專利名稱：：定向用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過口腔施用活性物質(zhì)的方法，該方法能夠迅速發(fā)生作用并改善活性物質(zhì)的攝取?；钚晕镔|(zhì)以包含活性物質(zhì)的液體組合物小滴的形式或者也可選以包含活性物質(zhì)的氣霧劑或霧化液體的形式施用。所述改善是通過將活性物質(zhì)施用到相對(duì)限定的口腔部分，即口腔前庭，特別是唇前庭和/或頰前庭而獲得的。
背景技術(shù)：
：口腔和頰腔多年來已經(jīng)用于施用活性物質(zhì)。這種給藥途徑在為了避免首過代謝或者例如為了使適合舌下應(yīng)用的劑型達(dá)到快速攝入方面，特別有吸引力(例如，舌下施用硝酸甘油以減輕與心絞痛相關(guān)的癥狀)。但是，在活性物質(zhì)的快速攝入和利用度上仍需改進(jìn)；參考下文中煙堿用作活性物質(zhì)的非限制性例子。發(fā)明概述本發(fā)明涉及受試者經(jīng)口施用含有活性物質(zhì)的液體以改善吸收進(jìn)入受試者血流的系統(tǒng)和方法。本方法包括下述步驟提供遞送裝置，其包含液體并具有在遞送期間以確定的方向引導(dǎo)液體的口嘴(mouthpiece);引導(dǎo)該口嘴朝向受試者口腔中相對(duì)于整個(gè)口腔的其它區(qū)域和/或整個(gè)口腔而言，尤為適合活性物質(zhì)增加攝入和更快產(chǎn)生作用的局部區(qū)域；和使用遞送裝置將計(jì)量的液體直接遞送到該局部區(qū)域。本方法也用于在受試者的口腔內(nèi)施加含有活性物質(zhì)的小滴或霧化液體，以改進(jìn)吸收進(jìn)入受試者的血流，這包括下述步驟將噴霧設(shè)施定位，該設(shè)施含有液體并具有用于將液體以確定的方向噴霧的口嘴；引導(dǎo)該口嘴朝向受試者口腔的口腔前庭；和將計(jì)量的所述液體噴霧到口腔前庭中。將活性物質(zhì)施用到受試者口腔的噴霧裝置包括能夠容納含有活性物質(zhì)的液體的容器，和被構(gòu)造成將含有所述物質(zhì)的液體以確定的方向分配并直接到達(dá)受試者口腔局部區(qū)域的口嘴，所述局部區(qū)域是口腔前庭。該噴霧設(shè)施包括容納含有活性物質(zhì)的液體的罐，并且該罐配備有將液體噴入口腔前庭的口嘴。前面所述相當(dāng)寬泛地概括了本發(fā)明的特征和技術(shù)優(yōu)勢(shì)，以便可以更好地理解后文對(duì)本發(fā)明的具體說明。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢(shì)將在后文描述，它們構(gòu)成了本發(fā)明權(quán)利要求的主題。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，所公開的概念和特定實(shí)施方案可以輕易地用作修改或設(shè)計(jì)執(zhí)行本發(fā)明同樣目的的其他結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，這樣的等同構(gòu)造并未背離本發(fā)明由權(quán)利要求書闡明的內(nèi)涵和范圍。當(dāng)結(jié)合附圖考慮時(shí)，被認(rèn)為是本發(fā)明作為其機(jī)構(gòu)和操作方法特點(diǎn)的新特征，以及進(jìn)一步的目的和優(yōu)勢(shì)，將從下面的說明中得到更好的理解。但是，要清楚了解，所提供的每個(gè)圖都只是為了例示和說明的目的，并非旨在作為本發(fā)明界限的定義。為了更深入理解本發(fā)明，現(xiàn)在結(jié)合附圖參考下列說明，其中圖1顯示了罐形式的遞送裝置的示例性實(shí)施方案，所述罐帶有適于遞送噴霧形式的計(jì)量液體到口腔局部區(qū)域。該遞送裝置io包含液體容器20，和具有口嘴40的霧化噴霧機(jī)構(gòu)30;圖2顯示圖1中遞送裝置的口嘴在兩個(gè)交替的位置，折下靠在裝置上40和展開供使用50;圖3顯示圖1和2的示例性遞送裝置用于本文公開方法的實(shí)施例中。將帶有展開的口嘴40的遞送裝置IO定位，以霧化噴霧60的形式向口腔前庭70遞送含有活性物質(zhì)(例如煙堿)的液體；圖4顯示噴霧含有煙堿作為活性物質(zhì)的液體之前以及之后的5、10、15、20、30、45和60分鐘，從插管抽取的血樣中的循環(huán)煙堿濃度。帶有方塊數(shù)據(jù)點(diǎn)的虛線代表直接噴霧到口腔中(朝著卵形小體)所得的循環(huán)煙堿濃度。實(shí)線和菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表根據(jù)本文公開的方法定向噴霧到口腔前庭得到的循環(huán)煙堿濃度；圖5和6顯示根據(jù)本文方法遞送的液體煙堿組合物與Nicorette口香糖或安慰劑錠的效力比較的臨床試驗(yàn)結(jié)果，*表明根據(jù)本文描述的方法遞送的煙堿液體組合物相對(duì)于用Nicorette口香糖的相應(yīng)結(jié)果之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。該圖中每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都顯示為三個(gè)柱一組，從左到右代表1)根據(jù)本方法遞送的液體煙堿組合物，2)Nicorett^口香糖和3)安慰劑錠；圖7顯示與插管抽取的血樣中最大循環(huán)煙堿濃度相對(duì)應(yīng)的測(cè)量值作為時(shí)間的函數(shù)。由本文所述的方法遞送的煙堿液體組合物與Nicorette口香糖相比較；圖8顯示NicoNovum正在著手的煙堿血漿水平。發(fā)明的具體說明已有的煙堿替代產(chǎn)品全都產(chǎn)生顯著低于吸煙或吸取濕鼻煙的煙堿血液水平。吸煙者用例如2mg煙堿口香糖將只能取代他吸煙時(shí)煙堿血液水平的約35%。這種水平對(duì)于完全消除脫癮癥狀而言太低了，從而增加了復(fù)吸的風(fēng)險(xiǎn)。NicoNovumAB開發(fā)了產(chǎn)生的煙堿血液水平與吸煙更為相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品。目的在于通過使血煙堿水平降低得不太劇烈而使得戒煙較為容易。該開發(fā)項(xiàng)目的一個(gè)目標(biāo)是為了能夠在10分鐘內(nèi)達(dá)到煙堿血漿水平超過6ng/毫升。這樣的產(chǎn)品將可能更有助于減輕戒斷癥狀，特別是在嚴(yán)重的、更具依賴性的吸煙者中。