將聚(異丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)(1.0g)加到含有己醇(9150mL)和聚吖丙啶(15g于15g水中)的混合物中。將混合物在氮?dú)庵屑訜峄亓?天。冷卻反應(yīng)并濾出固體。將固體懸浮于己醇(300mL)并攪拌1小時(shí)，然后再濾出。在異丙醇中這樣漂洗一次，固體在真空爐中干燥，得到0.71g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(氨基乙基異丁烯酰胺)將聚(異丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)(20g)懸浮于乙二胺(9200mL)，并在氮?dú)庵屑訜峄亓?天。通過(guò)離心收集固體，然后將其懸浮于水(500mL)中進(jìn)行洗滌，同時(shí)攪拌30分鐘，最后濾出固體。將固體在水中洗滌兩次，在異丙醇中洗滌一次。固體在真空爐中干燥，得到17.3g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(二甲氨基丙基異丁烯酰胺)將聚(異丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)(20g)懸浮于二乙氨基丙胺(200mL)，并在氮?dú)庵屑訜峄亓?8小時(shí)。過(guò)濾收集固體，然后將其懸浮于水(500mL)，濾出并再次懸浮于水(500mL)，過(guò)濾收集，在異丙醇中簡(jiǎn)單漂洗一下后，在真空爐中干燥，得到8.2g標(biāo)題產(chǎn)物。NHS-丙烯酸鹽在一個(gè)5L燒瓶中將N-羥基琥珀酰亞胺(NHS，157.5g)溶解于氯仿(2300mL)。將溶液冷卻到0℃，滴加丙烯酰氯(132g)并保持溫度為2℃。加完后將溶液攪拌1.5小時(shí)，用水(1100mL)在分液漏斗中漂洗，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，在剩余物中加入少量乙酸乙酯。攪拌的同時(shí)將混合物倒入己烷(200mL)。將溶液加熱回流，再加入乙酸乙酯(400mL)。濾出不溶性NHS，加入己烷(1L)，并將溶液加熱回流。再加入乙酸乙酯(400mL)，并將溶液冷卻到10℃以下。然后濾出固體，在真空爐中干燥，得到125.9g標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)進(jìn)一步冷卻收集到第二批80g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(NHS-丙烯酸鹽)將NHS-丙烯酸鹽(28.5g)，亞甲基雙丙烯酰胺(1.5g)和四氫呋喃(500mL)在一個(gè)1L燒瓶中混合，然后在氮?dú)庵屑訜岬?0℃。加入偶氮雙異丁腈(0.2g)，并將溶液攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去過(guò)量N-羥基琥珀酰亞胺，在氮?dú)庵杏?0℃加熱4.5小時(shí)。然后冷卻溶液并濾出固體，在四氫呋喃中漂洗，在真空爐中干燥，得到16.1g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(胍基丁基丙烯酰胺)將NHS-丙烯酸鹽(1.5g)懸浮于含有胍基丁胺(1.5g)的水(25mL)中，并用固體NaOH調(diào)節(jié)pH至9。將溶液攪拌4天，之后，pH下降到6.3。加水使整個(gè)體積達(dá)到500mL，攪拌溶液30分鐘，然后濾出固體。將固體在水中漂洗兩次，在異丙醇中漂洗兩次，在真空爐中干燥，得到0.45g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(異丁烯酰氯)將異丁烯酰氯(20mL)，二乙烯基苯(4mL，80％純度)，AIBN(0.4g)和THF(150mL)在60℃氮?dú)庵屑訜?8小時(shí)。冷卻溶液，濾出固體，先后在THF和丙酮中漂洗，在真空爐中干燥，得到8.1g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(胍基丁基異丁烯酰胺)將聚(異丁烯酰氯)(0.5g)，胍基丁胺硫酸鹽(1.0g)，三乙胺(2.5mL)和丙酮(50mL)一起攪拌4天。加水(100mL)并將混合物攪拌6小時(shí)。濾出固體，重新懸浮于水(500mL)中進(jìn)行洗滌，同時(shí)攪拌30分鐘。濾出的固體用水洗滌兩次，用甲醇洗滌一次，固體在真空爐中干燥，得到0.41g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(胍基丙烯酰胺)按照制備聚(胍基丁基丙烯酰胺)的方法，只是用氨基胍碳酸氫鹽(5.0g)替代胍基丁胺，得到0.75g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(PEH/EPI)將表氯醇(1.5g)滴加到含有五亞乙基六胺(20g)和水(100mL)的溶液中，并保持溫度于65℃。