柚皮素異煙酰胺共晶的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及柚皮素異煙酰胺共晶及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 對于藥物活性成分，其結(jié)晶形式不同具有不同的理化性質(zhì)，例如熔點、溶解度、溶 出速率、穩(wěn)定性等。研宄表明，藥物共晶能夠利用藥物分子中含有的能夠形成分子間作用力 的官能團，將藥物活性成分和合適的共晶形成物通過氫鍵或其他非共價鍵作用力結(jié)合形成 API-CCF超分子復合物，從而有效改善藥物本身的理化性質(zhì)及藥效，是藥物固體制劑的一個 新選擇。由于藥物共晶的形成不會破壞藥物活性成分的共價鍵，因此是一種很好的改善藥 物性質(zhì)的手段。
[0003] 柚皮素為白色針狀結(jié)晶，溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯。其化學名為4'，5，7-三羥基 二氫黃酮，分子式和分子量分別為〇 15111205和272. 25,恪點為250~252?！鉉。柚皮素是柚皮 苷的苷元，屬二氫黃酮類化合物，具有抗菌、抗炎、清除自由基、抗氧化、止咳祛痰、降血脂、 抗癌抗腫瘤、解痙和利膽、預防和治療肝病、抑制血小板凝結(jié)、抗粥樣動脈硬化等作用，可被 廣泛地應用于醫(yī)藥、食品等領域，具有較大的開發(fā)價值，但由于柚皮素兒乎不溶于水，溶解 性較差導致口服吸收生物利用度極低，極大地限制了臨床的應用。本發(fā)明制備得到一種柚 皮素異煙酰胺共晶，該共晶能夠顯著改善柚皮素的溶解度和溶出速率等特性，從而達到提 高其口服吸收的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種柚皮素異煙酰胺共晶。
[0005] 本發(fā)明制備的柚皮素異煙酰胺共晶具有如下特征：
[0006] 1、粉末X射線衍射
[0007] 儀器：D8 Advance X射線衍射儀（德國Bruker)
[0008]靶：Cu-Ka輻射
[0009]波長：1.5406 A
[0010] 管壓：40kV
[0011] 管流：40mA
[0012] 步長：0.02°
[0013] 掃描速度：4° /min
[0014]結(jié)果：柚皮素異煙酰胺共晶在 5.25°、9.58°、13.05°、13.80°、19.79°、 22.90。、24.86。、27.15。、28.39。等處有特征峰。
[0015] 2、差示掃描量熱法（DSC):
[0016] 儀器：NETZSCH DSC 204差示掃描熱分析儀（德國）
[0017] 范圍：50-300°C
[0018] 升溫速度：10°C/分鐘
[0019] 結(jié)果：柚皮素異煙酰胺共晶在198. 8°C有強吸熱峰。
[0020] 3、紅外光譜：
[0021] 儀器：Nicolet Impact410型紅外光譜儀（美國Nicolet公司）
[0022] 結(jié)果：柚皮素異煙酰胺共晶在3379. 1、3182. 8、1701. 4、1659. 5、1638. 5CHT1有特征 紅外吸收峰。
[0023] 4、化學計量比：
[0024] 柚皮素異煙酰胺共晶中柚皮素與異煙酰胺的摩爾比為1 : 2。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是提供制備柚皮素異煙酰胺共晶的方法。
[0026] 本發(fā)明制備柚皮素異煙酰胺共晶的方法有兩種，分別是混懸液結(jié)晶法和溶劑揮發(fā) 法。
[0027] 所述的混懸液結(jié)晶法是將柚皮素和異煙酰胺加入到燒杯中，加入約20倍柚皮素 質(zhì)量的有機溶劑，室溫攪拌12h，并將所得混懸液過濾，產(chǎn)物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素 異煙酰胺共晶。異煙酰胺的用量是柚皮素的1. 6~2. 5倍摩爾當量，優(yōu)選異煙酰胺的用量 為柚皮素用量的1.8-2.2倍摩爾當量。所述有機溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯，優(yōu)選乙 醇。
