專利名稱：一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種內(nèi)容物為半固體組 合物的、高溶出度尼莫地平膠囊劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
:利用固體分散體技術(shù)提高水難溶性藥物的溶出度是近年來較常 用的一種相對有效的方法。固體分散體是指藥物以分子、膠態(tài)、無定形、微晶 等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。其速釋機(jī)制在于藥 物的溶出速率與其比表面積密切相關(guān)，即單位體積藥物比表面積的越大，溶出 度越高，另外載體本身對藥物的溶出有促進(jìn)作用。近年來，以工業(yè)化生產(chǎn)固體 分散體的便利性為著眼點(diǎn)，熔融擠出法制備固體分散體逐漸發(fā)展。物料以設(shè)定 的頻率被輸送進(jìn)一個逐段控溫的機(jī)筒中，且被預(yù)熱，機(jī)筒中的物料被擠壓，在螺桿內(nèi)側(cè)面反作用力及機(jī)筒內(nèi)壁摩擦力的推動下向前移動，在四個區(qū)域內(nèi)連續(xù) 施加多步單元操作，通過剪切元件的切割分散作用和混合元件的分流、配置和 混合作用，加上機(jī)筒加熱瓦的熱能和螺桿的雙軸擠壓機(jī)械能，使物料由聚集態(tài) 轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿討B(tài)，實(shí)現(xiàn)同種物料的細(xì)化和異種物料間的勻化，最終達(dá)到分子態(tài)的 均勻混合。但對于大部分藥物而言，制成固體分散體后，由于藥物存在形態(tài)的 特殊性，又面臨長時間放置，不當(dāng)?shù)臏囟然驖穸仁顾幬锓肿泳奂删Ш恕喎€(wěn) 態(tài)晶型轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型，以致溶出度降低的問題。因此，延緩固體分散體老化是 工業(yè)生產(chǎn)中的另一個難題。20世紀(jì)70年代，國外開始研究液體或半固體灌裝硬膠囊技術(shù)，并取得了 較快的發(fā)展。其技術(shù)特點(diǎn)在于高溫下將液態(tài)或半固態(tài)的內(nèi)容物填裝入硬膠囊， 良好的流動性保證了填裝時劑量的準(zhǔn)確；制劑在室溫下為半固體、固體或膠囊 拴，易于保存與運(yùn)輸；制備過程中不需粘合劑、潤滑劑、助流劑，避免粉塵飛 揚(yáng),防止藥物遇空氣氧化，而且工藝簡單，成本低廉。近年來該技術(shù)廣泛應(yīng)用4于提高難溶性藥物口服生物利用度、將低熔點(diǎn)藥物制成口服固體制劑、保證低 劑量或強(qiáng)效藥物的含量均勻性、吸濕性藥物的加工、緩控釋藥物的制備等。尼莫地平為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可以選擇性作用于鈣通道，特異性 地與有關(guān)受體可逆結(jié)合，調(diào)節(jié)血管平滑肌內(nèi)鈣離子濃度，引起平滑肌松弛，逆 轉(zhuǎn)血管痙攣，改善血液供應(yīng)。由于尼莫地平為脂溶性藥物，可以通過血腦屏障， 因此能保護(hù)腦細(xì)胞，提高其對缺氧的耐受性。目前臨床應(yīng)用于治療缺血性腦血 管疾病、偏頭痛、腦梗塞、腦出血等腦功能障礙，輕、中度高血壓，老年性癡呆癥，椎2基底動脈供血不足等疾病。尼莫地平為脂溶性藥物(LogP=3. 855)，水中溶解度極小(約4 " g/ml)，進(jìn) 入胃腸道后，其疏水性使之易于聚集，很難實(shí)現(xiàn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，療效無法發(fā)揮，口 服生物利用度不高。所以，提高其溶出度成為提高該制劑生物利用的關(guān)鍵之處。 對于能否制備半固體藥物的尼莫地平膠囊劑及半固體藥物的尼莫地平膠囊劑 與尼莫地平固體分散劑在高溶出度方面能否提高至今未有文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明提供一種內(nèi)容物為半固體組合物的高溶出度尼莫地平膠 囊劑及其制備方法，其目的在于解決以往尼莫地平藥物溶出度低和現(xiàn)有的尼莫 地平固體分散體易老化，導(dǎo)致溶出度降低等方面存在的問題。技術(shù)方案本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑，由內(nèi)容物和包裹內(nèi)容物的 囊材組成，其特征在于該內(nèi)容物為半固體狀態(tài)，其組份主要由尼莫地平固體 分散體、半固體基質(zhì)、表面活性劑組成；其中的尼莫地平固體分散體的含量占 內(nèi)容物重量百分比的2.5-35%,半固體基質(zhì)的含量占內(nèi)容物重量百分比的 35.5-92.5%，表面活性劑的含量占內(nèi)容物重量百分比的5-30%。