通過釋出特性不同的煙堿口香糖對(duì)斷絕吸煙的吸煙者中渴求癥狀的作用的研究結(jié)果表明，情況的確是這樣；Niaura等發(fā)現(xiàn)，速釋煙堿口香糖比常規(guī)煙堿口香糖更迅速降低渴求。已知降低渴求與戒煙的幾率是正相關(guān)的。因此，預(yù)期快速攝入產(chǎn)品將滿足市場(chǎng)上重要的醫(yī)用需求。一種目的產(chǎn)品類別是口腔噴霧，因?yàn)檫@種給藥形式有良好的投藥靈活性。它也是消費(fèi)者非常喜好的一類給藥形式。為此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)口腔噴霧不僅適合減輕或治療煙堿戒斷癥狀相關(guān)的應(yīng)用，而且如果在口腔特定位點(diǎn)施用，還觀察到增加作用發(fā)揮以及改善煙堿攝入。本發(fā)明基于這些發(fā)現(xiàn)并提供了在受試者口腔內(nèi)施加含有活性物質(zhì)的小滴或霧化液體以改善吸收進(jìn)入受試者血流的方法，本方法包括下述步驟i)將噴霧設(shè)施定位，所述設(shè)施包含液體并具有以確定的方向噴灑液體的口嘴；ii)引導(dǎo)口嘴朝向受試者口腔的口腔前庭，禾口iii)將計(jì)量的所述液體噴入口腔前庭。從本文的實(shí)施例可見，將含煙堿的液體噴入口腔前庭中提高了作用的發(fā)揮，以及與將同樣液體(相同量和相似條件下)噴到口腔中后得到的結(jié)果相比較，增加了血漿水平。因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了特別適合通過口腔粘膜施用活性物質(zhì)的位置。預(yù)期在這個(gè)位置給藥，該位置即口腔前庭，更準(zhǔn)確說是唇前庭和/或頰前庭，更為具體是頰溝，尤其是下顎頰溝，將引起增強(qiáng)作用發(fā)揮和/或提高血漿水平，不僅對(duì)于煙堿，也對(duì)于其他活性物質(zhì)，例如治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。因此，在本發(fā)明的說明中使用煙堿只起到舉例說明的目的，并非意在限制本發(fā)明。根據(jù)上述，本發(fā)明提供了在受試者口中施加含有活性物質(zhì)的小滴或霧化液體以改善吸收進(jìn)入受試者血流的方法，所述方法包括下述步驟i)將噴霧設(shè)施定位，所述設(shè)施含有液體并具有以確定的方向噴灑液體的口嘴，ii)引導(dǎo)口嘴朝向受試者口腔的口腔前庭，和iii)將計(jì)量的所述液體噴入口腔前庭，并且其中在所有其它條件相同時(shí)獲得受試者血漿中活性物質(zhì)峰濃度的時(shí)間Om^-口腔前庭)快于直接噴霧到口腔中獲得的活性物質(zhì)峰濃度的時(shí)間(T皿-直接)。在本文內(nèi)容中，術(shù)語Tmax-直接是指將小滴或霧化液體直接噴霧到口腔中之后得到最大血漿濃度所花費(fèi)的時(shí)間。術(shù)語1^-口腔前庭是指將小滴或霧化液體噴霧到口腔前庭中之后得到最大血漿濃度所花費(fèi)的時(shí)間。術(shù)語"更快"意指Tmax(口腔前庭)小于約0.75Tmax(直接)，例如小于約0.7!^x(直接)、小于約0.6T匪(直接)、小于約0.55T顧(直接)或約0.5Tmax(直接)或更低。為了達(dá)到快速發(fā)揮作用，通常需要給藥后血漿濃度迅速上升，并且該血漿濃度必需在所謂有效窗口內(nèi)，即血漿濃度必需不能低到不能看到作用并且另一方面不能高到可能出現(xiàn)不利的作用。因此，1^減少表明作用的快速發(fā)揮。從本文的實(shí)施例可見，施加到口腔前庭后血漿水平的升高，比起直接噴霧到口腔中得到的血漿水平升高，要快得多。對(duì)于施加到口腔前庭后觀察到血漿水平增加而言，本文實(shí)施例明確顯示的確如此。因此，本發(fā)明也提供了在受試者口中施加含有活性物質(zhì)的小滴或霧化液體以改善吸收進(jìn)入受試者血流的方法，所述方法包括下述步驟i)將噴霧設(shè)施定位，所述設(shè)施含有液體并具有以確定的方向噴灑液體的口嘴，ii)引導(dǎo)所述口嘴朝向受試者口腔的口腔前庭，和iii)將計(jì)量的所述液體噴入口腔前庭，并且其中在所有其它條件相同時(shí)受試者血漿中活性物質(zhì)的峰濃度(Qnax_口腔前庭)大于直接噴霧到口腔中獲得的活性物質(zhì)的峰濃度(Cmax-直接)。在本文內(nèi)容中，術(shù)語C^x-直接是指將小滴或霧化液體直接噴霧到口腔中之后的最大血漿濃度。術(shù)語Cmax-口腔前庭是指將小滴或霧化液體噴霧到口腔前庭中之后的最大血漿濃度。術(shù)語"更高"意指cmax(口腔前庭)高于約1.05C^x(直接)，例如1.1C^x(直接)以上。前面所述相當(dāng)寬泛地概括了本發(fā)明的特征和技術(shù)優(yōu)勢(shì)，以便可以更好地理解后文對(duì)本發(fā)明的具體說明。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢(shì)將在后文描述，它們構(gòu)成了本發(fā)明權(quán)利要求的主題。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，所公開的概念和特定實(shí)施方案可以輕易地用作修改或設(shè)計(jì)執(zhí)行本發(fā)明同樣目的的其他結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，這樣的等同構(gòu)造并未背離本發(fā)明由權(quán)利要求書闡明的內(nèi)涵和范圍。當(dāng)結(jié)合附圖考慮時(shí)，被認(rèn)為是本發(fā)明作為其機(jī)構(gòu)和操作方法特點(diǎn)的新特征，以及進(jìn)一步的目的和優(yōu)勢(shì)，將從下面的說明中得到更好的理解。但是，要清楚了解，所提供的每個(gè)圖都只是為了例示和說明的目的，并非旨在作為本發(fā)明界限的定義。為了與長(zhǎng)期以來專利法慣例保持一致，單詞"一個(gè)"和"一種"在用于本說明書、包括權(quán)利要求書時(shí)，相應(yīng)于包含表示"一個(gè)或多個(gè)"的單詞。用于本文的"另一個(gè)"可以指至少第二個(gè)或更多個(gè)。本發(fā)明的某些實(shí)施方案可以由或者主要由本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)要素、方法步驟和/或方法構(gòu)成。至于本文描述的任何其他方法或組合物，預(yù)期本文描述的任何方法或組合物均能夠?qū)崿F(xiàn)。