攪拌溶液直到呈膠狀，并繼續(xù)攪拌4小時(shí)(于65℃)。在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后取出膠體與水(1L)一起攪合。濾出固體，加水(1L)，并重復(fù)上述攪合和過(guò)濾過(guò)程。將膠體懸浮于異丙醇，過(guò)濾收集所得固體，在真空爐中干燥，得到28.2g標(biāo)題產(chǎn)物。亞乙基雙乙酰胺將乙酰胺(118g)，乙醛(44.06g)，乙酸銅(0.2g)和水(300mL)放入一個(gè)裝有冷凝器，溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的1L三頸燒瓶。加入濃HCl(34mL)，并將混合物攪拌的同時(shí)在45-50℃加熱24小時(shí)。真空除去水，留下厚厚的淤渣，冷卻到5℃后形成晶體。加入丙酮(200mL)，攪拌幾分鐘后濾出固體并倒掉。將該丙酮溶液冷卻到0℃并濾出固體。將該固體在500mL丙酮中漂洗并在空氣中干燥18小時(shí)，得到31.5g標(biāo)題產(chǎn)物。乙烯基乙酰胺將亞乙基雙乙酰胺(31.05g)，碳酸鈣(2g)和硅藻土541(2g)放入一個(gè)裝有溫度計(jì)，機(jī)械攪拌器和維拉羅分餾柱頂部帶蒸餾頭的500mL三頸燒瓶。加熱反應(yīng)鍋至180-225℃，在35mmHg真空蒸餾混合物。只收集產(chǎn)物中大部分為乙酰胺(由NMR測(cè)定)的一種餾分(10.8g)。將該固體產(chǎn)物溶解于異丙醇(30mL)，形成用于聚合反應(yīng)的粗溶液。聚(乙烯基乙酰胺)將粗乙烯基乙酰胺溶液(15mL)，二乙烯基苯(1g，技術(shù)等級(jí)，55％純度，混合異構(gòu)體)和AIBN(0.3g)混合，并在氮?dú)庵屑訜峄亓?0分鐘，形成固體沉淀。冷卻溶液，加入異丙醇(50mL)，通過(guò)離心收集固體。將固體在異丙醇中漂洗兩次，在水中漂洗一次，在真空爐中干燥，得到0.8g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(乙烯胺)將聚(乙烯基乙酰胺)(0.79g)放入裝有25mL水和25mL濃HCl的100mL單頸燒瓶中。將混合物回流5天，濾出固體，在水中漂洗一次，在異丙醇中漂洗兩次，在真空爐中干燥，得到0.77g產(chǎn)物。將反應(yīng)產(chǎn)物(約0.84g)懸浮于NaOH(46g)和水(46g)中，并加熱至沸騰(約140℃)。由于形成泡沫降低溫度，并保持在約100℃2小時(shí)。加水(100mL)，過(guò)濾收集固體。在水中漂洗一次后將固體懸浮于水(500mL)中，并用乙酸調(diào)節(jié)至pH5。再次濾出固體，先后用水和異丙醇漂洗，在真空爐中干燥，得到0.51g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(三甲基氨甲基苯乙烯氯)標(biāo)題聚合物是三甲基氨甲基苯乙烯氯與二乙烯基苯的共聚物。聚(DET/EPI)標(biāo)題聚合物是二乙烯三胺與表氯醇反應(yīng)形成的聚合物。聚(吖丙啶)鹽將聚吖丙啶(25g溶解于25g水中)溶解于水(100mL)，并與甲苯(1L)混合。加入表氯醇(2.3mL)，將混合物加熱到60℃，同時(shí)劇烈機(jī)械攪拌18小時(shí)。冷卻混合物，濾出固體。將固體重新懸浮于甲醇(2L)，攪拌1小時(shí)后通過(guò)離心收集固體。將固體懸浮于水(2L)，攪拌1小時(shí)，濾出固體，再懸浮于水(4L)，攪拌1小時(shí)，再濾出固體。將固體懸浮于丙酮(4L)并攪拌15分鐘。倒掉液體，加入丙酮(2L)，并將混合物攪拌15分鐘。再倒掉丙酮，將固體在真空爐中干燥，形成中間體“D”。聚(吖丙啶硫酸鹽A)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入硫酸(1.1g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶硫酸鹽B)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入硫酸(0.57g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶硫酸鹽C)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入硫酸(0.28g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶硫酸鹽D)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入硫酸(0.11g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶酒石酸鹽A)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入酒石酸(1.72g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶酒石酸鹽B)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入酒石酸(0.86g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶酒石酸鹽C)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入酒石酸(0.43g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶抗壞血酸鹽A)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入抗壞血酸(4.05g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶抗壞血酸鹽B)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入抗壞血酸(2.02g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶抗壞血酸鹽C)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入抗壞血酸(1.01g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶檸檬酸鹽A)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入檸檬酸(1.47g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶檸檬酸鹽B)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入檸檬酸(0.74g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶檸檬酸鹽C)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入檸檬酸(0.37g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶琥珀酸鹽A)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入琥珀酸(1.36g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶琥珀酸鹽B)將中間體“D”(1.0g)懸浮于水(150mL)，并攪拌30分鐘。加入琥珀酸(0.68g)使其部分中和。再攪拌混合物30分鐘，濾出固體，并將其重新懸浮于甲醇(200mL)。攪拌5分鐘，過(guò)濾，在真空爐中干燥。聚(吖丙啶氯)將聚吖丙啶(100g于100g水中)溶解于水(另外640mL)，并用濃HCl將pH調(diào)至10。加入異丙醇(1.6L)，然后加入表氯醇(19.2mL)。將混合物在60℃氮?dú)庵袛嚢?8小時(shí)。濾出固體，在漏斗上用甲醇(300mL)漂洗。通過(guò)將固體重新懸浮于甲醇(4L)進(jìn)行漂洗，攪拌30分鐘，濾出固體。用甲醇重復(fù)漂洗兩次，然后再懸浮于水(1加侖)中。用濃HCl將pH調(diào)至1.0，濾出固體.并重新懸浮于水(1加侖)中。再用濃HCl將pH調(diào)至1.0，并攪拌混合物30分鐘。濾出固體，重復(fù)用甲醇漂洗。固體在真空爐中干燥，得到112.4g標(biāo)題產(chǎn)物。聚(二甲基吖丙啶氯)將聚(吖丙啶氯)(5.0g)懸浮于甲醇(300mL)，并加入碳酸鈉(50g)。加入甲基碘(20mL)，將混合物加熱回流3天。加水使整個(gè)體積達(dá)到500mL。攪拌混合物15分鐘，濾出固體。將固體懸浮于水(500mL)中，攪拌30分鐘，濾出固體。將固體懸浮于水(1L)，用濃HCl調(diào)節(jié)pH至7.0，再攪拌混合物10分鐘。濾出固體，重新懸浮于異丙醇(1L)，攪拌30分鐘。再濾出固體，在真空爐中干燥，得到6.33g標(biāo)題產(chǎn)物。應(yīng)用本發(fā)明方法包括治療患有血磷酸鹽過(guò)多癥的患者。血清磷酸鹽升高通常發(fā)生在腎功能減退，甲狀旁腺機(jī)能減退，假甲狀旁腺機(jī)能減退，急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥，服用磷酸鹽過(guò)度，和在惡性腫瘤的橫紋肌溶解和治療期間出現(xiàn)的急性組織壞死的患者身上。