一種綠色合成2-取代苯并噻唑類衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種綠色合成2?取代苯并噻唑類衍生物的方法，該方法包括：在CO2存在下，以水作溶劑，使醛、鄰胺基芳香二硫化物和金屬硫化物接觸，得到所述2?取代苯并噻唑類衍生物。同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明利用芳香鄰氨基二硫化物與多種醛在水和CO2的作用下發(fā)生反應(yīng)，快速高效地合成了2?取代苯并噻唑類衍生物，具有所用原料穩(wěn)定易得、成本低廉，合成方法具有操作簡(jiǎn)便、步驟短、產(chǎn)率高、產(chǎn)品易于純化、對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種綠色合成2-取代苯并噻唑類衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及到醫(yī)藥、農(nóng)藥與工業(yè)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及到一種合成2-取代苯并噻 唑類衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-取代苯并噻唑及其衍生物是一類非常重要的雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、工業(yè)等 領(lǐng)域中具有廣泛的應(yīng)用前景。在醫(yī)藥上，2-取代苯并噻唑類化合物是一類非常重要的醫(yī)藥 中間體，具有抗菌、抗癌、抗糖尿病和抗結(jié)核等功能。在農(nóng)藥方面，它可以用作殺蟲劑、除草 劑。在工業(yè)生產(chǎn)中，它是一種用途廣泛的化工原料，可以作為塑料染色劑和制作化妝品的原 料等。自1879年Homfan首次合成了 2-苯基苯并噻唑后，其合成方法成為了有機(jī)化學(xué)的研究 熱點(diǎn)。
[0003] 目前主要以鄰氨基苯硫酚、N-芳基硫代酰胺或硫脲、鄰鹵苯胺為原料來(lái)合成苯并 噻唑類衍生物;其中鄰鹵苯胺與N-芳基硫代酰胺或硫脲的合成步驟比較長(zhǎng)、原料制備成本 比較高。因此通常利用鄰氨基苯硫酚與醛反應(yīng)合成苯并噻唑類衍生物，但是鄰氨基苯硫酚 不穩(wěn)定，很容易被氧化二聚形成二硫化物，而大多數(shù)有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境不友好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供原料穩(wěn)定易得，能夠快速方便、高產(chǎn)率 合成2-取代苯并噻唑類衍生物的綠色環(huán)保的合成方法。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種綠色合成2-取代苯并噻唑類衍生物的方法， 該方法包括:在C02存在下，以水作溶劑，使醛、鄰胺基芳香二硫化物和金屬硫化物接觸，得 到所述2-取代苯并噻唑類衍生物。
[0006] 本發(fā)明中，所述鄰胺基芳香二硫化物的結(jié)構(gòu)優(yōu)選如式I所示，
[0008] 其中，R選自氫、Ci-U烷基、&-C4烷氧基、氟、氯、溴、胺基、三氟甲基、甲磺?；?、氰 基和硝基中的至少一種。
[0009] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述鄰胺基芳香二硫化物為2，2 二硫代二苯胺或4，4 二氯-2， 2'_二硫代二苯胺。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的方法，所述醛可以為常規(guī)的各種脂肪醛、芳香醛或雜環(huán)醛。優(yōu)選地， 所述醛包括C4-C1Q雜環(huán)醛、取代或未取代的苯甲醛或&-C6脂肪醛。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述C4-C1Q雜環(huán)醛為2-呋喃甲醛、3-呋喃甲醛、2-噻吩甲醛、3-噻吩 甲醛、2-吡咯甲醛、3-吡咯甲醛、2-吡啶甲醛、3-吡啶甲醛或4-吡啶甲醛。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選地，取代的苯甲醛中，取代基的位置為醛基的鄰位、間位和對(duì)位中的至 少一種，取代基包括&-c4烷基、烷氧基、氰基、鹵素、羥基和硝基中的至少一種。更優(yōu)選地，所 述取代的苯甲醛為對(duì)氯苯甲醛、對(duì)溴苯甲醛、對(duì)氟苯甲醛、4-氰基苯甲醛、4-羥基苯甲醛、3， 4-二甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛和對(duì)甲基苯甲醛中的至少一種。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明，所述金屬硫化物選自Na2S · 9H20、K2S · 9H20、無(wú)水Na2S、無(wú)水K2S、KHS 和NaHS中的至少一種。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，所述接觸條件優(yōu)選包括:溫度為40-100°C，壓力為l_4MPa。反應(yīng)時(shí)間 可以通過(guò)監(jiān)測(cè)反應(yīng)情況確定，通常，反應(yīng)時(shí)間為12-30小時(shí)。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，二硫化物:醛:金屬硫化物的摩爾比優(yōu)選為1:2-3:0.1-0.5。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，所述溶劑為水，使用時(shí)無(wú)需處理。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的方法，反應(yīng)完成后，一般過(guò)濾水洗即得到產(chǎn)品，有時(shí)還需要經(jīng)過(guò)萃 取、濃縮和純化過(guò)程得到產(chǎn)品。所述濃縮過(guò)程是采用常壓蒸餾、減壓蒸餾等方法，如用旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀真空濃縮。所述的純化過(guò)程是指柱層析或重結(jié)晶分離純化技術(shù)。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的方法可以合成常規(guī)的各種2-取代苯并噻唑類衍生物，通式如式II所 示，