如上所述，本發(fā)明的方法適合在活性物質(zhì)是適用于要求快速發(fā)揮作用的位置的物質(zhì)時(shí)運(yùn)用。本文中，給出了眾多實(shí)例，包括止痛劑、應(yīng)急藥物等。此外，眾多藥物物質(zhì)被配制在設(shè)計(jì)用于口腔遞送的噴霧劑或氣霧劑中，并且預(yù)期所有這些藥物物質(zhì)適合用于本發(fā)明的方法。在具體方面，活性物質(zhì)是生物堿，包括其鹽、溶劑化物和復(fù)合物，或其混合物。用于本發(fā)明方法的生物堿例子是含氮堿，例如，包括嗎啡、可待因、氫嗎啡、曲馬多等的嗎啡-生物堿，東茛菪堿，包括煙堿、洛貝林、美克洛嗪、苯海拉明、金雀花堿(cyterisine)的煙堿-生物堿及其類似物和衍生物，以及異丙嗪(promethazin)。在優(yōu)選的方面，活性物質(zhì)是煙堿或其鹽、溶劑化物或復(fù)合物，或其混合物。在本文內(nèi)容中，術(shù)語"煙堿"包涵煙堿或任何形式的煙堿衍生物，例如物理形式像無定形、結(jié)晶、多形性等，或化學(xué)形式像異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體等，及其任何鹽、復(fù)合物、衍生物或溶劑化物。煙堿可以選自煙堿、鹽酸煙堿、二鹽酸煙堿、單酒石酸煙堿、二酒石酸煙堿、硫酸煙堿、煙堿鋅氯化物如一水合煙堿鋅氯化物和水楊酸煙堿，或者它可以選自煙堿樹脂，如尼古丁樹脂口嚼錠(nicotinepolacrilex)或例如煙堿-纖維素或纖維素衍生物加合物，包括MCC-煙堿(例如，WO2004/056363中描述的吸附在微晶纖維素上的煙堿)。盡管本發(fā)明主要提供了適合用于給藥到口腔前庭的含煙堿的液體組合物并且該組合物是液體形式，但對(duì)于增加組合物中煙堿吸收的結(jié)果和/或相同方式的齒齦和臉頰之間的給藥途徑應(yīng)用于施用其它活性物質(zhì)進(jìn)行了預(yù)期。但是，本發(fā)明特別感興趣的組合物是適合口腔粘膜給藥的形式和并處于被構(gòu)造成將組合物遞送到齒齦和臉頰之間或齒齦和嘴唇之間的施加位點(diǎn)的遞送裝置中。這樣的組合物通常是液體形式，包括溶液、懸浮液、乳液、分散液等。預(yù)期適當(dāng)?shù)臒焿A形式也可以是煙堿-載體加合物或復(fù)合物例如這里將要描述的形式。因此，煙堿可以與纖維素材料或離子交換材料一起存在。遞送含有活性物質(zhì)的液體的噴霧設(shè)施可以是任何合適設(shè)施。因此，雖然裝置口嘴(或致動(dòng)器)的構(gòu)造的變體是有利的，以便確保將液體遞送到正確位點(diǎn)，即口腔前庭，但通常應(yīng)用的噴霧裝置也能使用。適合的噴霧裝置或設(shè)施包括適于容納液體的噴霧瓶和包括適當(dāng)口嘴或致動(dòng)器的頂部。因此，噴霧瓶可以是任何已知類型，例如泵式噴霧或提供噴霧的任何其他工具。噴霧可以利用加壓氣體來提供。噴霧瓶可具有任何適當(dāng)?shù)男螤畈⒖捎砂úＡА⑺芰虾弯X在內(nèi)的任何適當(dāng)材料來制作。致動(dòng)器可相對(duì)于噴霧瓶具有不同形狀、長(zhǎng)度和方向，并且可以由包括塑料在內(nèi)的任何適當(dāng)材料或本領(lǐng)域公知適合這種類型裝置的任何其他材料制備。適合的致動(dòng)器包含具有限定的軸和配備有一個(gè)或多個(gè)孔以產(chǎn)生噴霧的致動(dòng)器頭。在重要的實(shí)施方案中，噴霧模式是相對(duì)緊密的模式，即，所噴的大部分液體被施加到給藥位點(diǎn)并且，即便有的話，也只有少量散播到周圍組織。適合的裝置和適合的致動(dòng)器的例子在圖1和2中給出，圖3顯示了如何使用噴霧裝置。EP-A1409049描述了適合的裝置，其合并在此引為參考?？谧彀ㄒ粋€(gè)或多個(gè)遞送液體的孔。包含活性物質(zhì)的液體也可含有一種或多種可接受的賦形劑。一種或多種可接受的賦形劑可以是藥物領(lǐng)域中通常采用的載體、稀釋劑等。合適的例子是，例如，溶劑，粘度調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑，包括甜味劑、掩味劑、防腐劑、吸收增強(qiáng)劑在內(nèi)的添加劑，及其混合物。合適的溶劑或分散介質(zhì)是例如安全且基本不刺激口腔粘膜的溶劑。例子包括水，包括乙醇、丙醇和異丙醇在內(nèi)的醇類，甘油，聚乙二醇等。在某些實(shí)施方案中，液體的粘度可被調(diào)節(jié)，以便例如使液體更有粘性以易化液體噴霧到施加位點(diǎn)。在其它情形下，適合降低粘度，使得液體更稠厚或使得液體停留在給藥位點(diǎn)的時(shí)間期限延長(zhǎng)。可能的是采用已知增進(jìn)生物粘附或已知本身具有生物粘附性的物質(zhì)。合適的粘度調(diào)節(jié)劑的例子是甘油，纖維素和纖維素衍生物，藻酸鹽，果膠，樹膠，植物提取物，角叉菜膠等。通常，如果活性物質(zhì)以溶解的形式存在于液體中，是有利的。在這種情況下，活性物質(zhì)以立即可用于吸收到全身循環(huán)中的形式存在。但是，在某些情況下，活性物質(zhì)的溶解基本不影響作用發(fā)揮，這種情況下，活性物質(zhì)可以分散在液體中。因此，液體可以是溶液、分散液、乳液或懸浮液等。它也可含有納米粒子、脂質(zhì)體、微粒子等。緩沖劑已經(jīng)確認(rèn)，口腔吸收環(huán)境中的堿性pH影響煙堿的吸收。因此，獲得堿性pH的一種途徑是在液體中包含pH調(diào)節(jié)劑。如上所述，已經(jīng)普遍知道口腔中的輕度堿性反應(yīng)(7和8之間)增強(qiáng)了煙堿吸收。因此，在組合物中摻入緩沖物質(zhì)，從而提供輕度堿性反應(yīng)，可能是有利的。合適的緩沖劑典型選自乙酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、檸檬酸鹽例如堿性金屬的檸檬酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽和硼酸鹽，及其混合物。如果有的話，一種或多種緩沖劑的存在濃度為約0.5%W/W到約10%w/w，例如約0.5。/。w/w到約7.5%w/w、約0.5%w/w到約5%w/-w-、約0.75。/。w/w到約4%w/w、約0.75。/。w/w到約3%w/w或約P/。w/w到約2%w/w。甜味劑為了增加本發(fā)明組合物的感官性質(zhì)，可以加入一或多種甜味劑，例如糖醇包括木糖醇、山梨糖醇和/或異麥芽酮糖醇，或者人造甜味劑例如阿斯巴甜、丁磺氨或糖精。如果有的話，一種或多種甜味劑的濃度通常至少約0.05%，例如約0.075%w/w到約5%w/w或約5%到約35°/ow/w，例如約10%w/w到約35%w/w、約15%w/w到約35。/。