用來制備乳化液的設(shè)備和方法
【專利說明】用來制備乳化液的設(shè)備和方法
[0001]本發(fā)明是國際申請(qǐng)日為2011年12月22日、國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2011/066833、中國國家申請(qǐng)?zhí)枮?01180061647.X、發(fā)明名稱為“用來制備乳化液的設(shè)備和方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]對(duì)于相關(guān)申請(qǐng)的交互參考
[0003]本專利申請(qǐng)要求對(duì)于標(biāo)題為“用來制備乳化液的設(shè)備和方法”、并且在2010年12月23日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/426，705的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)的全部以參引方式結(jié)合于此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及一種用來制備乳化液的設(shè)備、一種使用這樣的設(shè)備的方法以及一種由本發(fā)明的方法制造的成分。更具體地說，公開設(shè)備是一種具有分隔器的筒柱，這些分隔器用來分隔填充材料和引導(dǎo)通過筒柱的流體流動(dòng)，以生產(chǎn)乳化液產(chǎn)品。
【背景技術(shù)】
[0005]醫(yī)藥在生物相容、生物可降解聚合物微粒中的封裝可延長與藥物本身的給藥相關(guān)的治療藥物水平的維持。依據(jù)配方和封裝的活性分子，持續(xù)釋放可以一直擴(kuò)展到幾個(gè)月。為了延長在目標(biāo)部位處的存在，藥物可以在基體中配制成緩慢釋放配方。在給藥以后，藥物然后經(jīng)向基體外擴(kuò)散、或經(jīng)基體的侵蝕而釋放。在生物相容、生物可降解聚酯-像例如丙交酯和乙交酯的共聚物-中的封裝已經(jīng)用來傳送小分子療法，這些小分子療法的范圍從不溶解類固醇到小肽。目前，在市場上有超過數(shù)十種丙交酯/乙交酯聚合物配方，這些配方的大部分處于微粒的形式。
[0006]另外，通過參考由此全部包括的美國專利N0.6，706, 289公開了生物活性分子的受控釋放配方和它們的生產(chǎn)方法，這些生物活性分子耦合到親水聚合物上，如聚乙二醇上。配方基于固體微粒，這些固體微粒由生物可降解聚合物，如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)以及其共聚物，的組合形成。
[0007]已經(jīng)報(bào)告了通過乳化液基制造技術(shù)用于微粒的生產(chǎn)的幾種技術(shù)，這些微粒包含生物或化學(xué)試劑。總體而言，方法具有第一相，該第一相包括有機(jī)溶劑、聚合物及生物或化學(xué)試劑，該生物或化學(xué)試劑溶解或分散在第一溶劑中。第二相包括水和穩(wěn)定劑及選擇性地第一溶劑。第一和第二相乳化，并且在形成乳化液之后，從乳化液中除去第一溶劑，生產(chǎn)硬化微粒。
[0008]在一種技術(shù)中，將兩種難混溶溶液添加到在乳化筒柱內(nèi)的球形珠的填充床。理想地，兩種溶液具有組合質(zhì)量流量，該組合質(zhì)量流量形成層流狀態(tài)。將溶液的流動(dòng)重復(fù)地劃分和重新組合，以形成均勻流體體積，這些均勻流體體積包含每種難混溶溶液的一部分。將較小部分分離成球形液滴，作為在較大部分(連續(xù)相)中的分散相。重復(fù)劃分和重新組合對(duì)于均化產(chǎn)物的形成是關(guān)鍵的。
[0009]由于以上技術(shù)可調(diào)整到較大規(guī)模，所以有潛在路徑長度的參數(shù)增大，該潛在路徑長度必須由每種流體元素行進(jìn)。路徑長度的這些增大導(dǎo)致在填充床乳化筒柱中流體元素的駐留時(shí)間的增大。駐留時(shí)間的增大又會(huì)影響最終乳化產(chǎn)品的物理性能。
[0010]在填充床乳化筒柱的按比例增大期間產(chǎn)生的另一個(gè)問題是，在填充床內(nèi)用于流體行進(jìn)的優(yōu)選通道的形成。優(yōu)選通道的形成導(dǎo)致“虛擬筒柱”、和“靜止區(qū)域”，通過這些“虛擬筒柱”，流量相對(duì)于平均流量增大，在這些“靜止區(qū)域”處，流量相對(duì)于平均流量減小。這些“虛擬筒柱”和“靜止區(qū)域”的存在影響均化事件的數(shù)量和乳化液形成的其它參數(shù)。