這里所用術(shù)語(yǔ)“患者”指可以進(jìn)行磷酸鹽結(jié)合劑給藥的任何哺乳類(lèi)患者，尤其指需要用本發(fā)明方法治療的患者，包括人類(lèi)以及非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，綿羊，馬，牛，山羊，豬，狗，貓，兔，豚鼠，大田鼠，沙土鼠，大鼠和小鼠。用于本發(fā)明方法的組合物是以治療有效的量進(jìn)行口服給藥。而且，優(yōu)選給藥后無(wú)毒且穩(wěn)定的聚合物?；衔锏闹委熡行Я渴侵笇?duì)正在治療的具體癥狀產(chǎn)生效果或發(fā)揮影響的量。因此，這里所用的磷酸鹽結(jié)合劑的治療有效量是指能夠有效降低被給藥的患者血清磷酸鹽濃度的量。術(shù)語(yǔ)“無(wú)毒的”是指當(dāng)以治療有效的量攝入時(shí)，聚合物或釋放到(患者)體內(nèi)進(jìn)行離子交換的離子都是無(wú)害的或基本無(wú)害的。術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”是指當(dāng)以治療有效的量攝入時(shí)，聚合物不溶解或者不分解形成潛在有害的副產(chǎn)物，而且保存基本完好，使它們能夠?qū)⒔Y(jié)合的磷酸鹽送出體外。本發(fā)明藥物組合物通常是采用已知方法，用已知的和容易獲得的成分制成。在制備本發(fā)明組合物時(shí)，聚合的磷酸鹽結(jié)合劑可以單獨(dú)使用，也可以與載體混合，或用載體稀釋，或包在膠囊，香袋，紙包或其它容器形式的載體中一起使用。當(dāng)載體被用作稀釋劑時(shí)，它可以是對(duì)聚合物起載體，賦形劑或介質(zhì)作用的固體，半固體或液體材料。因此，該組合物可以是下列形式片劑，丸劑，粉劑，錠劑，香袋，扁囊劑，酏劑，懸浮劑，糖漿，溶膠，(固體或在液體介質(zhì)中)，軟或硬明膠膠囊劑，無(wú)菌包裝的粉劑等等。適合用作載體，賦形劑和稀釋劑的實(shí)例包括食物，飲料，乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯樹(shù)膠，藻酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯，羥基苯甲酸丙酯，和滑石。但是，應(yīng)該理解，以上本發(fā)明說(shuō)明書(shū)用實(shí)例方式只是為了說(shuō)明本發(fā)明，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)其它修改，實(shí)例和等價(jià)物顯然不背離本發(fā)明精神。權(quán)利要求1.一種在藥物的制備中用于除去患者體內(nèi)磷酸根離子的胺聚合物，該聚合物具有下列結(jié)構(gòu)或其共聚物(NR-CH2-CH2)n(4)(N+X-RH-CH2-CH2)n(5)或其中R分別選自H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷氨基，或取代的或未取代的芳基，條件是其中至少有一個(gè)R是取代的烷基或取代的芳基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胺聚合物，其中至少有一個(gè)R是被下列基團(tuán)取代的烷基或芳基季銨，胺，羥基，烷氧基，甲酰胺，磺酰胺，鹵素，肼，胍，脲和羧酸酯。3.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的胺聚合物，其中的聚合物有以下結(jié)構(gòu)或它們的共聚物4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的胺聚合物，其中一個(gè)R是氫，另一個(gè)R是銨取代的烷基。5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的胺聚合物，其中聚合物是共聚物，第二單體具有下式結(jié)構(gòu)其中R分別選自H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷氨基，和取代的或未取代的芳基。6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的胺聚合物，其中一個(gè)R是氫，另一個(gè)R是第二單體形式的烷基。7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的胺聚合物，其中聚合物是交聯(lián)的。全文摘要本發(fā)明提供了結(jié)合磷酸鹽的聚合物,用來(lái)從胃腸道中除去磷酸鹽。該聚合物經(jīng)口服給藥,可用于治療血磷酸鹽過(guò)多癥。文檔編號(hào)C08G73/00GK1187131SQ96194612公開(kāi)日1998年7月8日申請(qǐng)日期1996年6月3日優(yōu)先權(quán)日1996年6月3日發(fā)明者史蒂芬·雷多·霍爾姆斯－法利,亨利·W·曼德維爾三世,喬治·M·懷特塞茨申請(qǐng)人:吉爾特藥品公司