w/w或約20%w/w到約30%w/w?？寡趸瘎┍娝苤獰焿A要經(jīng)歷氧化，因此，在本發(fā)明的組合物中摻入一種或多種抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯和/或抗壞血酸鈉，可能是有利的。一種或多種抗氧化劑可以存在的濃度為約0.05。/。w/w到約0.3%w/w，例如約0.1%w/w到約0.25。/。w/w或約0.15%w/w到約0.2%w/w。調(diào)味劑為了改善本發(fā)明組合物的器官感覺性質(zhì)，所述組合物可包含一種或多種調(diào)味劑，例如薄荷醇香料、桉樹、薄荷香料和/或L-薄荷醇，通常的存在濃度(調(diào)味劑的總濃度)為約0.5Mw/w到約12。/。w/w、約1%w/w到約10%w/w、約1.5%w/w到約9%w/w或約2%w/w到約8%w/w。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的液體包含i)活性物質(zhì)，特別是煙堿或其鹽、復(fù)合物、衍生物或溶劑化物，ii)溶劑或分散介質(zhì)，iii)任選的增粘劑，iv)任選的掩味劑，和v)任選的甜味劑。在更具體的實(shí)施方案中，液體包含i)煙堿或其鹽、復(fù)合物、衍生物或溶劑化物，ii)溶劑或分散介質(zhì)，iii)任選的增粘劑，iv)任選的掩味劑，和v)任選的甜味劑。在具體實(shí)施方案中，可以包含任選成分的一種或多種或全部以及其它合適的成分?；钚晕镔|(zhì)、特別是煙堿或其鹽、復(fù)合物、衍生物或溶劑化物在液體中的濃度通常為至少0.1%(w/v)并通常小于90%(w/v)。合適的濃度范圍是約0.5%(w/v)到約85%(w/v)，例如約0.5%(w/v)到約75%(w/v)、約0.5。/。(w/v)到約60%(w/v)、約0.5%(w/v)到約50%(w/v)、約0.5%(w/v)到約40%(w/v)、約0.5。/。(w/v)到約30%(w/v)、約0.5%(w/v)到約25%(w/v)、約0.5%(w/v)到約20%(w/v)、約0.5%(w/v)到約15%(w/v)、約0.5。/。(w/v)到約10%(w/v)，是約0.5%(w/v)到約5%(w/v)，例如約0.5%(w/v)到約5%(w/v)，例如約0.7%(w/v)到約4%(w/v)、約0.9%(w/v)到約3%(w/v)、約1.1%(w/v)到約2%(w/v)、約1.3%(w/v)到約1.7%(w/v)。在某些實(shí)施方案中，上面第ii)項(xiàng)提到的溶劑或分散介質(zhì)可以是例如選自乙醇、丙醇、異丙醇的任何醇，優(yōu)選乙醇。溶劑例如醇或水性介質(zhì)或其混合物的濃度，通常是至少約5%(V/V)，典型至少約10%(V/V)、至少約20%(v/v)、至少約30(v/v)、至少約40(v/v)、至少約40%(v/v)或至少約50%(v/v)。因此，它可以從約60%(v/v)到約95%(v/v)，例如約70%(v/v)到約90%(v/v)、約75%(v/v)到約85%(v/v)。上面第iii)項(xiàng)提到的增粘劑可以是任何適合用于流體組合物中的增粘劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，增粘劑是甘油。增粘劑例如甘油的濃度可以是至少約5%(w/v)，例如至少10%(w/v)、至少約15。/。(w/v)或至少約20。/。(w/v)，諸如約5。/。(w/v)到約50%(w/v)、約10%(w/v)到約40%(w/v)、約10。/。(w/v)到約30%(w/v)。為了減輕本發(fā)明組合物任何可能的不快味覺，可任選包含掩味劑。這樣的掩味劑可選自但不限于胡椒薄荷油、肉桂、甘草、柑橘和留蘭香，優(yōu)選胡椒薄荷油。掩味劑例如胡椒薄荷油的濃度可以從約l%(w/v)到約5%(w/v),例如約2%(w/v)到約5%(w/v)、約3%(w/v)到約4%(w/v)、約3.5%(w/v)到約3.6%(w/v)。后文給出了包含在本發(fā)明噴霧設(shè)施中的具體液體組合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物包含i)活性物質(zhì)，特別是煙堿，濃度為約P/。(w/v)到約20。/。(w/v)，ii)一種或多種溶劑，特別是乙醇，濃度為約5%(v/v)到約50%(v/v)，任選帶有被任選緩沖到pH〉7的、濃度為0%(w/v)到5%(w/v)的水性介質(zhì)，iii)增粘劑，特別是甘油，濃度為約5。/。(w/v)到約35%(w/v)，iv)人造甜味劑，特別是糖精鈉，濃度為約0.1%(w/v)到約2%(w/v)，特別是約1%(w/v)到約2%(w/v)，v)任選的胡椒薄荷油，濃度為約2。/。(w/v)到約5%(w/v)，前提條件是總濃度為100%w/v。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物包含i)活性物質(zhì)，特別是煙堿，濃度為約1。/。(W/V)到約10%(W/V)，特別是約1%(w/v)到約2%(w/v)，ii)一種或多種溶劑，特別是乙醇，濃度為約15%(v/v)到約250/。(v/v)，任選帶有被任選緩沖到pH>7的、濃度為30%(w/v)到60%(w/v)的水性介質(zhì)，iii)增粘劑，特別是甘油，濃度為約25。/。(w/v)到約35。/o(w/v)，iv)人造甜味劑，特別是糖精鈉，濃度為約0.1%(w/v)到約2%(w/v)，特別是約1%(w/v)到約2%(w/v)，v)任選的胡椒薄荷油，濃度為約2。/。(w/v)到約5%(w/v)，前提條件是總濃度為100%w/v。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物包含i)煙堿，濃度為約"/。(w/v)到約2%(w/v)，ii)乙醇，濃度為約75%(v/v)到約90%(v/v)，iii)甘油，濃度為約12。/。(w/v)到約18%(w/v)，iv)糖精鈉，濃度為約1。/。(w/v)到約2%(w/v)，v)任選的胡椒薄荷油，濃度為約2。/。(w/v)到約5%(w/v)，前提條件是總濃度為100%w/v。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物包含i)糖精鈉，濃度為約1.3。/。(w/v)到約1.7%(w/v)，ii)煙堿，濃度為約1.3%(w/v)到約1.7%(w/v)，iii)乙醇，濃度為約80%(v/v)到約85%(v/v)，iv)甘油，濃度為約14。/。(w/v)到約16%(w/v)，v)任選的胡椒薄荷油，濃度為約3。/。(w/v)到約4%(w/v)，前提條件是總濃度為100%w/v。1上述液體組合物適合在用于本發(fā)明方法的噴霧設(shè)施中使用。