[0020] 包括但不限于：2_取代苯并噻唑類衍生物包括2-苯基苯并噻唑、2-(4-氯苯基）苯 并噻唑、2-(4-溴苯基)苯并噻唑、2-(4-氟苯基)苯并噻唑、2-(4-氰基苯基)苯并噻唑、2-(4-羥基苯基)苯并噻唑、2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并噻唑、2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑、2-(4-甲基苯基)苯并噻唑、2-(噻吩-3-基)苯并噻唑或2-(呋喃-2-基）苯并噻唑、6-氯-2-苯基苯 并噻唑、6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑。
[0021] 根據(jù)所要合成的2-取代苯并噻唑類衍生物的結(jié)構(gòu)可以選擇合適的二硫化物和原 料醛。
[0022]根據(jù)本發(fā)明一種優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：
[0024]其中，R包括氫、Q-C4烷基、&-C4烷氧基、氟、氯、溴、胺基、三氟甲基、甲磺?；?、氰 基和硝基中的至少一種，R'取代基包括&-C6烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基和取代苯 基中的至少一種。
[0025] 具體過(guò)程如下:將原料醛和二硫化物加入高壓反應(yīng)釜中，以水作溶劑，加入金屬硫 化物，并通入1_4]\0 ：)&二氧化碳?xì)怏w，在40-100°(^下反應(yīng)12-30小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)濃縮提純后得 到2-取代苯并噻唑類衍生物。
[0026] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明利用芳香鄰氨基二硫化物與多種醛在水和C02的作用下 發(fā)生反應(yīng)，快速高效地合成了 2-取代苯并噻唑類衍生物，具有所用原料穩(wěn)定易得、成本低 廉，合成方法具有操作簡(jiǎn)便、步驟短、產(chǎn)率高、產(chǎn)品易于純化、對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。
[0027] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本申請(qǐng)的作用和效果，但以下實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā) 明方法的限制。
[0029] 實(shí)施例1:以苯甲醛為原料合成2-苯基苯并噻唑
[0030] (1)2-苯基苯并噻唑的合成
[0031] a:二硫化物:醛:Na2S · 9Η20=1:2:0·2
[0032] 向高壓反應(yīng)釜中加入0.40mmol的2,2'-二硫代二苯胺、0.8〇111111〇1的苯甲醛和 0.08mmol的Na 2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的二 氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻至 室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑， 采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99 %的白色粉末2-苯基 苯并噻唑121.5mg，分離產(chǎn)率為72%，熔點(diǎn)為107-108°C。
[0033] b:二硫化物:醛:Na2S · 9Η20=1:2:0·5
[0034] 向高壓反應(yīng)釜中加入0.40mmol的2,2'-二硫代二苯胺、0.8〇111111〇1的苯甲醛和 0.2mmol的Na 2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的二 氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻至 室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑， 采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99 %的白色粉末2-苯基 苯并噻唑154.8mg，分離產(chǎn)率為90%，熔點(diǎn)為107-108°C。
[0035] c:二硫化物:醛:Na2S · 9H20=1:2:0.5(二氧化碳?jí)毫镮MPa)
[0036] 向高壓反應(yīng)釜中加入0.40mmol的2,2'-二硫代二苯胺、0.8〇111111〇1的苯甲醛和 0.2mmol的Na 2S · 9H20,放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入IMPa的二 氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻至 室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑， 采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99 %的白色粉末2-苯基 苯并噻唑123.2mg，分離產(chǎn)率為73%，熔點(diǎn)為107-108°C。
[0037] d:二硫化物:醛:Na2S · 9Η20=1:2:0·5(二氧化碳?jí)毫?MPa)
