專利名稱：一種基于生物過程預測藥物新療效的方法及應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物療效技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及藥物新療效發(fā)現(xiàn)技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種基于生物過程預測藥物新療效的方法及應用，對已有藥物的功能重新評估，從而發(fā)現(xiàn)新的治療功能或者潛在的副作用，指導臨床用藥以及新藥開發(fā)。
背景技術(shù)：
新藥開發(fā)是一個極其耗時耗力的高風險過程。從一個活性小分子到其批準上市， 平均需要8億美元，周期為15年，近90%的活性小分子可能在1期臨床實驗時就會遭到淘汰。一般來說，藥物淘汰的最主要原因是由于療效差和毒副作用。有些藥物是在批準上市之后，市場調(diào)查發(fā)現(xiàn)長期療效低，或嚴重的毒副作用，從而需要修改說明書甚至撤市；也可能會在臨床中發(fā)現(xiàn)藥物新的治療作用。盡管對新藥開發(fā)的投入是逐年增加，許多高通量的新技術(shù)應用到該領(lǐng)域中，但新藥的產(chǎn)出率除上世紀90年代中期達以一個高峰以來，一直都呈下降趨勢。因而，尋找高效的藥物開發(fā)新策略或新資源，成為當務之急。藥物重定位(drug repositioning)被廣泛認可為一種解決新藥開發(fā)高投入低產(chǎn)出這一困境的有效方法之一。它基于已有藥物開發(fā)新的治療功能，充分利用“舊”藥已經(jīng)有較為完備的藥代動力學和毒理學信息，能快速的對新功能進行二期臨床實驗測試，從而縮短開發(fā)周期，降低風險。目前常見的藥物重定位的方法主要是基于藥物-藥物關(guān)系的層面來預測新的功能，比較典型的方法有4種一，根據(jù)藥物小分子結(jié)構(gòu)相似性，結(jié)合藥物已有的靶點信息，推測新的革巴點(Keiser MJ, Setola V, Irwin JJ, Laggner C, Abbas Al, Hufeisen SJ, Jensen NH,Kuijer MB,Matos RC,Tran TB et al Predicting new molecular targets for known drugs. Nature 2009,462(7270) :175-181)。二，基于副作用相似性，確定潛在的藥物-藥物關(guān)系，進而預測新革巴點(Campillos M，Kuhn M, Gavin AC, Jensen LJ, Bork P =Drug target identification using side-effect similarity. Science 2008,321 (5886) :263-266)。 三，通過藥物刺激下基因表達譜的相關(guān)性，結(jié)合藥物的已有功能，推測新功能(Iorio F， Bosotti R,Scacheri E,Belcastro V,Mithbaokar P,Ferriero R,Murino L,Tagliaferri R,Brunetti-Pierri N,Isacchi A et al :Discovery of drug mode of action and drug repositioning from transcriptional responses. Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107(33) :14621-14626) 四，最近 Heng Luo 等(He L, Luo H, Chen J, Shi LM, Mikailov Μ, Zhu H, Wang KJ, Yang L DRAR-CPI :a server for identifying drug repositioning potential and adverse drug reactions via the chemical-protein interactome. Nucleic Acids Research 2011，39 :W492_W498)提出一種新的方法，是利用分子對接技術(shù)構(gòu)建功能已知的藥物分子與藥物副反應蛋白的CPI (chemical-protein interactome)，比較query的藥物與上述藥物分子的CPI的相關(guān)性，預測潛在的新功能。上述方法基于不同角度提出藥物新療效預測的策略，有的甚至有了成功的應用案例，但是這些方法所發(fā)現(xiàn)的“新療效”往往限制在現(xiàn)有藥物已有的功能空間里，不適用于現(xiàn)有藥物未能治療的疾病。此外，對于發(fā)現(xiàn)的這些新的療效，不能做出藥物-治療功能關(guān)聯(lián)性強弱的定量化排序。