通常，適當(dāng)?shù)氖┘芋w積在約50pi到約150pl的范圍內(nèi)，例如約50)al到約100pl。在本文的實(shí)施例中，施加體積為70jal。所施用煙堿的正常劑量在約1到約2.5mg范圍內(nèi)，通常為2mg，由2x70ial提供。推薦日劑量最多為2x70)al，約30劑。如上所述，本發(fā)明提供組合物，施用所述組合物改善了血流中的煙堿吸收速率。所提供的改善既涉及血流中的煙堿吸收速率，又涉及所得到的血流中煙堿最大血漿濃度。煙堿載體在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含例如上述的煙堿載體。該載體可以是纖維素，例如微晶纖維素("mcc")。微晶纖維素可以是合成或半合成的纖維素，或者它可以從天然纖維素衍生得到。某些實(shí)施方案除了或包括mcc之外，還可以利用其它形式的載體，例如但不限于纖維性材料或碳水化合物包括纖維素(包括半纖維素，結(jié)晶性和結(jié)構(gòu)不同(例如，變化的結(jié)構(gòu)，包括固體纖維，并加上或包含各種結(jié)構(gòu)例如網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和/或其它結(jié)構(gòu)的纖維等)的纖維素，包括天然存在的纖維素，包括剛毛藻屬(Cladophorasp.)藻類纖維素等)、右旋糖苷、瓊脂糖、瓊脂、果膠、藻酸鹽、黃原膠、殼聚糖、淀粉(包括土豆淀粉，shoti淀粉)等或其混合物。雖然并不想受到理論的束縛，但在本專利申請(qǐng)中認(rèn)為，煙堿通過吸附到載體中和/或吸附到載體上而可以與載體(例如，mcc或其他合適的載體，包括其他纖維素載體)相互作用。微晶纖維素可以選自AVICEL級(jí)PH-IOO、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH陽200、PH-300、PH陽302，VIVACEL級(jí)101、102、12、20和EMOCEL⑧級(jí)50M和卯M等，及其混合物。合適的載體也可以是WO2004/064811中所公開的，該專利申請(qǐng)合并在此引為參考。更具體而言，預(yù)期表面積相對(duì)高對(duì)于適合施用的載體可能是重要的。因此，合適載體的比表面積通常至少0.7m々g，例如，1m2/g。在某些用途中，比表面積的范圍可以在約0.7m;g和至少約100m"g之間和/或可以是該范圍內(nèi)的任何值和/或可以是該范圍內(nèi)大小的任何組合。例如，在某些實(shí)施方案中，表面積可以是約0.7m2/g，約ln^/g，約1.5m2/g，約2.0m2/g，約3.0m2/g，約5m2/g，約7m2/g，約10m2/g，約15m2/g，約20m2/g，約25m2/g，約35m2/g，約45m2/g，約50m2/g，約75m々g，約100m2/g和超過約100m2/g，或其組合。具有所述合適的表面積的這類載體可以包括，但不限于，mcc、纖維性材料或碳水化合物包括纖維素(包括半纖維素，結(jié)晶性和結(jié)構(gòu)不同(例如，變化的結(jié)構(gòu)，包括固體纖維，并加上或包含各種結(jié)構(gòu)例如網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和/或其它結(jié)構(gòu)的纖維等)的纖維素，包括天然存在的纖維素，包括剛毛藻屬(Cladophorasp.)藻類纖維素等)、右旋糖苷、瓊脂糖、瓊脂、果膠、藻酸鹽、黃原膠、殼聚糖、淀粉(包括土豆淀粉，shoti淀粉)等或其混合物。在具體實(shí)施方案中，煙堿吸附在微晶纖維素上。通常，載體例如微晶纖維素的平均粒徑并不太低也不太高，例如，最多約500pm、最多約450nm、最多約300或最多約200|am，或約5到約500|im、10到約500jim、15到約500pm、約20到約500|im、約30到約500|am、約40到約500jxm、約10到約400pm、約20到約400|im、纟勺30至廿纟勺400pm、約40至U約400fim、纟勺30至lj約300|am、約40到約300pm、約50到約250pm、約50到約200或約75到約200pm。在具體實(shí)施方案中，所用的粒徑為約100pm。在優(yōu)選的方面，平均粒徑在約15到約250的范圍內(nèi)，例如約20到約200fim。在本文的實(shí)施例中，平均粒徑180pm的微晶纖維素的性質(zhì)被證明非常適合本發(fā)明的目的。在實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含有作為煙堿-微晶纖維素載體復(fù)合物形式的煙堿，其中所述煙堿至少部分吸附在微晶纖維素上和/或至少部分吸附到載體中和/或至少部分吸附在載體(例如mcc)上，或其混合。這樣的相互作用是完全或接近完全可逆的。因此，在某些具體實(shí)施方案中，煙堿吸附在微晶纖維素上、吸附到mcc中和/或吸附在mcc上，和/或其組合。本發(fā)明的實(shí)施方案中，載體(例如，但不限于mcc和/或其他天然存在的纖維素)是至少部分有孔的。該有孔性可以是由于，例如但不限于，載體的結(jié)構(gòu)例如分支、纖維性或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以具有孔。孔徑范圍包括但不限于孔體積為約0.01cm3/g，并且包括但不必然限于孔體積范圍從約0.003cm3/g以下到約0.025cm3/g、到約或大于0.60cm3/g。通常，煙堿載體復(fù)合物或煙堿載體加合物在本發(fā)明組合物中的存在濃度為至少約2%w/w，例如約2%w/w到約98%w/w、約2%到約96%w/w、約2%w/w到約95%w/w、約3%w/w到約90%w/w、約4%w/w到約85%w/w、約5%w/w到約80%w/w、約5%w/w到約75%w/w、約5%w/w到約70%w/w，或約7.5%w/w到約65%w/w。在某些實(shí)施方案中，所吸附的煙堿量，例如吸附到載體中和/或吸附在載體上，能夠高達(dá)組合物總重量的50%以上。本發(fā)明中吸附在載體上的煙堿量的范圍在小于組合物總重量的約1%到大于組合物的約50%的范圍內(nèi)，包括該范圍內(nèi)的所有量。雖然申請(qǐng)人并不愿意本發(fā)明受到理論的束縛，但是在準(zhǔn)備本申請(qǐng)時(shí)還是認(rèn)為，能夠吸附在載體上和/或載體中、從而影響量例如煙堿以總組合物重量計(jì)的百分比的最大煙堿量(例如最大百分比)，受到載體性質(zhì)的影響，包括但不限于載體的結(jié)構(gòu)、載體的孔隙率以及載體的表面積。