[0038] 向高壓反應(yīng)釜中加入0.40mmol的2,2'-二硫代二苯胺、0.8〇111111〇1的苯甲醛和 0.2mmol的Na 2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入4MPa的二 氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻至 室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑， 采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99 %的白色粉末2-苯基 苯并噻唑124.9mg，分離產(chǎn)率為74%，熔點(diǎn)為107-108°C。
[0039] (2)2-苯基苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0041 ]核磁共振數(shù)據(jù):咕 NMR( 500MHz，CDC13，TMS): 7 · 36 (t，1H，J = 7 · 5Hz)，7 · 46-7 · 50 (m， 4H)，7.88((1, lH，J = 7.5Hz) ,8.07-8.10(m，3H) ;13C 匪R(CDC13，TMS): 121.60,123.22, 125.17,126.30,127.54,129.00,130.95,133.59,135.04,154.12,168.04〇
[0042] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for C13H9NS 211.05，found 212·10[Μ+Η+]〇
[0043] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0044] 實(shí)施例2:以對(duì)氯苯甲醛為原料合成2-(4-氯苯基)苯并噻唑
[0045] (1)2-(4-氯苯基)苯并噻唑的合成
[0046] 向高壓反應(yīng)釜中加入0 · 40mmo 1的2，2 ' -二硫代二苯胺、0 · 80mmo 1的對(duì)氯苯甲醛和 0.2mmol的Na2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的二 氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻至 室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑， 采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的白色粉末2-(4-氯苯基)苯并噻唑139.2mg，分離產(chǎn)率為71%，熔點(diǎn)為112-113Γ。
[0047] (2)2-(4-氯苯基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0049] 核磁共振數(shù)據(jù)：1!1匪1?(5001取，0)(：13，丁]\^):7.39-7.52(111，4!1)，7.90((1，1!1，了 = 7.5Hz)，8.02-8.07(m，3H);13C NMR(CDC13，TMS):121.66，123.30，125.42，126.49，128.71， 129.28,132.12,135.06,137.03,154.07,166.62〇
[0050] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for Ci3H8C1NS 245.01，found 246·05[Μ+Η+]〇
[0051] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0052] 實(shí)施例3:以對(duì)溴苯甲醛為原料合成2-(4-溴苯基)苯并噻唑
[0053] (1)2-(4-溴苯基)苯并噻唑的合成
[0054] 向高壓反應(yīng)釜中加入0 · 40mmo 1的2，2 ' -二硫代二苯胺、0 · 80mmo 1的對(duì)溴苯甲醛和 0.2mmol的Na2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的二 氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻至 室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑， 采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的白色粉末2-(4-溴苯基)苯并噻唑187.2mg，分離產(chǎn)率為81%，熔點(diǎn)為126-128°C。
[0055] (2)2-(4-溴苯基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0057] 核磁共振數(shù)據(jù):咕 NMR( 500MHz，CDC13，TMS): 7 · 37-7 · 40 (m，1H)，7 · 48-7 · 51 (m，1H)， 7.59-7.62(m,2H) ,7.88(d,lH,J = 8.0Hz) ,7.93-7.95(m,2H) ,8.06(d,lH,J = 8.5Hz)；13C 匪R(CDC13，TMS):121.82,123.47,125.57,125.60,126.66,129.05,132.37,132.68, 136.19,154.22,166.83〇
[0058] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for Ci3H8BrNS 288.96,found 292.00[M+H+]〇
[0059] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0060] 實(shí)施例4:以對(duì)氟苯甲醛為原料合成2-(4-氟苯基)苯并噻唑
[0061 ] (1)2-(4-氟苯基)苯并噻唑的合成
[0062] 向高壓反應(yīng)釜中加入0 · 40mmo 1的2，2 ' -二硫代二苯胺、0 · 80mmo 1的對(duì)氟苯甲醛和 0.2mmol的Na2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的二 氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻至 室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑， 采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的白色粉末2-(4-氟苯基)苯并噻唑142.9mg，分離產(chǎn)率為78%，熔點(diǎn)為102-105°C。