因此，如何基于現(xiàn)有的靶點信息，尋找新的方法來達到較為全面的評估藥物-疾病的關(guān)系的目的，對于尋找疾病新的治療藥物，發(fā)現(xiàn)藥物潛在毒副作用，擴展現(xiàn)有藥物的治療功能空間以及“舊”藥新用等有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服了上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點，提供一種基于生物過程預測藥物新療效的方法及應用，該基于生物過程預測藥物新療效的方法設計巧妙，可以較為全面的評估藥物-疾病的關(guān)系，對于尋找疾病新的治療藥物，藥物潛在毒副作用發(fā)現(xiàn)，擴展現(xiàn)有藥物的治療功能空間以及“舊”藥新用等有著重要的意義，適于大規(guī)模推廣應用。生物過程是人工注釋的最基本的生物功能單位，由一組蛋白或基因相互作用共同行使一個最基本的功能。生物過程包括代謝通路，信號通路等。具體的如血管平滑肌收縮與擴張、細胞周期等生物過程。本發(fā)明的基于生物過程預測藥物新療效的方法基于如下3個基本假設，確定一個新的藥物治療疾病模型(如

圖1所示)1、藥物分子通常通過作用體內(nèi)的特定的蛋白或核酸而產(chǎn)生對疾病的治療效果。2、蛋白在人體內(nèi)并非孤立發(fā)揮作用的，往往是通過與其它體內(nèi)組分形成蛋白復合物或生物過程而行使其功能。3、疾病作為一個復雜的表型，往往涉及到人體系統(tǒng)內(nèi)的多個生物過程的異常。藥靶可能不是疾病相關(guān)蛋白，但是與疾病相關(guān)蛋白處于同一生物過程上，藥物可以通過影響與疾病相關(guān)的生物過程來達到調(diào)節(jié)該疾病狀態(tài)的目的。該方法能充分利用現(xiàn)有的藥靶信息，全面評估藥物新的功能(包括副作用)，具有準確、高效的特點，能為臨床用藥提供指導，同時作為一種藥物重定位的方法，可以大大加快，加速開發(fā)新藥物。為了實現(xiàn)上述目的，在本發(fā)明的第一方面，提供了一種基于生物過程預測藥物新療效的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)構(gòu)建疾病生物過程譜以及藥物生物過程譜；(2)在生物過程譜層面上計算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分；(3)衡量關(guān)聯(lián)性得分的顯著性；(4)篩選有顯著性的藥物-疾病關(guān)系，用戶可根據(jù)關(guān)聯(lián)性得分排序結(jié)果，對藥物的功能進行進一步的實驗論證。藥物的生物過程譜，是指藥物的靶點對各個生物過程的影響程度。如生物過程A 中有4個蛋白，3個是該藥的藥靶；而生物過程B有8個蛋白，其中1個是該藥的藥靶，那么可能通過統(tǒng)計計算出藥物對這兩個生物過程的影響程度。這里的生物過程譜是指對所有收集的生物過程作個評價。較佳地，所述步驟(1)具體包括以下步驟(11)構(gòu)建生物過程數(shù)據(jù)集；也就是收集或整合現(xiàn)有關(guān)于生物過程數(shù)據(jù)。(12)構(gòu)建疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)集；也就是收集或整合現(xiàn)有關(guān)于疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)。(13)基于藥物的靶點數(shù)據(jù)和生物過程數(shù)據(jù)集，計算藥物對生物過程的影響程度，得到藥物的生物過程譜；基于疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)集和生物過程數(shù)據(jù)集，計算疾病對生物過程的影響程度，得到疾病的生物過程譜。更佳地，在所述步驟(1 中，采用Fisher’ s exact test計算藥物對生物過程的影響程度以及疾病對生物過程的影響程度。較佳地，所述步驟( 具體包括以下步驟(21)選取藥物、疾病均顯著影響的生物過程，在生物過程譜層面上計算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分。更佳地，在所述步驟中，采用藥物對生物過程的影響程度和疾病對生物過程的影響程度的乘積加和來計算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分，見下式(I)
權(quán)利要求
