含氨基葡萄糖分子的1,3,4-噁二唑衍生物及其制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種含氨基葡萄糖分子1，3，4-噁二唑衍生物 及其制備方法和作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，3,4_噁二唑及其衍生物是一類重要的有機雜環(huán)化合物，由于此類化合物在生物 體內(nèi)易于代謝且能夠以氫鍵形式締合，表現(xiàn)出眾多的生物活性，如抗真菌、抗痙攣、抗炎、抗 腫瘤及鎮(zhèn)痛等，在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)上廣泛應(yīng)用。
[0003] 氨基葡萄糖，作為一種含量豐富的天然單糖，廣泛存在于人體組織內(nèi)，是合成糖蛋 白、鞘糖脂、脂多糖及透明質(zhì)酸等的生物前體。氨基葡萄糖本身具有較多的生物活性，如:抗 腫瘤、抗病毒、抗菌、提高機體免疫功能及刺激蛋白多糖合成等。氨基葡萄糖分子具有四個 羥基和一個氨基，對其進行化學(xué)修飾可制備出種類繁多的衍生物，有望得到具有多種生物 活性的新物質(zhì)，對于新藥研發(fā)具有重要的意義。
[0004] 阿爾茨海默?。ˋlzheimer' s disease, AD)是一種以獲得性記憶減退、認知功 能障礙等為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床癥狀包括:認知障礙、記憶障礙、時 間和空間定向能力障礙、性格孤僻淡漠、精神行為障礙等。阿爾茨海默病死亡率高，僅次于 心血管疾病、腦血管疾病、癌癥。同時，阿爾茨海默病致殘率也高。因此，阿爾茨海默病將成 為21世紀威脅人類健康的最嚴重疾病之一。因此，尋找并開發(fā)新型AChE抑制劑已經(jīng)成為藥 物研究的熱點。近年來，有不少關(guān)于1，3,4_噁二唑與氨基葡萄糖具有抗阿爾茨海默病的報 道。為此，本發(fā)明將氨基葡萄糖分子引入到1，3,4_噁二唑分子中，期望充分發(fā)揮兩類分子的 活性特點，設(shè)計合成一系列具有較高抗AD活性的衍生物。
[0005] 據(jù)報道，合成1，3,4_噁二唑衍生物的方法主要有以下兩種方法:一、采用脫水劑， 如使用二氯亞砜、三氯氧磷、PPA、濃硫酸、五氧化二磷、三苯基膦、丙基磷酸酐等脫水劑進行 環(huán)合得到1，3,4_噁二唑衍生物。二、采用氧化劑，如使用高錳酸劑、乙酸酐、氧化汞、三氟甲 烷磺酸銅、二氧化鉛等氧化劑進行化合合成1，3,4_噁二唑衍生物。以上所使用的試劑都存 在一個或多個缺點，如反應(yīng)條件苛刻、環(huán)合時間較長、副產(chǎn)物較多、催化劑昂貴、底物使用范 圍較窄以及對環(huán)境不友好等。因此尋求一種高效、方便、適用性廣的方法合成含氨基葡萄糖 的1，3，4-噁二唑衍生物是必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含氨基葡萄糖 分子1，3，4-噁二唑衍生物。
[0007] 本發(fā)明所要解決的另一個問題是提供了一種快速、高效、高產(chǎn)合成含氨基葡萄糖 分子1，3，4-噁二唑衍生物的方法。
[0008] 本發(fā)明所要解決的再一個問題是在于提供上述含氨基葡萄糖1，3,4_噁二唑衍生 物在乙酰膽堿酯酶抑制方面的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。本發(fā)明是一種含氨基 葡萄糖1，3，4-噻二唑衍生物，其特點是:其結(jié)構(gòu)式如式所示：
其中，所述的 R選自-CH3, _C2H5，-C4Hll，-C6H5，-C5H4N, 4-OHC6H4-，3_CH3C6H4,4-CH3C6H4，3_CH3〇C6H4_，2 _Ν〇2〇6Η4_，4_N〇2C6H4_，2_FC6H4 _，4_FC6H4_，2_C1C6H4_，3 _ C1C6H4-，3_BrC6H4_，4_IC6H4 _，4_N(CH3)2C6H4，_C4H3S，_C4H3〇. 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進一步實現(xiàn)。