[0063] (2)2-(4-氟苯基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0065] 核磁共振數(shù)據(jù)：? NMR(500MHz，CDC13，TMS) :7.21(dd，2H，J = 8.5Hz，J = 2.0Hz)， 7.40-7.42(m，lH) ,7.50-7.53(m，lH) ,7.92(t，lH，J = 7.5Hz) ,8.07-8.12(m，3H) ;13C NMR (CDC13，TMS) :116.17(d，J = 22.0Hz) ,121.61,123.17,125.27,126.44，129.55((1, J = 8.6Hz),129.91(d ,J = 3.3Hz),135.00,154.00,164.47(d ,J = 250.4Hz),166.76〇
[0066] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for Ci3H8FNS 229.04,found 230.05[M+H+]〇
[0067] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0068] 實(shí)施例5:以4-氰基苯甲醛為原料合成2-(4-氰基苯基)苯并噻唑
[0069] (1)2-( 4-氰基苯基)苯并噻唑的合成
[0070] 向高壓反應(yīng)釜中加入0 · 40mmol的2，2 ' -二硫代二苯胺、0 · 80mmol的對(duì)氰基苯甲醛 和0.2mmol的Na2S · 9H20,放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的 二氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻 至室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫 劑，采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的白色粉末2-(4-氰基苯基)苯并噻唑143.5mg，分離產(chǎn)率為76%，熔點(diǎn)為169-171°C。
[0071] (2)2-(4-氰基苯基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0073] 核磁共振數(shù)據(jù)：1!1匪1?(5001取，〇)(：13，丁]\^):7.45-7.55(111，2!1)，7.78((1，2!1，了 = 6.5Hz)，7.94((1,1H，J = 6.5Ηζ)，8· 11 (d，lH，J = 7.0Hz)，8.20(d，2H，J = 6.5Hz) ;13C 匪R (CDC13，TMS):114.12,118.30,121.82,123.81,126.09,126.84,127.93,132.78,135.30， 137.48,154.01,165.35〇
[0074] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for C14H8N2S 236.04，found 237·10[Μ+Η+]〇
[0075] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0076] 實(shí)施例6:以4-羥基苯甲醛為原料合成2-(4-羥基苯基)苯并噻唑
[0077] (1)2-(4-羥基苯基)苯并噻唑的合成
[0078] 向高壓反應(yīng)爸中加入0.40mmol的2，2 ' -二硫代二苯胺、0.80mmol的4-羥基苯甲醛 和0.2mmol的Na2S · 9H20,放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的 二氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻 至室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫 劑，采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的灰色粉末2- (4-羥基苯基)苯并噻唑114.4mg，分離產(chǎn)率為63%，熔點(diǎn)為224-226°C。
[0079] (2)2-(4-羥基苯基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0081 ]核磁共振數(shù)據(jù)：咕 NMR( 500MHz，CDC13，TMS): 6 · 92-6 · 94(m，2H)，7 · 38-7 · 41 (m，1H)， 7.48-7.51(m,lH) ,7.92(t,lH,J = 2.5Hz) ,7.94(t,lH,J = 2.5Hz),7.97(d 1H,J = 7.5Hz), 8.08(d，lH，J = 7.5Hz) ,10.20(s，lH) ;13C 匪R(CDC13，TMS): 116.53,122.57,122.74, 124.49,125.35,126.87,129.49,134.55,154.17,160.97,167.89。
[0082] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for C13H9NOS 227.04，found 228.05[M+H+]〇
[0083] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0084] 實(shí)施例7:以3，4_二甲氧基苯甲醛為原料合成2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并噻唑 [0085] (1)2-(3,4_二甲氧基苯基)苯并噻唑的合成
