專利名稱：秋水仙堿緩釋微丸及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是一種秋水仙堿緩釋微丸及制備方法。
背景技術(shù)：
中國(guó)藥典所收錄的秋水仙堿為百合科植物麗江慈菇Iphigenia indicaKunth et Benth.的球莖中提取得到的一種生物堿。
痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂的一種疾病，由于血中尿酸過多，尿酸沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤(rùn)，引起局部炎癥和疼痛。秋水仙堿抑制痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和吞噬功能，對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用，用后數(shù)小時(shí)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀消退。目前秋水仙堿仍然是治療痛風(fēng)急性發(fā)作最有效的藥物，服藥后可迅速見效。秋水仙堿也屬于抗癌藥，通過抑制細(xì)胞的有絲分裂，治療白血病、乳腺癌等，近年發(fā)現(xiàn)，本藥也可用于肝硬化等疾病。秋水仙堿毒副作用大，主要有消化道反應(yīng)、骨髓毒性反應(yīng)、肝臟損害、腎臟損害、脫發(fā)、精神抑郁等。
秋水仙堿口服經(jīng)胃腸道吸收，0.5～2小時(shí)達(dá)峰濃度，半衰期20～60分鐘，血漿蛋白結(jié)合率低，藥物在組織中儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)，在粒細(xì)胞中的半衰期為46小時(shí)，據(jù)報(bào)道秋水仙堿口服十天后仍然發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞中存在藥物。大鼠靜脈注射LD50為1.6mg/kg，小鼠靜脈注射LD50為4.13mg/kg。目前還沒有任何研究明確的設(shè)計(jì)建立與秋水仙堿治療范圍相符的血漿濃度范圍。普通口服給藥首次極量1mg，以后每隔2小時(shí)給藥0.5mg，直到緩解疼痛或出現(xiàn)副作用，極量為6mg，如發(fā)生嘔吐腹瀉等反應(yīng)，應(yīng)立即停藥。這樣每日需多次頻繁給藥，易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，病人的順應(yīng)性差。所以有必要開發(fā)新的劑型降低秋水仙堿的毒副作用。
緩控釋制劑系指有目的地控制藥物釋放以達(dá)到合理治療效果的一類新劑型，它使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使治療極量最佳化。國(guó)外在20世紀(jì)50年代末開始研制口服緩控釋制劑，我國(guó)在20世紀(jì)70年代末和80年代初開始研制口服緩控釋制劑。近年還有人對(duì)秋水仙堿微囊進(jìn)行研究的，如中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00410022531.7公開了一種名稱為“秋水仙堿微囊及其生產(chǎn)方法”的發(fā)明專利，就是一種關(guān)于秋水仙堿微囊的發(fā)明。微丸是指直徑約為1mm，一般不超過2.5mm的小球狀口服劑型。微丸是一種劑量分散型劑型，一個(gè)劑量往往由分散的多個(gè)單元組成，與單劑量由一個(gè)劑量單元組成的劑型相比有很多優(yōu)點(diǎn)。微丸的制備方法根據(jù)設(shè)備類型和制備過程大體上可分為旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)式制丸、層積式制丸、擠出式制丸、球形化制丸。微丸的制備設(shè)備主要有有傳統(tǒng)的包衣鍋和高效包衣鍋、流化床、離心流化設(shè)備、離心造粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)、擠出-滾圓機(jī)。包衣技術(shù)是制劑生產(chǎn)中最古老和最常用的一種方法，自1930年報(bào)道薄膜包衣并于50年代應(yīng)用于制藥工業(yè)以后，人們對(duì)包衣有了新的認(rèn)識(shí)。隨著高分子科學(xué)的發(fā)展，新的具有各種性能的聚合物材料不斷被引用到藥劑學(xué)領(lǐng)域，新的包衣設(shè)備與技術(shù)的開發(fā)，推動(dòng)了新劑型的研究和發(fā)展。選用適宜的材料進(jìn)行包衣，可取得穩(wěn)定、蔽光、蔽味、減少刺激性、延緩或控制釋放以改善或美化等不同效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種秋水仙堿緩釋微丸及制備方法。與普通制劑相比，有目的地控制藥物釋放，使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低了藥物的不良反應(yīng)。它只需一日給藥1～2次，也可以用于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作，減少痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的頻繁給藥，提高病人順應(yīng)性。
采用的技術(shù)方案是將藥物與輔料均勻混合，加入粘合劑制成軟材，通過擠出滾圓機(jī)制備微丸，或用離心式包衣造粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)、無孔或有孔高效薄膜包衣鍋制備。然后用不同的包衣材料進(jìn)行包衣，通過此方法制備的藥物微丸的直徑在0-2.5mm。最后將微丸裝入袋或裝入膠囊制成膠囊劑，供口服使用。