在該膠囊劑中的內(nèi)容物還包含有熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的含量占內(nèi)容物 重量百分比的0-2. 5%。尼莫地平固體分散體由尼莫地平與親水性載體以熔融擠出法制備；尼莫地平與親水性載體以重量比為l: 0.5 20。所述親水性載體為聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆、丙烯酸樹脂4號、尤特奇E100和尤特奇EPO中的一種或兩種以上。 所述半固體基質(zhì)為聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮、聚氧乙烯硬脂酸 酯、聚乙二醇脂肪酸甘油脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種 或兩種以上。所述表面活性劑為脫水山梨醇脂肪酸脂、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸脂、 泊洛沙姆中的一種或多種。所述熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑為聚乙二醇。一種如上所述的內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑的制備方法，其 特征在于該制備方法按以下步驟進(jìn)行a. 尼莫地平固體分散體的制備按微粉化的尼莫地平與親水性載體以重 量比為1 :0.5 20進(jìn)行預(yù)混合，加入單螺桿或雙螺桿熔融擠出機(jī)，各區(qū)段的 溫度不高于20(TC，在低于100轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下熔融擠出，再驟冷后得到淡黃 色至金黃色透明或半透明固體分散體；將冷卻的固體分散體粉碎，過篩，使粒 徑為40-200目，即得尼莫地平固體分散體；b. 尼莫地平膠囊劑的制備將重量百分比為35.5-92.5%的半固體基質(zhì)、 重量百分比為5-30%的表面活性劑混合，40-20(TC加熱攪拌，均勻后加入重量 百分比為2. 5-35%的尼莫地平固體分散體粉末，繼續(xù)加熱攪拌至均勻，待體系 溫度降至45-IO(TC時，形成半固體狀態(tài)的內(nèi)容物，以充液膠囊灌裝機(jī)定量將 內(nèi)容物裝入明膠膠囊或纖維素膠囊，其中，每粒膠囊含有尼莫地平10-30mg。在步驟b中還將重量百分比為0-2. 5%的熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑與半固體基質(zhì)、表面 活性劑混合。優(yōu)點(diǎn)和效果本發(fā)明提供一種內(nèi)容物為半固體組合物的高溶出度尼莫地平 膠囊劑及其制備方法，該方法首先將尼莫地平制成尼莫地平固體分散劑，再運(yùn) 用液體或半固體灌裝硬膠囊技術(shù)將尼莫地平固體分散體、半固體基質(zhì)、表面活性劑、熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑制備成膠囊劑，該組分中的熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑兼有助懸劑的作用； 該膠囊劑改變了原尼莫地平膠囊劑的劑型；該方法制備的膠囊劑在大大提高了 尼莫地平溶出度的同時，也解決了以往尼莫地平固體分散體易老化，影響溶出 度的問題，便于運(yùn)輸及存放；該制備方法簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)；制備的新型 尼莫地平膠囊溶出速度快；當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)，室溫下為半固體的內(nèi)容物轉(zhuǎn)化為 液體，囊殼破裂后，已轉(zhuǎn)化為液態(tài)的內(nèi)容物立即分散開、分子態(tài)尼莫地平隨輔 料迅速擴(kuò)散，在有限的空間內(nèi)其比表面積無限增大，溶出度顯著增加，代謝酶 被迅速飽和，短時間內(nèi)大量藥物被吸收，可在一定程度上減弱首過效應(yīng)、提高 生物利用度；該尼莫地平膠囊劑按市售包裝長期放置，仍有較高溶出度。