[0086] 向高壓反應(yīng)爸中加入0 · 40mmol的2，2 ' -二硫代二苯胺、0 · 80mmo 1的3，4-二甲氧基 苯甲醛和0.2mmol的Na2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50 °C后充入 2MPa的二氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完 全，冷卻至室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯 做洗脫劑，采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的乳白 色粉末2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并噻唑145.3mg，分離產(chǎn)率為67%，熔點(diǎn)為130-131°C。
[0087] (2)2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0089] 核磁共振數(shù)據(jù)：? NMR(500MHz，CDCl3，TMS):3.96(s，3H)，4.03(s，3H)，6.94(d，lH， J = 8.5Hz) ,7.36(t,lH,J = 7.5Hz) ,7.47(t,lH,J = 7.5Hz) ,7.60(dd,lH,J = 8.5Hz,J = 2.0Hz) ,7.71((1, lH,J = 2.0Hz) ,7.87((1, lH,J = 8.0Hz) ,8.04(d，lH，J = 8.0Hz) ;13C 匪R (CDC13，TMS)56.13,56.31,109.89,111.13,121.28,121.64,122.97,125.00,126.37， 126.80，135.03，149.46，151.69，154.27，168.06。
[0090] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for C15H13NO2S 271.07，found 272.10[M+H+]〇
[0091] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0092] 實(shí)施例8:以4-甲氧基苯甲醛為原料合成2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑 [0093] (1)2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑的合成
[0094] 向高壓反應(yīng)爸中加入0.4〇1111]1〇1的2,2'-二硫代二苯胺、0.8〇1]11]1〇1的4-甲氧基苯甲 醛和0.2mmol的Na 2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa 的二氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷 卻至室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗 脫劑，采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的白色固體 2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑162mg，分離產(chǎn)率為84%，熔點(diǎn)為121-122Γ。
[0095] (2)2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0097] 核磁共振數(shù)據(jù)：咕 NMR( 500MHz，CDC13，TMS): 3 · 87 (s，3H)，6 · 99 (d，2H，J = 9 · 0Hz)， 7.34(t,lH,J = 7.5Hz) ,7.46( t,lH,J = 7.5Hz) ,7.86 (d 1H ,J = 8.0Hz), 8.03(d, 3H, J = 8.5Hz,);13C 匪R(CDC13，TMS)55.5，114.46，121.61，122.92，124.88，126.30，126.53， 129.20,134.96,154.33,162.01,167.95 〇
[0098] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for C14H11NOS 241.06,found 242.00[M+H+]〇
[0099] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0100] 實(shí)施例9:以對(duì)甲基苯甲醛為原料合成2-(4-甲基苯基)苯并噻唑
[0101] (1)2-(4-甲基苯基)苯并噻唑的合成
[0102] 向高壓反應(yīng)釜中加入0 · 40mmo 1的2，2 ' -二硫代二苯胺、0 · 80mmo 1的對(duì)甲基苯甲醛 和0.2mmol的Na2S · 9H20,放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的 二氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻 至室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫 劑，采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的白色粉末2-(4-甲基苯基)苯并噻唑151.2mg，分離產(chǎn)率為84%，熔點(diǎn)為84-86°C。
[0103] (2)2-(4-甲基苯基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0105] 核磁共振數(shù)據(jù)：咕 NMR( 500MHz，CDC13，TMS): 2 · 43 (s，3H)，7 · 30 (d，2H，J = 7 · 5Hz)， 7.37(t,lH,J = 7.0Hz) ,7.48(t,lH,J = 7.5Hz) ,7.89(d,lH,J = 7.5Hz) ,7.99(d,2H,J = 7 ·5Ηζ) ,8.06((1,1H,J = 7.5Hz); 13C 匪R(CDC13,TMS) :21.39,121.43,122.91,124.86, 126.10,127.34,129.58,130.82,134.81,141.29,154.03,164.10ο