本發(fā)明緩釋微丸的輔料可包括淀粉、微晶纖維素、蔗糖粉、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、可壓性淀粉、無機(jī)鈣鹽中的一種或幾種以任意比例混合。
本發(fā)明緩釋微丸的粘合劑可包括羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚維酮、蔗糖溶液、水、乙醇等。
本發(fā)明制劑配方按重量百分比由以下組分組成(1)含藥微丸秋水仙堿 0.2％-3％輔料 30-97％粘合劑 1-10％(2)緩釋衣層緩釋材料 1-30％致孔劑 0-5％增塑劑 0-5％抗粘劑 0.5-20％遮光劑 0-5％本發(fā)明緩釋微丸的包衣材料可選乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂(EudragitRS100、EudragitRL100、EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitRS PO、EudragitRL PO、Eudragit NE30D、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit L100、Eudragit S100)、脂質(zhì)材料等，可以是它們中的一種或者幾種的混合物。
致孔劑包括羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、聚維酮；增塑劑包括聚乙二醇6000、檸檬酸三乙酯；抗粘劑包括滑石粉、十二烷基硫酸鎂；遮光劑可選二氧化鈦。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1微丸服用后可廣泛、均勻地分布在胃腸道內(nèi)，藥物在胃腸表面分布面積增大，使藥物的生物利用度提高，而減少了藥物對(duì)胃腸道的刺激。吸收均勻，個(gè)體生物利用度差異較小，釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性好。工藝學(xué)上有流動(dòng)學(xué)好，不易破碎。
2服用次數(shù)少，一日只需1～2次，避免了峰谷現(xiàn)象，使血藥濃度平穩(wěn)，降低了不良反應(yīng)，提高了病人的順應(yīng)性。
3制備方法工藝簡(jiǎn)單，易于操作控制。


圖1為本發(fā)明秋水仙堿緩釋微丸的釋放曲線圖2為本發(fā)明秋水仙堿緩釋微丸的體內(nèi)生物利用度研究結(jié)果曲線圖中-◆-為普通片劑 -▲-為緩釋微丸
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)施例1 以Eudragit NE30D水分散體為微丸包衣材料的秋水仙堿緩釋制劑的制法首先取秋水仙堿0.2g，微晶纖維素90g，乳糖10g，將藥物與輔料過100目篩，混合均勻，加入2％的羥丙甲纖維素適量，將藥物和輔料制成軟材，隨之將軟材移入擠壓機(jī)械中擠壓成高密度的條狀物，最后在離心式球形化機(jī)械中將條裝物打碎制成顆粒并滾圓，制成微丸。對(duì)微丸以Eudragit NE30D水分散體進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重1％～30％后)，根據(jù)藥物釋放速度控制包衣液的用量，最后裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例2 以Eudragit RS 30D水分散體為微丸包衣材料的秋水仙堿緩釋制劑的制法首先取秋水仙堿0.4g，微晶纖維素90g，乳糖90g，淀粉20g。將藥物與輔料過100目篩，混合均勻，在離心式包衣制粒機(jī)中，以2％的羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，制成微丸。對(duì)微丸以Eudragit RS 30D水分散體進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重1％～30％后)，根據(jù)藥物釋放速度控制包衣液的用量，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例3 以乙基纖維素水分散體為微丸包衣材料的秋水仙堿緩釋制劑的制法首先取秋水仙堿1g，微晶纖維素100g，乳糖100g，淀粉10g。將藥物與輔料過100目篩，混合均勻，在離心式包衣制粒機(jī)中，以水為粘合劑，制成微丸。對(duì)微丸以乙基纖維素水分散體進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重1％～30％后)，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例4 以Eudragit RS 30D水分散體與Eudragit L30D-55水分散體混合為微丸包衣材料的秋水仙堿緩釋制劑的制法首先取秋水仙堿1g，淀粉85g，乳糖15g。將藥物與輔料過100目篩，混合均勻，加入2％的PVP溶液適量，將藥物和輔料制成軟材，隨之將軟材移入擠壓機(jī)械中擠壓成高密度的條狀物，最后在離心式球形化機(jī)械中將條裝物打碎制成顆粒并滾圓，制成微丸。對(duì)微丸以Eudragit RS 30D水分散體與Eudragit L30D-55水分散體混合進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重1％～30％后)，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例5 以ATO888為微丸包衣材料的秋水仙堿緩釋制劑的制法首先取秋水仙堿3g，淀粉50g，微晶纖維素50g，糊精10g。