制備殺蟲(chóng)化合物的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求以下美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益:2014年8月20日提交的序列號(hào)62/039,730; 和2013年10月17日提交的序列號(hào)61/892,118,這些申請(qǐng)的整個(gè)公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)參考明確并入 本申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)涉及制備殺蟲(chóng)硫醚和殺蟲(chóng)亞砜的有效且經(jīng)濟(jì)的合成化學(xué)法。進(jìn)一步，本申 請(qǐng)涉及對(duì)于它們的合成而言所必需的某些新型化合物。將為有利的是，從商業(yè)可得的起始 原料有效地和以尚收率地制備殺蟲(chóng)硫釀和殺蟲(chóng)亞諷。
【具體實(shí)施方式】
[0004] 除非在特定情況中限定，否則以下定義適用于說(shuō)明書(shū)通篇使用的的術(shù)語(yǔ)。
[0005] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"表示支化或非支化的烴鏈。
[0006] 除非另有指示，否則在本申請(qǐng)單獨(dú)使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是飽和環(huán)狀烴基團(tuán)，例如 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基。
[0007] 本申請(qǐng)作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"硫基"是指用作兩個(gè)基團(tuán)之間的連 接基的硫原子。
[0008] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"或本申請(qǐng)單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用的" 鹵代"是指氯，溴，氟，和碘。
[0009] 本申請(qǐng)的化合物和方法在以下詳細(xì)描述于方案1。
[0010] 方案 1
[0012] 在方案1的步驟a中，將4-硝基吡唑削七和還原，得到3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽 (la)。通過(guò)使用濃(37wt%)鹽酸(HC1)在3-碳發(fā)生鹵化反應(yīng)。使用三乙基硅烷(Et 3SiH)和鈀 氧化鋁(Pd/Al2〇3，優(yōu)選約1至10wt %鈀氧化鋁，更優(yōu)選約5wt % )發(fā)生還原反應(yīng)。該反應(yīng)可以 在約0°C至約40°C、優(yōu)選約10°C至約20°C的溫度進(jìn)行。該反應(yīng)可以在極性質(zhì)子溶劑例如甲醇 (MeOH)或乙醇(EtOH)、優(yōu)選乙醇中進(jìn)行。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在該步驟中使用約1當(dāng)量至 約4當(dāng)量的三乙基硅烷、優(yōu)選約2.5當(dāng)量至約3.5當(dāng)量的三乙基硅烷，同時(shí)使反應(yīng)在約10°C至 約20°C進(jìn)行，可得到所需鹵化產(chǎn)物3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la)與不期望產(chǎn)物的摩爾比 為約10:1
[0014]其中不期望的產(chǎn)物為1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽。
[0015]在方案1的步驟b中，用乙酸酐(Ac20)在堿、優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿例如碳酸氫鈉(NaHC〇3)存 在下在約〇°C至約10°C、優(yōu)選約5°C將3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la)?；玫絅-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，為了使該反應(yīng)進(jìn)行完全以及為了避免過(guò) 度?；热〈仨毚嬖谟?位。本申請(qǐng)也描述了在3位沒(méi)有鹵素的對(duì)比實(shí)施例，其得到雙 ?；漠a(chǎn)物(參見(jiàn)"CE-1"）。此外，在3位具有溴基團(tuán)的對(duì)比實(shí)施例所得到的產(chǎn)物具有出乎意 料低的收率，與具有氯基團(tuán)所得到的產(chǎn)物相比（參見(jiàn)"CE-2"）。
[0016] 在方案1的步驟C中，N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)與鹵代吡啶例如3-溴吡 啶或3-碘吡啶在銅鹽（例如氯化亞銅（1)(以(：1)，氯化銅（11)((：1 1(：12)，或碘化亞銅（1) (&11))、磷酸鉀(1(疋〇4)、和~少'-二甲基乙烷-1，2-二胺存在下反應(yīng)，得到^(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用碘化亞銅（I)時(shí)，反應(yīng)收率極大地受碘 化亞銅（I)的品質(zhì)的影響。該過(guò)程可以在極性溶劑例如乙腈(MeCN)、二氧雜環(huán)己烷、或N，N-二甲基甲酰胺中在約50°C至約110°C的溫度進(jìn)行。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在該步驟的后處理過(guò)程 中加入水可使收率最大化。此外，與已知的雜芳基化方法相比，該合成方法比較簡(jiǎn)單并且降 低起始原料的成本。
[0017] 在方案1的步驟d中，N-(3_氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-啦唑-4-基）乙酰胺（lc)在氫化 物源(優(yōu)選為硼氫化鈉(NaBH4))和酸源例如Bmnsted酸或Lewi s酸（優(yōu)選Lewi s酸，優(yōu)選為 三氟化硼醚化物（BF3'Et20))存在下還原，得到3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑胺 (Id)。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)的收率極大地受三氟化硼醚化物(購(gòu)自不同的供應(yīng)商，此 處優(yōu)選Sigma Aldrich產(chǎn)品編號(hào)175501)的品質(zhì)的影響。
[0018] 在方案1的步驟e中，3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺（Id)與約1至約2當(dāng) 量3-氯丙酰氯在無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選為金屬碳酸鹽，金屬氫氧化物，金屬磷酸鹽，金屬氫化物，更優(yōu) 選為碳酸氫鈉)存在下反應(yīng)，得到3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基丙 酰胺(2a)。