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中的煙堿載體復(fù)合物或煙堿載體加合物的存在濃度為例如約80%w/w到約98%w/w的濃度，例如約85%w/w到約98%w/w、約90%w/w到約98%w/w、約92%w/w到約98%w/w、約93%w/w到約97%w/w或約94%w/w到約96%w/w。本發(fā)明的其它方面本發(fā)明還涉及包括罐的噴霧設(shè)施，所述罐容納含有活性物質(zhì)的液體，該罐配備有將所述液體噴入口腔前庭的口嘴。該噴霧設(shè)施適合用于本發(fā)明的方法。本發(fā)明還涉及含有活性物質(zhì)的液體在制備用于本發(fā)明方法的噴霧設(shè)施中的用途。此外，本發(fā)明還涉及試劑盒，包含i)含有活性物質(zhì)的液體，ii)包括罐的噴霧設(shè)施，所述罐配備有將液體噴入口腔前庭的口嘴，和iii)針對(duì)其應(yīng)用的任選說明書，或者試劑盒，包含i)活性物質(zhì)，ii)液體，iii)包括罐的噴霧設(shè)施，所述罐配備有將液體噴入口腔前庭的口嘴，禾口iv)針對(duì)其應(yīng)用的任選說明書。該試劑盒適合用于本發(fā)明的方法。在本發(fā)明的主要方面下描述的所有細(xì)節(jié)和具體內(nèi)容涉及對(duì)本發(fā)明其它方面的必要細(xì)節(jié)變動(dòng)。所包含的下面的實(shí)施例是為了顯示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)，下面實(shí)施例中公開的技術(shù)代表了發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的技術(shù)，是為了良好實(shí)行本發(fā)明的實(shí)施，因此可以被視為構(gòu)成了其實(shí)施的優(yōu)選方式。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)體會(huì)，在本公開內(nèi)容的啟迪下，無需背離本發(fā)明的內(nèi)涵和范圍，就能夠?qū)λ_的具體實(shí)施方案做出許多改變而仍然獲得相像或類似的結(jié)果。實(shí)施例實(shí)施例1帶有煙堿的噴霧組合物組合物由下列成分制成'j;因堿1.00g甘油21.02g糖精鈉1.00g胡椒薄荷香料2.50g乙醇99.5%14.02g緩沖液pH830.5g(1MK2HP04溶液)總計(jì)70.0g除了煙堿之外的所有成分在燒杯中混合直至溶解。加入煙堿并繼續(xù)再攪拌15分鐘。液體組合物裝入圖l和2所示的裝置。實(shí)施例2施加實(shí)施例1的組合物試驗(yàn)了兩種治療方案。在這兩種治療方案中，使用實(shí)施例1的組合物，但在一種方案中，該施加是通過噴霧裝置遞送組合物到口腔前庭，而在第二種方案中，該施加是通過通常的口腔噴霧直接將組合物遞送到口腔中(見圖3)。四名吸煙者，一名男性和三名女性，平均年齡33歲，每天吸煙10-20支，同時(shí)參加這兩種治療條件。這兩種治療在禁食過夜后同天進(jìn)行，第一次是在清早，另一次是在5小時(shí)后。不允許吸煙，直至進(jìn)行完這兩次治療。治療順序是平衡的。在牙齒和唇之間的條件中，一次噴霧只給到齒齦和唇之間的口底中的前齒左側(cè)。第二次噴霧以相同方式但只施加到前齒的右側(cè)。每次噴霧給予1mg的劑量。在直接進(jìn)入口腔的條件中，噴霧瓶的噴嘴/口嘴在其遠(yuǎn)端部分置于齒線處時(shí)，致動(dòng)2次。噴霧大致導(dǎo)向口腔后面的卵形小體。在噴霧之前和之后的5、10、15、20、30、45和60分鐘，從插管抽取血樣。結(jié)果示于圖4。實(shí)施例3組合物A制備組合物A，使得70(il組合物含有:煙堿1.00mg甘油10.588mg糖精鈉1.00mg胡椒薄荷油2.50mg乙醇99.5%55.931pi(未變性乙醇)(44.30嗎)水1.739(il(純水)(1.74嗎)實(shí)施例4制備組合物A的方法為了制備16升組合物A，將10190g乙醇99.5%、400g水、2440g甘油、230g糖精鈉和570g胡椒薄荷油在不銹鋼容器中混合和攪拌，直至完全溶解。然后加入230g煙堿，將產(chǎn)生的溶液再攪拌15分鐘。將液體組合物裝入類似于圖1所示的裝置。實(shí)施例5組合物B制備組合物B，使得70pl組合物含有:煙堿1.00mg甘油11.088mg糖精鈉0.5mg胡椒薄荷油2.50mg乙醇99.5%55.931(il(未變性乙醇)(44.30)ig)水1.739fil(純水)(1.74嗎)實(shí)施例6制備組合物B的方法為了制備16升組合物B，將10190g乙醇99.5°/。、400g水、2440g甘油、115g糖精鈉和570g胡椒薄荷油在不銹鋼容器中混合和攪拌，直至完全溶解。然后加入230g煙堿，將產(chǎn)生的溶液再攪拌15分鐘。將液體組合物裝入類似于圖1所示的裝置。盡管本發(fā)明及其優(yōu)勢(shì)已經(jīng)被詳細(xì)描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，不用背離所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的內(nèi)涵和范圍，即可對(duì)此進(jìn)行各種改變、取代和變換。另外，本申請(qǐng)的范圍并不準(zhǔn)備限于本說明書所描述的主題、手段、方法和步驟中的工藝、機(jī)器、制造、組成的具體實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員從本發(fā)明的公開內(nèi)容容易領(lǐng)會(huì)到，目前已有的或后續(xù)將被開發(fā)出來的、與這里所述的相應(yīng)實(shí)施方案執(zhí)行基本相同功能或得到基本相同結(jié)果的主題、手段、方法和步驟中的工藝、機(jī)器、制造、組成，可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行利用。因此，權(quán)利要求旨在將主題、手段、方法和步驟中的這類工藝、機(jī)器、制造、組成包括在其范圍內(nèi)。實(shí)施例7含煙堿的口腔噴霧口腔噴霧產(chǎn)品具有下列組成:14mg/ml煙堿口腔噴霧.<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>組合物裝入遞送裝置，該裝置具有口嘴，以將液體引向口腔前庭特別是下顎頰溝中。