圖1為在900mL 0. 1MHC1中尼莫地平各種劑型的溶出度比較圖；圖2為溫度在40士2"C、濕度為75±5%，在900mL 0. 1MHC1， 30分鐘的溶 液中尼莫地平固體分散劑與本發(fā)明溶出度的比較圖(按市售包裝于l、 2、 3、 4、、 5、 6個月的溶出度)；圖3為溫度在25土2。C、濕度為60±10%，在900mL 0. 1MHC1, 30分鐘的 溶液中尼莫地平固體分散劑與本發(fā)明溶出度的比較圖(按市售包裝于3、 6、 9、 12個月的溶出度)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖對本發(fā)明做進(jìn)一步說明實(shí)施例1:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑-a. 尼莫地平固體分散體的制備以共聚維酮S630及尤特奇E100為載體， 取3份微粉化尼莫地平、5份尤特奇E100及2份共聚維酮S630 (按重量計(jì))， 均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機(jī)的加料斗，設(shè)置一區(qū)溫度為115。C， 二、 三、四區(qū)溫度均為130°C，轉(zhuǎn)數(shù)為36轉(zhuǎn)/分鐘，將擠出物置(-70)。C冰箱中驟 冷，粉碎，過120目篩，即得尼莫地平固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取半固體基質(zhì)共聚維酮S630/72g、聚氧乙烯 脫水山梨醇脂肪酸脂(吐溫'80) /96g、半固體基質(zhì)聚乙二醇400/360g、聚乙二醇6000/8. 4g， 9(TC加熱攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g， 繼續(xù)攪拌至均勻，降溫至6(TC，以充液膠囊灌裝機(jī)定量將內(nèi)容物裝入纖維素 膠囊，其內(nèi)容物為半固體狀態(tài)，每粒膠囊含內(nèi)容物約550mg，其中含尼莫地平 30mg。聚乙二醇作為熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，同時又具有助懸劑的作用，對藥物中有效成分 的均勻分散起到非常重要的作用。實(shí)施例2:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑-a. 尼莫地平固體分散體的制備以共聚維酮S630為載體，取2份微粉化 尼莫地平及8份共聚維酮S630 (按重量計(jì))，均勻混合后，加入雙螺桿熔融 擠出機(jī)的加料斗，設(shè)置一區(qū)溫度為115-C， 二、三、四區(qū)溫度均為125X:,轉(zhuǎn) 數(shù)為30轉(zhuǎn)/分鐘，將擠出物置(-30)i:冰箱中驟冷，粉碎，過100目篩，即得 尼莫地平固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取脫水山梨醇脂肪酸脂(司盤60) /120g、 半固體基質(zhì)聚乙二醇400/300g、甘油/72g、聚乙二醇8000/12g， 80。C加熱攪 拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g,繼續(xù)攪拌至均勻，降溫至6(TC， 以充液膠囊灌裝機(jī)定量將內(nèi)容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內(nèi)容物約 520mg，其中含尼莫地平20mg。實(shí)施例3:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a. 尼莫地平固體分散體的制備以丙烯酸樹脂4號為載體，取3份微粉 化尼莫地平、7份丙烯酸樹脂4號(按重量計(jì))，均勻混合后，加入單螺桿熔 融擠出機(jī)的加料斗，設(shè)置一區(qū)溫度為105°C， 二、三、四區(qū)溫度均為135°C, 轉(zhuǎn)數(shù)為24轉(zhuǎn)/分鐘，將擠出物置室溫冷卻，粉碎，過IOO目篩，即得尼莫地平 固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取泊洛沙姆188/120g、甘油300g， 75"C加熱 攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g，繼續(xù)攪拌至均勻，降溫至70°C，以充液膠囊灌裝機(jī)定量將內(nèi)容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內(nèi)容物約 450mg，其中含尼莫地平30mg。實(shí)施例4:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a. 