[0019] 在方案1的步驟f中，3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-lH-R比唑-4-基)-N-乙基丙酰 胺(2a)與硫醇(HS-R 1)(其中R1選自&-C4-鹵代烷基和&-C4-烷基-C3-C 6-鹵代環(huán)烷基，優(yōu)選 地，R1選自CH2CH2CF 3或CH2 (2，2-二氟環(huán)丙基））在無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選為金屬碳酸鹽，金屬氫氧化物， 金屬磷酸鹽，金屬氫化物，更優(yōu)選為氫氧化鉀(Κ0Η))存在下在極性溶劑(優(yōu)選甲醇)存在下 反應(yīng)，得到硫醚(2b)。
[0020] 在方案1的步驟g中，用氧化劑(優(yōu)選為過(guò)氧化氫(H202))在極性質(zhì)子溶劑中將硫醚 (2b)氧化，得到所需的殺蟲(chóng)亞砜(2c)。優(yōu)選的溶劑是伯&-(： 4-醇，尤其是甲醇。
[0021] 或者，N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)可以通過(guò)方案2中公開(kāi) 的N-( 3-氯-1H-P比唑-4-基）乙酰胺（lb)的雜芳基化反應(yīng)制備，從而進(jìn)一步節(jié)省該方法的成 本。
[0024]另外，3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la)可以由4-硝基吡唑制備。在用鈀氧化鋁和氫 (H2)進(jìn)行還原的過(guò)程中通過(guò)使用濃鹽酸在約0°C至約40°C、優(yōu)選10°C至約20°C，可將4-硝基 吡唑在3-碳位鹵化，從而得到方案3中說(shuō)明的所需產(chǎn)物。
[0027] 通過(guò)方案4中公開(kāi)的反應(yīng)途徑順序，可以制備3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡 唑胺（Id)。在步驟dl中，N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)可以用溴乙烷 (EtBr)在堿例如氫化鈉(NaH)、叔丁醇鈉(NaOt-Bu)、叔丁醇鉀(K0t-Bu)、或叔戊醇鉀存在下 在極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃(THF)中在約20°C至約40°C的溫度歷時(shí)約60小時(shí)至約168 小時(shí)的時(shí)間段烷基化，從而得到N- (3-氯-1 -(吡啶-3-基）-1H-吡唑-4-基）-N-乙基乙酰胺 (IV)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用添加劑例如碘化鉀(KI)或四丁基碘化銨(TBAI)可將反應(yīng)完成所需的 時(shí)間降至約24小時(shí)。也發(fā)現(xiàn)，在約50°C至約70°C在密封反應(yīng)器中（防治溴乙烷損失）加熱反 應(yīng)可將反應(yīng)時(shí)間降至約24小時(shí)。在步驟d2中，可以用濃鹽酸在水中在約70°C至約90°C的溫 度處理N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV )，得到3-氯-N-乙基-1_(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺（Id)。也可以進(jìn)行方案4中公開(kāi)的反應(yīng)途徑順序，而無(wú)需分離N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV )。
[0030] 實(shí)施例
[0031] 展示以下實(shí)施例以更好說(shuō)明本申請(qǐng)的方法。
[0032]化合物實(shí)施例
[0033] 實(shí)施例1:3_氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la):
[0035] 向裝配有機(jī)械攪拌器、溫度探針和氮?dú)?N2)入口的1000-mL多頸圓筒夾套反應(yīng)器 中裝入4-硝基吡唑（50 · 0g，429mmol)和鈀氧化鋁（5wt %，2 · 5g)。加入乙醇（150mL)，然后緩 慢添加濃鹽酸(37wt %，180mL)。將反應(yīng)冷卻至15 °C，歷時(shí)1小時(shí)經(jīng)由添加漏斗緩慢加入三乙 基硅烷(17lmL，1072mmol)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在15°C。將反應(yīng)在15°C攪拌72小時(shí)，其后將反 應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)Celite?墊，將€?1油?墊用溫乙醇(40°c，2 X 100mL)沖洗。將合并的濾液 分離，將水層(下層)濃縮至~100mL。加入乙腈(200mL)，將所得懸浮液濃縮至~100mL。加入 乙腈(200mL)，將所得懸浮液在20°C攪拌1小時(shí)并過(guò)濾。將濾餅用乙腈(2 X 100mL)沖洗，并在 真空下在20 °C干燥，得到白色固體（la和1H-吡唑-4-胺的~10 :1混合物，65.5g，99 % ):咕 NMR(400MHz,DMS0-d6)5l0.52(bs,3H),8.03(saH)；EIMS m/z 117([M] + )〇
[0036] 實(shí)施例2:N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb):
[0038] 向100-mL的3頸圓底燒瓶中裝入3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(5.00g，32.5mmolWP 水(25mL)。歷時(shí)10分鐘(在添加過(guò)程中排放氣體)緩慢加入碳酸氫鈉（10.98，130臟〇1)，然后 加入四氫呋喃（25mL)。將混合物冷卻至5°C，歷時(shí)30分鐘添加乙酸酐(3.48g，34. lmmol)同時(shí) 保持內(nèi)部溫度在〈10 °C。將反應(yīng)在5 °C攪拌1小時(shí)，此時(shí)的薄層色譜(TLC)分析[洗脫液：乙酸 乙酯(EtOAc)]表明起始原料已經(jīng)小時(shí)，唯一形成主產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯（25mL) 和水(25mL)稀釋。使各層分離，將水層用乙酸乙酯（3X25mL)萃取。將合并的有機(jī)層濃縮，得 到灰白色固體，使其懸浮在甲基叔丁基醚(MTBE，20mL)中，攪拌1小時(shí)，并過(guò)濾。將固體用甲 基叔丁基醚（20mL)沖洗，并進(jìn)一步在真空下在室溫（約22°C)干燥4小時(shí)，得到白色固體 (4.28g，83%):mpl62-164 cC;1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sl2.90(bs，lH)，9.49(s，lH)，7.97 (s，lH)，2.02(s，3H); 13C NMR(10