2-苯基-5-（2-甲基-9-吖啶亞氨基）-1,3,4-噻二唑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物制備領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及一種2-苯基-5-(2-甲基-9-吖啶亞氨基)-1，3,4_噻二唑及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] DNA靶向抗腫瘤藥物常選擇具有平面剛性結(jié)構(gòu)的發(fā)色團(tuán)分子，此種結(jié)構(gòu)的分子能 夠較好的嵌入雙螺旋的DNA堿基對(duì)中間，因此，在抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)和體外篩選方面發(fā)揮著 重要作用。
[0003] 吖啶是一類受到廣泛關(guān)注的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，因其結(jié)構(gòu)為大環(huán)共輒體系，具 剛性平面結(jié)構(gòu)，可作為DNA等大分子的嵌入體，在抗病毒、抗菌和治療艾滋病等方面均表現(xiàn) 出很強(qiáng)的生理活性，但目前尚未見有在吖啶中引入芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)得到1，3,4_噻二唑環(huán)的吖啶 及其相關(guān)的藥理作用研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的是解決至少上述問題，并提供至少后面將說明的優(yōu)點(diǎn)。
[0005] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種化合物2-苯基-5-(2-甲基-9-叮啶亞氨基)_1，3， 4- 噻二唑，用于制備DNA靶向抗腫瘤藥物能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的迀移也 有一定的抑制作用。
[0006] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種2-苯基-5-( 2-甲基-9-吖啶亞氨基)-1，3，4-噻二 唑的制備方法，制備方法操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和且收率高。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，提供了一種1、一種化合物2-苯基- 5- ( 2-甲基-9-B 丫啶亞氨基)-1，3，4-噻二唑，具有化學(xué)式（I)的結(jié)構(gòu)：
[0009] 本發(fā)明的目的可以由2-苯基-5- (2-甲基-9-叮啶亞氨基)-1，3，4-噻二唑的制備方 法來實(shí)現(xiàn)，包括以下步驟：
[0010] 步驟一、以鄰溴苯甲酸和對(duì)甲基苯胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，以異戊醇或 正戊醇為溶劑，在140~160°C下回流攪拌，反應(yīng)完全后減壓蒸餾去除溶劑，得到第一粗產(chǎn)物 后加水溶解，過濾，收集濾液并洗滌濾餅，將洗滌后的洗滌液與濾液合并得到第一溶液，用 無機(jī)酸調(diào)節(jié)至所述第一溶液的pH小于4,收集析出的淡綠色沉淀，抽濾后用氯仿重結(jié)晶，得 到化合物a;
[0011] 步驟二、將所述化合物a與過量的三氯氧磷在130~140°C下反應(yīng)，反應(yīng)完全后減壓 蒸餾去除過量的三氯氧磷，得到第二粗產(chǎn)物，將所述第二粗產(chǎn)物提純得到化合物b;
[0012] 步驟三、將所述化合物b用有機(jī)溶劑溶解后，加入四丁基溴化銨與硫氰化鈉，反應(yīng) 得到第三粗產(chǎn)物后冷卻，收集析出的亮黃色針狀晶體，抽濾，水洗后得到化合物c;
[0013] 步驟四、將所述化合物c用有機(jī)溶劑溶解后，加入苯甲酰肼，回流反應(yīng)，得到第四粗 產(chǎn)物后冷卻，收集析出的橙黃色固體，得到化合物d;
[0014]步驟五、將所述化合物d與濃硫酸或醋酸反應(yīng)，得到粗產(chǎn)物，加水后收集析出的橙 黃色固體，抽濾，水洗后得到化合物e，即2-苯基-5-( 2-甲基-9-B丫啶亞氨基)-1，3，4-噻二 唑。
[0015] 優(yōu)選的是，所述步驟一中，鄰溴苯甲酸和對(duì)甲基苯胺的摩爾比為1:1~2，碳酸鉀與 鄰溴苯甲酸的摩爾比為1~2:1，銅粉和鄰溴苯甲酸的摩爾比為0.1~0.5:1。
[0016] 優(yōu)選的是，所述步驟二中，提純的具體方法為:濃氨水和氯仿混合得到混合物后， 在冰浴條件下將第二粗產(chǎn)物加入所述混合物中，全部溶解后，分離出有機(jī)層，用無水氯化鈣 干燥有機(jī)層后，過濾，蒸餾去除溶劑，即得到所述化合物b。
[0017] 優(yōu)選的是，所述步驟三中，四丁基溴化銨與化合物b的摩爾比為0.1~0.5:1，硫氰 化鈉的用量與化合物b的摩爾比為2~5:1。
[0018] 優(yōu)選的是，所述步驟四中，苯甲酰肼與化合物c的摩爾比為1~3:1。
[0019] 優(yōu)選的是，所述步驟三與所述步驟四中的溶劑是選自甲醇、乙醇、丙酮以及乙腈中 的一種或多種。
[0020] 優(yōu)選的是，所述步驟五中，濃硫酸或醋酸與化合物d的摩爾比為10~30:1。
[0021] 優(yōu)選的是，2-苯基-5-(2-甲基-9-叮啶亞氨基)-1，3，4_噻二唑在制備抗腫瘤藥物 中的應(yīng)用。