本發(fā)明還公開 了一種如以上技術(shù)方案所述的含氨基葡萄糖分子的1，3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特 點是，其步驟如下： (1)2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3,4,6-四-〇-芐基-0-〇-吡喃葡萄糖制備：先將2-脫氧-2-氨基-1，3，4，6-四-0-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽、二硫化碳與三乙胺進行反應(yīng)，再與對甲苯 磺酰氯反應(yīng)得到2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3,4,6-四-0-芐基-β-D-吡喃葡萄糖;反應(yīng)以乙腈 為溶劑，2-脫氧-2-氨基-1，3，4，6-四-〇-芐基-β-D-P比喃糖鹽酸鹽與二硫化碳、二乙胺、對甲 苯磺酰氯的摩爾比為（1-1.2) :(1-1.2) :(3.0-3.5) :(1-1.2)，反應(yīng)溫度為0°C，反應(yīng)時間為 1-2小時； (2州-(1，3,4,6-四-〇-芐基-0-〇-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1，3,4-噁二唑制 備:先將2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3，4，6-四-0-芐基-β-D-吡喃葡萄糖與取代酰肼反應(yīng)，再 與對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到N-(l，3，4，6-四-0-芐基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取 代-1，3，4-噁二唑;反應(yīng)以乙腈為溶劑，2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3，4，6-四-0-芐基-β-D-吡 喃葡萄糖與酰肼、對甲苯磺酰氯的摩爾比為（1-1.2): (1-1.2): (1-1.5)，反應(yīng)溫度為50-70 °C，反應(yīng)時間為4-6小時，酰肼的取代基選自-CH3，-C 2H5，-C4H11，-C6H 5，-C5H4N，4-OHC6H4-， 3_CH3C6H4,4_CH3C6H4，3_CH3〇C6H4 _，2_Ν〇2〇6Η4_，4_N〇2C6H4_，2 _FC6H4_，4_FC6H4_，2_ C1C6H4-，3_C1C6H4_，3_BrC6H4 _，4_IC6H4_，4_N(CH3)2C6H4， _C4H3S，_C4H3〇d
[0010] 本發(fā)明所述的合成方法的步驟⑴所述的原料2-脫氧-2-氨基-1，3,4,6-四-0-芐 基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽的優(yōu)選的制備方法如下：先將氨基葡萄糖鹽酸鹽與氫氧化鈉反應(yīng)得 到氨基葡萄糖，反應(yīng)溫度為10-30°C，反應(yīng)時間為0.5-2小時，氨基葡萄糖鹽酸鹽與氫氧化鈉 摩爾比為1:1-1.5;再與對甲氧基苯甲醛反應(yīng)得到對甲氧基苯甲醛縮-β-D-氨基葡萄糖稀夫 堿，反應(yīng)溫度為10-30°C，反應(yīng)時間為2-8小時，氨基葡萄糖鹽酸鹽與對甲氧基苯甲醛的摩爾 比為1:1-2;繼而與溴化芐、氫化鈉在N，N-二甲基甲酰胺溶劑下反應(yīng)制得對甲氧基苯甲醛 縮-β-D-氨基葡萄糖四芐基醚;希夫堿與溴化芐、氫化鈉的摩爾比為1:4-10:4~10,反應(yīng)溫 度為0-15°C，反應(yīng)時間為5-10小時;最后在丙酮溶劑中與濃鹽酸反應(yīng)制得2-脫氧-2-氨基-1，3，4，6-四-0-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽，對甲氧基苯甲醛縮-β-D-氨基葡萄糖四芐基醚與 濃鹽酸的摩爾比為1:1.2-2，反應(yīng)溫度為50-80°C，反應(yīng)時間為0.5-1小時。