[0106] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for C14H11NS 225.06,found 226.05[M+H+]〇
[0107] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0108] 實(shí)施例10:以3-噻吩甲醛為原料合成2_(噻吩-3-基)苯并噻唑
[0109] (1) 2-(噻吩-3-基)苯并噻唑的合成
[0110] 向高壓反應(yīng)釜中加入0.40mmol的2,2'-二硫代二苯胺、0.8〇111111〇1的3-噻吩甲醛和 0.2mmol的Na2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的二 氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻至 室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑， 采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的白色固體2-(噻 吩-3-基)苯并噻唑147.6mg，分離產(chǎn)率為85 %，熔點(diǎn)為113-115°C。
[0112] (2) 2-(噻吩-3-基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0113] 核磁共振數(shù)據(jù)：4 NMR(500MHz，CDC13，TMS): 7 · 36-7 · 39(m，1H)，7 · 43(dd，1H，J = 3.0Hz ,J = 5.0Hz) ,7.47-7.50(m,lH) ,7.70(dd,lH ,J=1.0Hz ,J = 5.0Hz) ,7.87(d,lH ,J = 8·0Ηζ) ,8.01-8.02(m，lH)，8.05((1, 1H，J = 8.0Hz);13C NMR(CDC13，TMS) :121.84,123.28， 125.41,126.41,126.64,126.87,127.20,134.93,136.18,154.08,162.98。
[0114] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for C11H7NS2 217.00，found 218·01[Μ+Η+]〇
[0115] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0116] 實(shí)施例11:以2-呋喃甲醛為原料合成2_(呋喃-2-基)苯并噻唑
[0117] (1)2-(呋喃-2-基)苯并噻唑的合成
[0118] 向高壓反應(yīng)釜中加入0 · 40mmol的2，2 ' -二硫代二苯胺、0 · 80mmol的2-呋喃甲醛和 0.2mmol的Na2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入2MPa的二 氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完全，冷卻至 室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑， 采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的紅色粉末2-(呋 喃-2-基)苯并噻唑102.9mg，分離產(chǎn)率為64%，熔點(diǎn)為102-104°C。
[0119] (2)2-(呋喃-2-基)苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0121] 核磁共振數(shù)據(jù)：4 NMR(500MHz，CDC13，TMS): 6 · 62-6 · 63(m，1H)，7 · 23(d，1H, J = 3.5Hz),7.40(t,lH ,J = 7.5Hz),7.50-7.53(m,lH),7.63(t,lH ,J=1.0Hz),7.91(d,lH ,J = 8.0Hz) ,8.08((1,1H，J = 8.5Hz); 13C 匪R(CDC13，TMS) :111.67,112.71,121.73,123.26, 125.37,126.66,134.39,144.89,148.86,153.83,157.73。
[0122] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for C11H7NOS 201.02，found 202.03[M+H+]〇
[0123] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0124] 實(shí)施例12:以4，4二氯-2，2二硫代二苯胺與苯甲醛為原料合成6-氯-2-苯基苯 并噻唑
[0125] (1)6-氯-2-苯基苯并噻唑的合成
[0126] 向高壓反應(yīng)釜中加入0 · 40mmol的4，4' -二氯-2，2 ' -二硫代二苯胺、0 · 80mmol的苯 甲醛和0.2mmol的Na2S · 9H20,放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充入 2MPa的二氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完 全，冷卻至室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯 做洗脫劑，采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的乳白 色色固體6-氯-2-苯基苯并噻唑162.7mg，分離產(chǎn)率為83%，熔點(diǎn)為138-140 °C。
[0127] (2)6-氯-2-苯基苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0129] 核磁共振數(shù)據(jù)：? NMR(500MHz，CDC13，TMS) :7.45(dd，lH，J = 2.0Hz，J = 8.5Hz)， 7.49-7.52(m,3H) ,7.88(d,lH,J = 2.0Hz) ,7.98(d,lH,J = 8.5Hz) ,8.06-8.08(m,2H)；13C 匪R(CDC13，TMS): 121.23,123.93,127.15,127.55,129.10,131.09,131.26,133.21, 136.21,152.67,168.56。