尼莫地平固體分散體的制備以羥丙甲纖維素為載體，取l份微粉化 尼莫地平、9份羥丙甲纖維素，均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機(jī)的加料斗， 設(shè)置一區(qū)溫度為IO(TC， 二、三、四區(qū)溫度均為13(TC，轉(zhuǎn)數(shù)為30轉(zhuǎn)/分鐘， 將擠出物置室溫冷卻，粉碎，過80目篩，即得尼莫地平固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取聚乙二醇脂肪酸甘油脂(Geliicire 44/14)/120g、泊洛沙姆188/72g、甘油/240g、聚乙二醇8000/12g， 85。C加熱 攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g，繼續(xù)攪拌至均勻，降溫至 65°C，以充液膠囊灌裝機(jī)定量將內(nèi)容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內(nèi)容物約 470mg。實(shí)施例5:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑 a.尼莫地平固體分散體的制備以聚乙二醇為載體，取1份微粉化尼莫 地平、9份聚乙二醇，均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機(jī)的加料斗，設(shè)置一 區(qū)溫度為100。C， 二、三、四區(qū)溫度均為130。C，轉(zhuǎn)數(shù)為30轉(zhuǎn)/分鐘，將擠出 物置室溫冷卻，粉碎，過80目篩，即得尼莫地平固體分散體。b.尼莫地平膠囊劑的制備取聚維酮120g、泊洛沙姆188/72g、聚氧乙 烯(40)硬脂酸酯240g， 85-C加熱攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末 /120g，繼續(xù)攪拌至均勻，降溫至65'C，以充液膠囊灌裝機(jī)定量將內(nèi)容物裝入 纖維素膠囊，每粒膠囊含內(nèi)容物約470mg。本實(shí)施例沒有熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，也能制備出內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平 膠囊劑，只是藥物中有效成分不易均勻分散。實(shí)施例6:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a.尼莫地平固體分散體的制備以泊洛沙姆為載體，取3份微粉化尼莫 地平、7份泊洛沙姆，均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機(jī)的加料斗，設(shè)置一區(qū)溫度為105。C， 二、三、四區(qū)溫度均為135。C，轉(zhuǎn)數(shù)為24轉(zhuǎn)/分鐘，將擠出 物置室溫冷卻，粉碎，過100目篩，即得尼莫地平固體分散體。b.尼莫地平膠囊劑的制備取泊洛沙姆188/120g、聚氧乙烯蓖麻油300g, 75'C加熱攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g，繼續(xù)攪拌至均勻， 降溫至7(TC，以充液膠囊灌裝機(jī)定量將內(nèi)容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含 內(nèi)容物約450mg。實(shí)施例7:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a.尼莫地平固體分散體的制備以聚乙烯吡咯烷酮為載體，取2份微粉 化尼莫地平及8份聚乙烯吡咯垸酮，均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機(jī)的加 料斗，設(shè)置一區(qū)溫度為115°C, 二、三、四區(qū)溫度均為125。C,轉(zhuǎn)數(shù)為30轉(zhuǎn)/ 分鐘，將擠出物置(-20rC冰箱中驟冷，粉碎，過100目篩，即得尼莫地平固 體分散體。.b.尼莫地平膠囊劑的制備取司盤60/120g、聚乙二醇400/300g、聚氧 乙烯(40)氫化蓖麻油72g、聚乙二醇8000/12g， 8(TC加熱攪拌均勻后加入尼莫 地平固體分散體粉末/120g，繼續(xù)攪拌至均勻，降溫至6(TC，以充液膠囊灌裝 機(jī)定量將內(nèi)容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內(nèi)容物約520mg，其中含尼莫地 平20mg。實(shí)施例8:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a. 