[0011]因而，需要用來形成乳化液-基微粒的容易成比例設(shè)備和方法，這些設(shè)備和方法提供狹窄、可重復(fù)的顆粒尺寸分布，能夠供大和小體積使用。更具體地說，在相關(guān)技術(shù)中有對(duì)于一種筒柱的需要，該筒柱構(gòu)造成用以在乳化過程的按比例增大期間，保持一致的路徑長度，并且防止在填充床中的優(yōu)選通道的形成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]這里公開的是用來接納填充材料的筒柱，該填充材料容許通過筒柱的流體流動(dòng)。筒柱具有周緣，該周緣限定與筒柱的進(jìn)口和出口流體連通的內(nèi)部空腔。在一個(gè)方面，筒柱的進(jìn)口接納至少一種流體。在另一個(gè)方面，筒柱包括至少一個(gè)分隔器，該分隔器定位在內(nèi)部空腔內(nèi)。在另外的方面，每個(gè)分隔器沿筒柱的內(nèi)部空腔的縱向長度的至少一部分延伸。在進(jìn)一步的方面，分隔器構(gòu)造成用以分隔填充材料和引導(dǎo)通過筒柱的流體流動(dòng)。也描述了制備乳化液的方法，這些方法使用公開的筒柱。
[0013]另外的優(yōu)點(diǎn)將在隨后的描述中部分地?cái)⑹?，并且部分由描述將是顯然的，或者可以通過下面描述的方面的實(shí)踐而學(xué)習(xí)。下面描述的優(yōu)點(diǎn)將借助于在從屬權(quán)利要求書中具體指出的元素和組合而實(shí)現(xiàn)和獲得。要理解，以上一般描述和如下詳細(xì)描述都只是例示性的和解釋性的，并且不是限制性的。
【附圖說明】
[0014]附圖示出了下面描述的幾個(gè)方面，這些附圖包括在本說明書中，并且構(gòu)成本說明書的一部分。
[0015]圖1A是一種筒柱的立體圖，該筒柱具有內(nèi)部空腔、縱向軸線以及進(jìn)口和出口，如這里描述的那樣。圖1B是圖1A的筒柱的俯視圖。
[0016]圖2A是一種例示性筒柱的立體圖，該例示性筒柱具有分隔器，如這里描述的那樣。圖2B是進(jìn)入圖2A的筒柱的內(nèi)部空腔中的俯視圖。圖2C是圖2A的分隔器的特寫部分切開視圖。
[0017]圖3A是一種例示性筒柱的立體圖，該例示性筒柱具有分隔器，如這里描述的那樣。圖3B是進(jìn)入圖3A的筒柱的內(nèi)部空腔中的俯視圖。
[0018]圖4A是一種例示性筒柱的立體圖，該例示性筒柱具有分隔器，如這里描述的那樣。圖4B是進(jìn)入圖4A的筒柱的內(nèi)部空腔中的俯視圖。
[0019]圖5A是一種例示性筒柱的立體圖，該例示性筒柱具有分隔器，如這里描述的那樣。圖5B是進(jìn)入圖5A的筒柱的內(nèi)部空腔中的俯視圖。
[0020]圖6是這里所描述的例示性填充床設(shè)備的示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021]通過參考如下詳細(xì)描述、例子以及權(quán)利要求書以及它們的以前和以后描述，可以更容易地理解本發(fā)明。然而，在公開和描述當(dāng)前組成、物品、裝置以及/或方法之前，要理解，本發(fā)明不限于公開的具體組成、物品、系統(tǒng)、及/或方法，除非另有規(guī)定，這樣的組成、物品、系統(tǒng)、及/或方法當(dāng)然可以變化。也要理解，這里使用的術(shù)語僅為了描述具體方面的目的，并且并非是限制性的。
[0022]本發(fā)明的如下描述提供成，在其當(dāng)前已知實(shí)施例中實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的講授。為此，相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)和理解，對(duì)于這里描述的本發(fā)明的各個(gè)方面可以進(jìn)行多種變化，而仍然得到本發(fā)明的有益結(jié)果。也將顯然的是，本發(fā)明的希望好處的一些可以通過選擇本發(fā)明的特征的一些而不利用其它特征而得到。相應(yīng)地，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，對(duì)于本發(fā)明的多種修改和修正是可能的，并且在某些情況下甚至可以是希望的，并且是本發(fā)明的一部分。因而，如下描述是用以說明本發(fā)明的原理，并非用以對(duì)其加以限制。