[0130] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for Ci3H8C1NS 245.01，found 246.15[M+H+]〇
[0131] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0132] 實(shí)施例13:以4,4'_二甲氧基-2,2'_二硫代二苯胺與苯甲醛為原料合成6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑
[0133] (1)6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑的合成
[0134] 向高壓反應(yīng)爸中加入0.40mmo 1的4，4 ' -二甲氧基-2，2 ' -二硫代二苯胺、0.80mmo 1 的苯甲醛和0.2mmol的Na2S · 9H20，放入磁子，再加入2mL的水作反應(yīng)溶劑，加熱至50°C后充 入2MPa的二氧化碳?xì)怏w。然后繼續(xù)升溫至80°C攪拌24h后，LC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二硫化物原料反應(yīng)完 全，冷卻至室溫，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯 做洗脫劑，采用梯度洗脫，進(jìn)行柱層析分離(200-300目硅膠)后，得到純度大于99%的淡黃 色固體6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑136.9mg，分離產(chǎn)率為71%，熔點(diǎn)為115-117°C。
[0135] (2)6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑的結(jié)構(gòu)鑒定
[0137] 核磁共振數(shù)據(jù):咕 NMR( 500MHz，CDC13，TMS): 3 · 90 (s，3H)，7 · 10 (dd，1H，J = 2 · 5Hz，J = 9.0Hz),7.36(d,lH ,J = 2.5Hz),7.47-7.49(m,3H),7.97(d,lH ,J = 9.0Hz),8.04-8.06(m, 2H);13C NMR(CDC13，TMS):55.82，104.18，115.69，123.69，127.27，128.99，130.60，133.65， 136·35，148·53，157·82，165·61。
[0138] 質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ES頂S calcd for C14H11NOS 241.06，found 242.10[M+H+]〇
[0139] 分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種綠色合成2-取代苯并噻唑類衍生物的方法，其特征在于，該方法包括:在CO2存在 下，以水作溶劑，使醛、鄰胺基芳香二硫化物和金屬硫化物接觸，得到所述2-取代苯并噻唑 類衍生物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述鄰胺基芳香二硫化物的結(jié)構(gòu)如式I所示，其中，R選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟、氯、溴、胺基、三氟甲基、甲磺?；?、氰基和硝 基中的至少一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述鄰胺基芳香二硫化物為2,2'-二硫代二苯胺 或4，4 ' -二氯-2，2 ' -二硫代二苯胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述醛包括C4-Ciq雜環(huán)醛、取代或未取代的苯甲醛 SC1-C6脂肪醛。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述C4-C10雜環(huán)醛為2-呋喃甲醛、3-呋喃甲醛、2-噻吩甲醛、3-噻吩甲醛、2-吡咯甲醛、3-吡咯甲醛、2-吡啶甲醛、3-吡啶甲醛和4-吡啶甲醛中 的至少一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，取代的苯甲醛中，取代基的位置為醛基的鄰位、間 位和對(duì)位中的至少一種，取代基包括C1-C 4烷基、烷氧基、氰基、鹵素、羥基和硝基中的至少一 種。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，取代的苯甲醛為對(duì)氯苯甲醛、對(duì)溴苯甲醛、對(duì)氟苯 甲醛、4-氰基苯甲醛、4-羥基苯甲醛、3,4_二甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛和對(duì)甲基苯甲 醛中的至少一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述金屬硫化物選自Na2S · 9H20、K2S · 9H20、無(wú)水 Na2S、無(wú)水K2S、KHS和NaHS中的至少一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述接觸條件包括:溫度為40-100 °C，壓力為 l_4MPa。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，二硫化物:醛:金屬硫化物的摩爾 比為 1:2-3:0.1-0.5。
【文檔編號(hào)】C07D277/66GK105884714SQ201610284039
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年5月3日
【發(fā)明人】竺寧, 劉波, 柳磊, 婁春情, 韓利民, 洪海龍, 閆麗崗
【申請(qǐng)人】?jī)?nèi)蒙古工業(yè)大學(xué)