實(shí)施例8本發(fā)明所用的遞送裝置的關(guān)鍵功效和藥代動(dòng)力學(xué)研究將實(shí)施例7所述包含液體的遞送裝置進(jìn)行III期單盲隨機(jī)交叉試驗(yàn)，以研究新的煙堿替代療法對(duì)減輕香煙戒斷癥狀的作用和使用者滿意度。研究中心是單中心，奧克蘭大學(xué)群體健康學(xué)院的臨床試驗(yàn)研究單位(ClinicalTrialsResearchUnit,SchoolofPopulationHealth,TheUniversityofAuckland)。研究目的是la部分比較每劑2x1ml的Niconovum口腔噴霧與Nicorette②口香糖和安慰劑錠對(duì)減輕戒斷的作用a)比較Niconovum口腔噴霧與Nicorette口香糖和安慰劑錠對(duì)通宵禁煙后的戒斷不適和渴求的作用。b)評(píng)估受試者的偏好和消費(fèi)模式。lb部分比較Niconovum口腔噴霧、Nicorette口香糖和安慰劑錠的煙堿血漿濃度以及與減輕戒斷的相關(guān)性a)評(píng)估產(chǎn)品的煙堿血漿吸收速率。b)評(píng)估血漿煙堿濃度和減輕戒斷之間的關(guān)系。方法學(xué)受試者在研究開始之前進(jìn)行篩査就診。在這次就診中，他們提供書面知情同意書，完成收集人口數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)短調(diào)查表，進(jìn)行醫(yī)學(xué)篩査(醫(yī)史，血壓，心率，尿沉渣)。符合條件的受試者被要求參加為期3-5天(第l部分3天；2a部分4天；2b部分5天)的研究，所述研究天數(shù)隔開3天的洗脫期。通知受試者從前晚8點(diǎn)開始戒煙，并盡力在研究日期間保持不吸煙。在每個(gè)研究日，受試者被隨機(jī)分派研究藥物。受試者和研究人員僅在噴霧劑和安慰劑的分配上是盲法的。受試者使用研究藥物，然后評(píng)價(jià)他們的渴求和戒斷水平超過60分鐘。在第一和第二劑研究藥物之后，對(duì)此立即再重復(fù)進(jìn)行另外60分鐘。然后受試者離開研究場(chǎng)所，并被指示全天使用研究藥物。他們?cè)谕惶焱砩戏祷匮芯繄?chǎng)所，送回藥物，報(bào)告研究藥物的不良事件和滿意度和有效性。在收集了這些標(biāo)準(zhǔn)之后，允許受試者抽煙。在研究日之間的3天期間，要求受試者與往常一樣吸煙。受試者數(shù)量(計(jì)劃人數(shù)和分析人數(shù))計(jì)劃人數(shù)共計(jì)劃52名受試者進(jìn)入該研究。分析人數(shù)在參加lb部分的至少一天的人中，共有47名受試者參加了至少一個(gè)第12研究日。入選的診斷和主要標(biāo)準(zhǔn)受試者有煙堿成癮性。入選標(biāo)準(zhǔn)是(1)年齡18-70歲；(2)近一年來每天吸煙^15支；(3)醒來30分鐘以內(nèi)吸煙；(4)自評(píng)健康良好，并由簡(jiǎn)單的篩查體檢確認(rèn)；(5)在研究期間能夠來到研究場(chǎng)所；(6)能夠讀寫英語；和(7)受試者能夠給出知情同意書。試驗(yàn)產(chǎn)品，給藥劑量和方式所有研究藥物以經(jīng)頰途徑遞送，在每個(gè)研究日的早上給藥兩次，然后在研究日自己給藥9小時(shí)。第l部分研究產(chǎn)品Niconovum煙堿口腔噴霧，劑量2x1mg。該劑量通過便于給藥到下顎頰溝的噴霧裝置給藥。治療期限每周1天，為期3、4或5研究天數(shù)。參比療法，給藥劑量和方式參比產(chǎn)品Nicorette4mg煙堿口香糖和安慰劑錠。統(tǒng)計(jì)方法采用概要統(tǒng)計(jì)(曲線下面積)來分析主要結(jié)果(藥物治療之間每次就診期間的自評(píng)渴求分值)。該方法計(jì)算重復(fù)的測(cè)量結(jié)果并致使信息不會(huì)丟失。該方法包括基線渴求分值(給藥前5和15分鐘時(shí)的平均渴求分值)，和時(shí)限，作為變量。上面概述的主要分析初級(jí)終點(diǎn)的同樣方法也用于次級(jí)終點(diǎn)，次級(jí)終點(diǎn)收集了交叉測(cè)量結(jié)果。所有可用數(shù)據(jù)均被利用。運(yùn)用混合模式的用途以確保所有隨機(jī)患者均包括在該模式中。還使用描述統(tǒng)計(jì)學(xué)來展現(xiàn)在基線和每次研究就診時(shí)采集的原始數(shù)據(jù)。結(jié)果在60分鐘期間，Nicorette口香糖組降低了26個(gè)單位，Niconovum口腔噴霧組降低了29個(gè)單位，安慰劑錠組降低了9個(gè)單位。Niconovum產(chǎn)品和安慰劑之間的差異是顯著的(pO.OOl)。當(dāng)在前30分鐘期間，按5分鐘時(shí)間點(diǎn)分析渴求變化時(shí)，Niconovum口腔噴霧在5、10和15分鐘的降低渴求明顯超過Nicorette口香糖和安慰劑錠。Nicorette口香糖在20分鐘時(shí)比安慰劑更有效，而Niconovum產(chǎn)品在25和30分鐘時(shí)間點(diǎn)仍保持優(yōu)于安慰劑錠。當(dāng)與安慰劑錠比較時(shí)，Nicorette口香糖和Niconovum口腔噴霧更有用。此外，評(píng)價(jià)Niconovum口腔噴霧比Nicorette口香糖更有用。結(jié)果示于圖5-7。前面的說明旨在示例而非限制。本發(fā)明由權(quán)利要求限定，權(quán)利要求旨在覆蓋本發(fā)明的變化、修改和改變。權(quán)利要求1.向受試者口腔施用含有活性物質(zhì)的液體以改善吸收進(jìn)入受試者血流的方法，所述方法包括提供遞送裝置，其包含液體并具有在遞送期間以確定的方向引導(dǎo)液體的口嘴；引導(dǎo)該口嘴朝向受試者口腔中的局部區(qū)域，該局部區(qū)域相對(duì)于整個(gè)口腔的其它區(qū)域和/或整個(gè)口腔而言尤為適合活性物質(zhì)攝入增加和更快發(fā)揮作用；和使用遞送裝置將計(jì)量的液體直接遞送到該局部區(qū)域。2.將活性物質(zhì)施用到受試者口腔的噴霧裝置，所述噴霧裝置包括容器，能夠容納含有活性物質(zhì)的液體；和口嘴，被構(gòu)造成將含有所述物質(zhì)的液體以確定的方向分配并直接到達(dá)受試者口腔的局部區(qū)域，所述局部區(qū)域是口腔前庭。3.在受試者口腔內(nèi)施加含有活性物質(zhì)的液體小滴或霧化液體以改善吸收進(jìn)入受試者血流的方法，所述方法包括下述步驟i)將噴霧設(shè)施定位，所述設(shè)施包含液體并具有以確定的方向噴灑液體的口嘴，ii)引導(dǎo)口嘴朝向受試者口腔的口腔前庭，禾口m)將計(jì)量的所述液體噴入口腔前庭。