[0023]在公開和描述當(dāng)前微粒、共聚物、聚合物混合物、化合物、成分、及/或方法之前，要理解，這里描述的方面不限于具體化合物、合成方法、或用途，因?yàn)檫@樣的具體化合物、合成方法、或用途當(dāng)然可變化。也要理解，這里使用的術(shù)語僅為了描述具體方面的目的，并且除非這里具體地定義，并非是限制性的。
[0024]在本說明書中和在隨后的權(quán)利要求書中，將對(duì)多個(gè)術(shù)語進(jìn)行參考，這些術(shù)語將定義成具有如下意思:
[0025]貫穿本說明書，除非上下文另外要求，詞語“comprise (包括)”、或諸如“comprises (包括)”或“comprising (包括)”之類的變化將理解成，意思是指出整體或步驟或整體或步驟的組的包括，但不排除任何其它整體或步驟或整體或步驟的組。
[0026]必須注意，如在本說明書和附屬權(quán)利要求書中使用的那樣，單數(shù)形式“a”、“an”及“the”包括復(fù)數(shù)對(duì)象，除非上下文清楚地另外規(guī)定。因而，例如，對(duì)于“醫(yī)藥載體”的參考包括兩種或更多種這樣的載體的混合物、等等。
[0027]“選擇性的”或“選擇性地”意味著:以后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生；并且描述包括其中事件或情況發(fā)生的實(shí)例、和其中它不發(fā)生的實(shí)例。
[0028]范圍這里可表達(dá)成從“約”一個(gè)具體值、和/或至“約”另一個(gè)具體值。當(dāng)表達(dá)這樣一種范圍時(shí)，另一個(gè)方面包括從一個(gè)具體值和/或至另一個(gè)具體值。類似地，當(dāng)值通過先行詞“約”的使用表達(dá)為近似時(shí)，將可理解的是，具體值形成另一個(gè)方面。將進(jìn)一步理解，范圍的每一個(gè)的端點(diǎn)關(guān)于另一個(gè)端點(diǎn)、和獨(dú)立于另一個(gè)端點(diǎn)都是有意義的。
[0029]術(shù)語“生物可降解的”是指，在具體治療情形下可接受的時(shí)間段內(nèi)在體內(nèi)溶解或降解的聚合物。這個(gè)時(shí)間典型地小于五年，并且在暴露于生理PH值和溫度，如范圍從約6至約9的pH值和范圍從約25°C至約38°C的溫度，之后通常小于一年。
[0030]術(shù)語“填充床設(shè)備”是指包含填充材料的任何儲(chǔ)器，該填充材料能夠在與兩種難混溶流體接觸時(shí)形成乳化液。
[0031]術(shù)語“活性劑”是指任何生物或化學(xué)試劑。
[0032]術(shù)語“微?！笔侵妇哂械湫偷匦∮?.0mm，并且更典型地在1.0與250 μ m(微米)之間的直徑的顆粒。本發(fā)明的微粒包括但不限于總體而言具有內(nèi)部結(jié)構(gòu)的微球體、微膠囊、微海綿、微顆粒及顆粒，該內(nèi)部結(jié)構(gòu)包括試劑和賦形劑的基體。微粒也可以包括納米顆粒。
[0033]術(shù)語“納米顆粒”是指具有典型地在約20納米(nm)與約2.0微米之間，更典型地在約10nm與約1.0微米之間，的直徑的顆粒。
[0034]“注射”是打算用作腸胃外給藥的制備。注射包括但不限于是藥物物質(zhì)或其溶液或懸浮液的液體制備。
[0035]術(shù)語“受控釋放”是指根據(jù)本發(fā)明的藥物傳送配方傳送的生物活性分子的速率和/或量的控制。受控釋放動(dòng)力學(xué)可以是連續(xù)的、斷續(xù)的、可變的、線性的或非線性的。這可使用一種或更多種類型的聚合物成分、藥物加載、賦形劑或降解增強(qiáng)劑的包括、或其它調(diào)節(jié)劑而完成，這些聚合物成分、藥物加載、賦形劑或降解增強(qiáng)劑的包括、或其它調(diào)節(jié)劑單獨(dú)地、組合地或依次地給藥，以產(chǎn)生希望效果。“受控釋放”微粒包括但不限于“持續(xù)釋放”微粒和“延遲釋放”微粒。
[0036]術(shù)語“持續(xù)釋放”是指，在擴(kuò)展時(shí)間段上將生物活性劑穩(wěn)定地釋放到身體內(nèi)。持續(xù)釋放配方供給如下能力:在比由生物活性劑的典型團(tuán)塊給藥實(shí)現(xiàn)的長的時(shí)間段上，向受治療者提供生物活性劑。持續(xù)釋放微?？梢员憷販p小生物活性劑的服藥頻率。
[0037]術(shù)語“生物活