[0011] 本發(fā)明所述的合成方法的步驟（1)所述的原料2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3,4,6- 四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖的優(yōu)選的制備方法如下：用乙腈將2-脫氧-2-氨基-I，3,4,6-四-0-芐基-β-D-吡喃糖鹽酸鹽溶解，攪拌下滴加三乙胺，與二硫化碳反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0°C， 反應(yīng)時間為1-1.5小時，再向該溶液中滴加對甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反應(yīng)溫度為0°C，反應(yīng) 時間為0.5-1小時，反應(yīng)液減壓蒸餾，乙醇溶液重結(jié)晶得2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3,4,6-四-0-芐基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物V)。
[0012]本發(fā)明所述的合成方法的步驟⑵所述的N-(l，3,4,6-四-0-芐基-β-D-啦喃葡萄 糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1，3，4-噁二唑優(yōu)選制備方法如下：用乙腈將2-脫氧-2-異硫氰酸 酯-1，3,4,6-四-0-芐基-β-D-吡喃葡萄糖溶解，攪拌下，向上述溶液中滴加酰肼的乙腈溶 液，反應(yīng)溫度為50°C_80°C，反應(yīng)時間為2-4小時;再向該溶液中滴加對甲苯磺酰氯的乙腈溶 液，反應(yīng)溫度為60°C_80°C，反應(yīng)時間為2-5小時，反應(yīng)液減壓蒸餾，硅膠柱色譜純化，得到Να ， 3 ， 4 ， 6-四-0-芐基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基 )-2-氨基-5-取代-1 ， 3 ， 4-噁二唑。
[0013] 本發(fā)明合成方法中：在步驟(1)中，2-脫氧-2-氨基-1，3，4，6-四-0-芐基-β-D-吡喃 糖鹽酸鹽與二硫化碳、三乙胺、對甲苯磺酰氯的摩爾比優(yōu)選為1: 1:3.3:1;在步驟(2)中，2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3,4,6_四-0-芐基-β-D-吡喃葡萄糖與取代酰肼、對甲苯磺酰氯的摩 爾比優(yōu)選為1:1.2:1. 1。
[0014] 本發(fā)明所述的一種含氨基葡萄糖分子的1，3,4_噁二唑衍生物可以在制備治療或 者預(yù)防阿爾茨海默病藥物中得到應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明合成方法的路線如下：
本發(fā)明的產(chǎn)品及其合成方法的優(yōu)點主要是：（1)本發(fā)明采用的合成方法具有簡便、快 速、適用性強、高效等優(yōu)點；（2)本發(fā)明所采用的環(huán)合試劑具有價格低廉、低毒等優(yōu)點；（3)本 發(fā)明采用的方法操作簡單，后處理容易，且對環(huán)境沒有較大污染；（4)本發(fā)明將氨基葡萄糖 分子引入到1，3,4_噁二唑分子中，有望得到具有其他生物活性的物質(zhì)；（5)合成的目標(biāo)化合 物對乙酰膽堿酯酶有強的抑制活性，因此合成的此類化合物在制備抗乙酰膽堿酯酶藥物方 面，具有廣泛的應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0016]通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并未限制本發(fā)明的權(quán)利。
[0017] 實施例1，一種含氨基葡萄糖分子的I，3，4_噁二唑衍生物，其分子式如下式：
其中，所述的 R選自_(^3，_〇2115，-〇4!111，-〇6!15，-〇5114~，4-〇!1〇6!14 _，3-(^3〇6!14,4-CH3C6H4, 3_CH3〇C6H4_, 2_Ν〇2〇6Η4_, 4_Ν〇2〇6Η4_ j 2_FC6H4_, 4_FC6H4_, 2_C1C6H4_, 3_ C1C6H4-，3_BrC6H4_，4_IC6H4 _, 4_N(CH3)2C6H4，_C4H3S, _C4H3〇。
[0018] 實施例2，一種如實施例1所述的含氨基葡萄糖分子的I，3，4-噁二唑衍生物的合成 方法，其