1.一種基于生物過程預測藥物新療效的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)構(gòu)建疾病生物過程譜以及藥物生物過程譜；(2)在生物過程譜層面上計算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分；(3)衡量關(guān)聯(lián)性得分的顯著性；(4)篩選有顯著性的藥物-疾病關(guān)系，用戶可根據(jù)關(guān)聯(lián)性得分排序結(jié)果，對藥物的功能進行進一步的實驗論證。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于生物過程預測藥物新療效的方法，其特征在于，所述步驟(1)具體包括以下步驟(11)構(gòu)建生物過程數(shù)據(jù)集；(12)構(gòu)建疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)集；(13)基于藥物的靶點數(shù)據(jù)和生物過程數(shù)據(jù)集，計算藥物對生物過程的影響程度，得到藥物的生物過程譜；基于疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)集和生物過程數(shù)據(jù)集，計算疾病對生物過程的影響程度，得到疾病生物過程譜。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于生物過程預測藥物新療效的方法，其特征在于，在所述步驟(1 中，采用Fisher's exact test計算藥物對生物過程的影響程度以及疾病對生物過程的影響程度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于生物過程預測藥物新療效的方法，其特征在于，所述步驟( 具體包括以下步驟(21)選取藥物、疾病均顯著影響的生物過程，在生物過程譜層面上計算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的基于生物過程預測藥物新療效的方法，其特征在于，在所述步驟中，采用藥物對生物過程的影響程度和疾病對生物過程的影響程度的乘積加和來計算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分，見下式(I)Sdrug,disease i ^^^Pdrug,k X Pdisease i,k ⑴，其中Sdrag,disease i 藥物-疾病i的關(guān)聯(lián)性得分；Pdrag,k 藥物在生物過程k上的富集的ρ 值；Pdisease i,k 疾病i在生物過程k上的富集的ρ值；k 疾病i和藥物都顯著影響的生物過程。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于生物過程預測藥物新療效的方法，其特征在于，所述步驟C3)具體包括以下步驟(31)構(gòu)建藥物隨機生物過程譜；(32)計算藥物隨機生物過程譜與疾病的關(guān)聯(lián)性得分的分布情況，統(tǒng)計檢驗藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分是否顯著高于隨機分布。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的基于生物過程預測藥物新療效的方法，其特征在于，在所述步驟(3 中，通過計算Z-score衡量藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分是否具有顯著性S druo, ,disease i ^^^random,diseaseζ - score, Α· ■=---drug ,disease ι7 ^、random,disease i,其中Sdrag, disease i 藥物-疾病i的關(guān)聯(lián)性得分；average (Srandoffl, disease 藥物隨機生物過程譜與疾病i的關(guān)聯(lián)性均值；std(Srand。m,dis_》藥物隨機生物過程譜與疾病i的關(guān)聯(lián)性標準差。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于生物過程預測藥物新療效的方法在預測藥物新療效中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于生物過程預測藥物新療效的方法，以疾病為導向，基于生物過程譜的藥物-疾病關(guān)聯(lián)性來預測藥物的潛在的新治療功能，包括以下步驟(1)構(gòu)建疾病生物過程譜以及藥物生物過程譜；(2)在生物過程譜層面上計算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分；(3)衡量關(guān)聯(lián)性得分的顯著性；(4)篩選有顯著性的藥物-疾病關(guān)系，用戶可根據(jù)關(guān)聯(lián)性得分排序結(jié)果，對藥物的功能進行進一步的實驗論證。還涉及上述方法在預測藥物新療效中的應用。本發(fā)明的預測方法設計巧妙，可以較為全面的評估藥物-疾病的關(guān)系，對于尋找疾病新的治療藥物，藥物潛在毒副作用發(fā)現(xiàn)，擴展現(xiàn)有藥物的治療功能空間以及“舊”藥新用等有著重要的意義，適于大規(guī)模推廣應用。
文檔編號G01N33/15GK102507883SQ201110364010
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月16日
發(fā)明者葉浩, 唐凱臨, 曹志偉, 李亦學 申請人:上海生物信息技術(shù)研究中心