[0022] 優(yōu)選的是，2-苯基-5-(2-甲基-9-叮啶亞氨基)-1，3，4_噻二唑在制備治療老年癡 呆的藥物中的應(yīng)用。
[0023]本發(fā)明至少包括以下有益效果：
[0024]本發(fā)明中以鄰溴苯甲酸和對(duì)甲基苯胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，以異戊醇 或正戊醇為溶劑，經(jīng)烏爾曼反應(yīng)得到化合物a，然后以三氯氧磷關(guān)環(huán)，制得化合物b，化合物b 在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨存在的條件下，與硫氰化鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物c， 然后化合物c與苯甲酰肼回流反應(yīng)得到化合物d，化合物d與濃硫酸或醋酸反應(yīng)得到本發(fā)明 的化合物e。
[0026] 步驟一中得到第一粗產(chǎn)物，可向第一粗產(chǎn)物中加入50~90°C的熱水?dāng)嚢?0~ 20min加速溶解后再過濾;步驟二中進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)后，將所得剩余物倒入冰浴條件下的濃氨 水和氯仿的混合物中，待剩余物全部溶解后，分離出氯仿層，其中水層可繼續(xù)再用氯仿萃 取，再次分離得到的有機(jī)層與氯仿層合并，其中的濃氨水主要用于與剩余物中三氯氧磷反 應(yīng)以除去三氯氧磷，因此濃氨水的用量通常是關(guān)環(huán)反應(yīng)中加入的三氯氧磷的體積的1.5~3 倍，而氯仿則相當(dāng)于是萃取劑，將化合物b轉(zhuǎn)移到氯仿層中；步驟三與步驟四中加入有機(jī)溶 劑溶解可在40~60°C下進(jìn)行，步驟三到步驟四中的反應(yīng)均可在常溫下發(fā)生，在25~80°C都 可，步驟五中的反應(yīng)在常溫或25~40°C下均可發(fā)生，整個(gè)制備過程，反應(yīng)條件溫和，最終得 到產(chǎn)物產(chǎn)率較高。
[0027] 發(fā)明人通過在吖啶中引入芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)以增大分子化合物共輒面積，從而更有利于 分子嵌入到DNA分子的堿基對(duì)之間，提高DNA與目標(biāo)分子的結(jié)合能力，進(jìn)而達(dá)到提高自身抗 腫瘤活性的目的。本發(fā)明的2-苯基-5-(2-甲基-9-B丫啶亞氨基)-1，3,4_噻二唑?qū)Χ喾N癌細(xì) 胞株具有較強(qiáng)的抑制作用，能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，具有顯著的體外抗腫瘤活性，且對(duì) 腫瘤細(xì)胞的迀移也有一定的作用，而對(duì)正常細(xì)胞毒性小，具有較好的藥用價(jià)值，在制備抗癌 藥物上有著廣闊的應(yīng)用空間，同時(shí)能改善學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)制備治療老年癡呆疾病的藥物 也有一定的應(yīng)用可能。
[0028]本發(fā)明的2-苯基-5-(2-甲基-9-叮啶亞氨基)-1，3,4_噻二唑?yàn)橛行С煞种苽涞目?腫瘤藥物或治療老年癡呆疾病藥物可制成藥學(xué)上的常規(guī)劑型，具體可以制成注射劑、片劑、 丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑等劑型。
[0029] 本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對(duì)本 發(fā)明的研究和實(shí)踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書 文字能夠據(jù)以實(shí)施。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 步驟一、在250ml三頸瓶中，以鄰溴苯甲酸26mmol和對(duì)甲苯胺34mmol為原料，碳酸 鉀36.2mmol和銅粉4.7mmol作為催化劑，再加入30ml異戊醇作為溶劑，140°C回流攪拌2h后， 減壓蒸餾去除溶劑，得到第一粗產(chǎn)物，向第一粗產(chǎn)物中加600ml水，80°C下反應(yīng)20min，趁熱 過濾，收集濾液并洗滌濾餅，將洗滌后的洗滌液與濾液合并得到第一溶液，用鹽酸調(diào)節(jié)至所 述第一溶液的pH為2,收集析出的淡綠色沉淀，抽濾后用氯仿重結(jié)晶，得到化合物a，產(chǎn)率為 79% ；
[0033] 步驟二、在100ml圓底燒瓶中，加入18mmol化合物a及14.37ml三氯氧磷，油浴，采用 分階段升溫，先升溫至85°C，發(fā)生劇烈反應(yīng)時(shí)，立即撤去熱浴，若反應(yīng)過于猛烈，用冷水冷卻 燒瓶，待沸騰趨緩后再繼續(xù)升溫至135°C反應(yīng)，2h后減壓蒸餾去除過量三氯氧磷，得第二粗 產(chǎn)物后，冷卻，將第二粗產(chǎn)物加入濃氨水和氯仿的混合物中，所述盛裝濃氨水和氯仿混合物 的容器置于冰浴中，用濃氨水和氯仿的混合物洗滌燒瓶，洗滌液與前述含有第二粗產(chǎn)物的 濃氨水和氯仿的混合物混合，30min后待第二粗產(chǎn)物全部溶解后，分離出氯仿層，水層繼續(xù) 用氯仿萃取，合并兩次萃取后的氯仿層用無水氯化鈣干燥，24h后過濾，蒸除溶劑，得到淡黃 色粉末，即為化合物b，產(chǎn)率為98 % ;
[0034] 步驟三、在100ml圓底燒瓶