將藥物與輔料過100目篩，混合均勻，加入2％的PVP溶液適量，將藥物和輔料制成軟材，隨之將軟材移入擠壓機(jī)械中擠壓成高密度的條狀物，最后在離心式球形化機(jī)械中將條裝物打碎制成顆粒并滾圓，制成微丸。對(duì)微丸以ATO888為微丸包衣材料進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重1％～30％后)，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例6 以Eudragit RS 100乙醇溶液為微丸包衣材料的秋水仙堿緩釋制劑的制法以實(shí)例5工藝制備微丸。對(duì)微丸以Eudragit RS 100乙醇溶進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重1％～30％后)，裝袋或裝膠囊。
實(shí)施例7 以Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D水分散體混合物為微丸包衣材料的秋水仙堿緩釋制劑的制法以實(shí)例5工藝制備微丸。對(duì)微丸以Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D水分散體混合物進(jìn)行包衣(以聚合物量計(jì)包衣增重1％～30％后)，裝袋或裝膠囊。
權(quán)利要求
1.秋水仙堿緩釋微丸，其特征在于秋水仙堿和藥物輔料混勻加入粘合劑制備微丸，外包緩釋包衣材料；配方按重量百分比由以下組分組成(1)含藥微丸秋水仙堿 0.2％-3％輔料 30-97％粘合劑 1-10％(2)緩釋衣層緩釋材料 1-30％致孔劑 0-5％增塑劑 0-5％抗粘劑 0.5-20％遮光劑 0-5％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿緩釋微丸，其特征在于所述的輔料包括淀粉、微晶纖維素、蔗糖粉、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、可壓性淀粉、無機(jī)鈣鹽中的一種或幾種以任意比例混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿緩釋微丸，其特征在于所述的緩釋包衣材料為乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、脂質(zhì)材料中的一種或者幾種的混合物；致孔劑包括羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、聚維酮；增塑劑包括聚乙二醇6000、檸檬酸三乙酯；抗粘劑包括滑石粉、十二烷基硫酸鎂；遮光劑可選二氧化鈦。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿緩釋微丸，其特征在于所述的丙烯酸樹脂可為EudragitRS100、EudragitRL100、EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitRS PO、EudragitRL PO、Eudragit NE30D、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit L100、Eudragit S100。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿緩釋微丸，其特征在于所述的粘合劑可以是羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚維酮、蔗糖溶液、水、乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿緩釋微丸，其特征在于藥物微丸的直徑在0-2.5mm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿緩釋微丸，其特征在于可以將填充入空膠囊，供口服使用。
8.一種秋水仙堿緩釋微丸的制備方法，其特征在于將藥物與輔料均勻混合，加入粘合劑制成軟材，制備微丸；然后用不同的包衣材料進(jìn)行包衣。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種秋水仙堿的緩釋微丸的制備方法，其特征在于可采用擠出滾圓機(jī)、離心式包衣造粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)、無孔或有孔高效薄膜包衣鍋制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種秋水仙堿緩釋微丸(小丸)及制備方法。它是由藥物和輔料混勻加入適宜的粘合劑，制得含藥微丸(小丸)，外包緩釋包衣材料控制藥物釋放。通過調(diào)整包衣處方可有效調(diào)節(jié)藥物釋放速率。所制備的微丸可以裝入袋或裝入膠囊制成膠囊劑，供口服使用。本發(fā)明的制劑使患者每日只需服藥1～2次，與普通制劑相比，本發(fā)明避免了普通制劑峰谷現(xiàn)象，使血藥濃度平穩(wěn)，可以減少服藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，使用方便。
文檔編號(hào)A61P19/00GK101040850SQ20071001111
公開日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2007年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月27日
發(fā)明者王思玲, 邱敦有, 蘇德森, 姜同英 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)