尼莫地平固體分散體的制備以共聚維酮S630及尤特奇EPO為載體， 取3份微粉化尼莫地平、5份尤特奇EP0及2份共聚維酮S630，均勻混合后， 加入雙螺桿熔融擠出機(jī)的加料斗，設(shè)置一區(qū)溫度為115'C， 二、三、四區(qū)溫度 均為13(TC，轉(zhuǎn)數(shù)為36轉(zhuǎn)/分鐘，將擠出物置(-70)'C冰箱中驟冷，粉碎，過 120目篩，即得尼莫地平固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取共聚維酮S630/72g、吐溫80/96g、聚乙二 醇400/360g、聚乙二醇6000/8. 4g， 90。C加熱攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g，繼續(xù)攪拌至均勻，降溫至6(TC，以充液膠囊灌裝機(jī)定量將內(nèi) 容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內(nèi)容物約550tng，其中含尼莫地平30mg。下面結(jié)合普通的制備方法及附圖對該內(nèi)容物為半固體組合物的高溶出度 尼莫地平膠囊劑的制備方法進(jìn)行比較圖1、 2、 3中" "符號為市售國產(chǎn)尼莫地平片；"參"符號為市售國 產(chǎn)尼莫地平膠囊；"〇"符號為市售進(jìn)口尼莫地平片；"翻"符號為實(shí)施例1 制備的尼莫地平膠囊；"□"符號為比較例1制備的固體分散體物理混合物； "▲"符號為比較例2的尼莫地平固體分散體粉末；" "符號為比較例3 的尼莫地平膠囊；"-"符號為尼莫地平微粉化原料藥。比較例1:取3份微粉化尼莫地平、5份尤特奇E100及2份共聚維酮S630，均勻混 合，制備物理混合物，定量裝入膠囊，每粒膠囊含有尼莫地平30mg。 比較例2:實(shí)施例1中的尼莫地平固體分散體粉末定量裝入膠囊，每粒膠囊含有尼莫 地平30mg。 比較例3:使用尼莫地平原料藥直接制備膠囊。參照實(shí)施例1中膠囊劑的制備方法稍 作改動，取共聚維酮S630/72g、吐溫80/96g、聚乙二醇400/360g、聚乙二醇 6000/7. 2g， 9(TC加熱攪拌均勻后加入微粉化尼莫地平/36g,繼續(xù)攪拌至均勻， 降溫至60'C，以充液膠囊灌裝機(jī)定量將內(nèi)容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含 內(nèi)容物約480mg，其中含尼莫地平30mg。溶出度測定為了更加真實(shí)地模擬體內(nèi)環(huán)境，溶出介質(zhì)中不加入表面活性劑、乙醇等增 溶劑、助溶劑。以經(jīng)脫氣的900mL0. 1M鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，采用漿法，75 轉(zhuǎn)/分鐘，保持37±0. 5°C,分別于10、 20、 30、 45、 60分鐘取樣，0.45Mm微孔濾膜過濾，棄去續(xù)濾液，紫外-可見分光光度法測定樣品吸收度，檢測波長為355mn。計(jì)算溶出度，30分鐘溶出度大于80%者為合格品。測定樣品為市售國產(chǎn)尼莫地平片、市售國產(chǎn)尼莫地平膠囊、市售進(jìn)口尼莫 地平片、實(shí)施例1制備的尼莫地平膠囊、比較例1制備的固體分散體物理混合 物、比較例2的尼莫地平固體分散體粉末、比較例3的尼莫地平膠囊。按照附圖1、 2、 3及對比的溶出度結(jié)果表明尼莫地平固體分散體的溶出 度較微粉化原料藥及物理混合物均有顯著提高，利用半固體內(nèi)容物填裝硬膠囊 這一后處理手段，可以得到溶出度更為理想的尼莫地平制劑；尼莫地平直接與 半固體基質(zhì)、表面活性劑、熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑混合，也可得到高溶出度的尼莫地平膠 囊，但穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示按市售包裝，40±2°C、濕度75±5%條件下放置6個 月，25士2。C、濕度為60±10%條件下放置12個月，本發(fā)明的含有固體分散體 的內(nèi)容物為半固體的尼莫地平膠囊溶出度可保持不低于90%，而固體分散體粉 末和原料藥直接制備的膠囊溶出度均有明顯降低。對于水難溶性藥物，半固體填裝硬膠囊技術(shù)作為一種固體分散體的后處理 手段，可以制得高溶出度、且長期放置仍較穩(wěn)定的尼莫地平速釋制劑。
權(quán)利要求