[0028] 所述溶劑揮發(fā)法是將柚皮素和異煙酰胺完全溶解于適量的有機溶劑中，所得溶液 于室溫揮發(fā)，產(chǎn)物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素異煙酰胺共晶。異煙酰胺的用量是柚皮素 的1. 6~2. 5倍摩爾當量，優(yōu)選異煙酰胺的用量為柚皮素用量的1. 8-2. 2倍摩爾當量。所 述有機溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、乙腈，優(yōu)選乙酸乙酯。
[0029] 本發(fā)明中公開的柚皮素異煙酰胺共晶與柚皮素晶體、柚皮素異煙酰胺晶體物理混 合物的粉末X射線衍射、DSC和紅外光譜特征均不同，因此所述結(jié)晶形態(tài)是一種完全不同于 柚皮素晶體的固體形態(tài)。
【附圖說明】
[0030]圖1是柚皮素的粉末X射線衍射圖。
[0031]圖2是柚皮素異煙酰胺晶體物理混合物的粉末X射線衍射圖。
[0032] 圖3是柚皮素異煙酰胺共晶的粉末X射線衍射圖。
[0033] 圖4是柚皮素的DSC圖。
[0034] 圖5是柚皮素異煙酰胺晶體物理混合物的DSC圖。
[0035] 圖6是柚皮素異煙酰胺共晶的DSC圖。
[0036] 圖7是柚皮素的紅外光譜圖。
[0037] 圖8是柚皮素異煙酰胺晶體物理混合物的紅外光譜圖。
[0038] 圖9是柚皮素異煙酰胺共晶的紅外光譜圖。
【具體實施方式】
[0039] 1、溶解度測定
[0040] 分別測定柚皮素晶體、柚皮素與異煙酰胺的晶體物理混合物、柚皮素異煙酰胺共 晶在水及各種pH緩沖液中的溶解度。分別量取10ml的溶劑（水、0.0 lmol/LHC1、pH3.6、pH 4. 5、pH 5. 8、pH 6. 8和pH 7. 4的緩沖鹽溶液）于西林瓶中，加入過量的藥物，將西林瓶 密封，置25°C恒溫振蕩器。振搖達到平衡后，取溶液過0. 22 y m濾膜，取續(xù)濾液進樣HPLC測 定藥物濃度并計算溶解度。結(jié)果見表1。
[0041]表1樣品在各種介質(zhì)中的溶解度
【主權項】
1. 一種柚皮素異煙酰胺共晶，其特征在于，是由柚皮素與異煙酰胺按摩爾比I: 2結(jié)合 形成，在 5.25°、9.58°、13.05。、13.80。、19.79°、22.90°、24.86°、27.15°、28.39° 處有X射線粉末衍射特征峰；在3379. 1、3182. 8、1701. 4、1659. 5、1638. 5CHT1處有特征紅外 吸收峰；其DSC在198. 8°C有強吸熱峰。
2. 如權利要求1所述的柚皮素異煙酰胺共晶的制備方法，是將柚皮素與1. 8-2. 2倍摩 爾的異煙酰胺室溫攪拌溶解于乙酸乙酯，室溫揮發(fā)，產(chǎn)物置真空干燥箱干燥。
3. 如權利要求1所述的柚皮素異煙酰胺共晶的制備方法，是將柚皮素和摩爾比 1. 8-2. 2倍的異煙酰胺加入約20倍柚皮素質(zhì)量的乙醇中，室溫攪拌12h，將所得的混懸液過 濾，產(chǎn)物置真空干燥箱干燥。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種由柚皮素和異煙酰胺形成的共晶，共晶中柚皮素和異煙酰胺的化學計量比為1∶2。該共晶具有不同于柚皮素晶體及柚皮素異煙酰胺物理混合物的X射線粉末衍射圖、差示掃描量熱圖和紅外光譜圖，是一種完全不同于柚皮素的新型結(jié)晶形態(tài)，并具有顯著提高的溶解度。
【IPC分類】C07D213-81, C07D311-32
【公開號】CN104817526
【申請?zhí)枴緾N201510174883
【發(fā)明人】張建軍, 夏典蓉, 許姣姣, 高緣
【申請人】中國藥科大學
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年4月10日