4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中口腔前庭是唇前庭和/或頰前庭。5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中口腔前庭是頰溝。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中頰溝是下顎頰溝。7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中活性物質(zhì)是治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中活性物質(zhì)是適合在需要快速發(fā)生作用的情況下使用的物質(zhì)。9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中活性物質(zhì)是包括其鹽、溶劑化物和復(fù)合物在內(nèi)的生物堿，或其混合物。10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中活性物質(zhì)是煙堿或其鹽、溶劑化物或復(fù)合物，或其混合物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中煙堿選自煙堿、鹽酸煙堿、二鹽酸煙堿、酒石酸煙堿、二酒石酸煙堿、硫酸煙堿、煙堿鋅氯化物、水楊酸煙堿，及其混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中煙堿與纖維素材料或離子交換材料一起存在。13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述液體包含活性物質(zhì)和一種或多種可接受的賦形劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中一種或多種可接受的賦形劑選自溶劑，粘度調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑，包括甜味劑、掩味劑、防腐劑、吸收增強(qiáng)劑在內(nèi)的添加劑，及其混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中溶劑選自水，包括乙醇、丙醇和異丙醇在內(nèi)的醇類，甘油，和聚乙二醇。16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中粘度調(diào)節(jié)劑選自甘油，纖維素和纖維素衍生物，藻酸鹽，果膠，樹膠，植物提取物和角叉菜膠。17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述液體含有溶解形式的活性物質(zhì)。18.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其中所述活性物質(zhì)分散在所述液體中。19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中在所有其它條件相同時(shí)獲得受試者血漿中活性物質(zhì)峰濃度的時(shí)間(T^x-口腔前庭)快于直接噴霧到口腔中時(shí)獲得的活性物質(zhì)峰濃度的時(shí)間(Tmax-直接)。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中T加x(口腔前庭)小于約0.75T,(直接)，例如小于約0.7Tmax(直接)、小于約0.6Tmax(直接)、小于約0.55Tmax(直接)或約0.5Tmax(直接)或更低。21.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中在所有其它條件相同時(shí)受試者血漿中活性物質(zhì)的峰濃度(Cmax-口腔前庭)大于直接噴霧到口腔中時(shí)獲得的活性物質(zhì)的峰濃度(Cm^-直接)。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中Cmax(口腔前庭)大于約1.05C匪(直接)，例如約1.1Cmax(直接)或更高。23.噴霧設(shè)施，其包括罐，所述罐容納含有活性物質(zhì)的液體并配備有將所述液體噴入口腔前庭的口嘴。24.根據(jù)權(quán)利要求23的噴霧設(shè)施，用于根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的方法中。25.包含活性物質(zhì)的液體在制備用于根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的方法的噴霧設(shè)施中的用途。26.試劑盒，包含i)含有活性物質(zhì)的液體，ii)包括罐的噴霧設(shè)施，所述罐配備有將液體噴入口腔前庭的口嘴，禾口iii)針對(duì)其應(yīng)用的任選說明書。27.試劑盒，包含i)活性物質(zhì)，ii)液體，iii)包括罐的噴霧設(shè)施，所述罐配備有將液體噴入口腔前庭的口嘴，禾口iv)針對(duì)其應(yīng)用的任選說明書。28.根據(jù)權(quán)利要求26或27的試劑盒在根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的方法中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及向受試者口腔施用含有活性物質(zhì)液體以改善吸收進(jìn)入受試者血流的方法，包括下述步驟提供遞送裝置，其包含液體并具有在遞送期間以確定的方向引導(dǎo)液體的口嘴；引導(dǎo)該口嘴朝向受試者口腔中的局部區(qū)域，該局部區(qū)域相對(duì)于整個(gè)口腔的其它區(qū)域和/或整個(gè)口腔而言尤為適合活性物質(zhì)攝入增加和更快發(fā)揮作用；和使用遞送裝置將計(jì)量的液體直接遞送到該局部區(qū)域，并還涉及將活性物質(zhì)施用到受試者口腔的噴霧裝置，其包括能夠容納含有活性物質(zhì)的液體的容器，和被構(gòu)造成將含有所述物質(zhì)的液體以確定的方向分配并直接到達(dá)受試者口腔局部區(qū)域的口嘴，所述局部區(qū)域是口腔前庭。文檔編號(hào)A61M15/00GK101516426SQ200780036109公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年9月27日優(yōu)先權(quán)日2006年9月27日發(fā)明者卡爾·歐洛夫·法格斯特倫,安德斯·阿克塞爾松申請(qǐng)人:尼克諾姆股份公司