1. 一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑，由內(nèi)容物和包裹內(nèi)容物的囊材組成，其特征在于該內(nèi)容物為半固體狀態(tài)，其組份主要由尼莫地平固體分散體、半固體基質(zhì)、表面活性劑組成；其中的尼莫地平固體分散體的含量占內(nèi)容物重量百分比的2.5-35％，半固體基質(zhì)的含量占內(nèi)容物重量百分比的35.5-92.5％，表面活性劑的含量占內(nèi)容物重量百分比的5-30％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑， 其特征在于在該膠囊劑中的內(nèi)容物還包含有熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的含量 占內(nèi)容物重量百分比的0-2. 5%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑， 其特征在于尼莫地平固體分散體由尼莫地平與親水性載體以熔融擠出法制 備；尼莫地平與親水性載體以重量比為l: 0.5 20。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑， 其特征在于所述親水性載體為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙 甲纖維素、泊洛沙姆、丙烯酸樹脂4號、尤特奇E100和尤特奇EPO中的一種或兩種以上o
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑，其特征在于所述半固體基質(zhì)為聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮、聚氧乙 烯硬脂酸酯、聚乙二醇脂肪酸甘油脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油 中的一種或兩種以上。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑， 其特征在于所述表面活性劑為脫水山梨醇脂肪酸脂、聚氧乙烯脫水山梨醇脂 肪酸脂、泊洛沙姆中的一種或多種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑, 其特征在于所述熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑為聚乙二醇。
8、 一種如權(quán)利要求1所述的內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑的 制備方法，其特征在于該制備方法按以下步驟進(jìn)行a. 尼莫地平固體分散體的制備按微粉化的尼莫地平與親水性載體以重 量比為1 :0.5 20進(jìn)行預(yù)混合，加入單螺桿或雙螺桿熔融擠出機(jī)，各區(qū)段的 溫度不高于20(TC,在低于100轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下熔融擠出，再驟冷后得到淡黃 色至金黃色透明或半透明固體分散體；將冷卻的固體分散體粉碎，過篩，使粒 徑為40-200目，即得尼莫地平固體分散體；b. 尼莫地平膠囊劑的制備將重量百分比為35.5_92.5%的半固體基質(zhì)、 重量百分比為5-30%的表面活性劑混合，40-20(TC加熱攪拌，均勻后加入重量 百分比為2.5-35%的尼莫地平固體分散體粉末，繼續(xù)加熱攪拌至均勻，待體系 溫度降至45-10(TC時，形成半固體狀態(tài)的內(nèi)容物，以充液膠囊灌裝機(jī)定量將 內(nèi)容物裝入明膠膠囊或纖維素膠囊，其中，每粒膠囊含有尼莫地平10-30mg。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種內(nèi)容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑 的制備方法，其特征在于在步驟b中還將重量百分比為0-2. 5%的熔點(diǎn)調(diào)節(jié) 劑與半固體基質(zhì)、表面活性劑混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種內(nèi)容物為半固體組合物的高溶出度尼莫地平膠囊劑及其制備方法屬于藥物制劑領(lǐng)域；該方法為先將微粉化尼莫地平與親水性載體混合，通過熔融擠出法制備固體分散體，冷卻、粉碎后再與半固體基質(zhì)、表面活性劑、熔點(diǎn)調(diào)節(jié)劑加熱混合，以充液膠囊灌裝機(jī)將內(nèi)容物填裝入硬膠囊。本發(fā)明將熔融擠出技術(shù)與半固體填裝硬膠囊技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，制備的新型尼莫地平膠囊進(jìn)入體內(nèi)后，藥物以分子態(tài)迅速擴(kuò)散，快速飽和代謝酶，從而提高口服生物利用度；解決了以往尼莫地平藥物溶出度低，利用率不高的問題，該高溶出度膠囊劑穩(wěn)定性好，且制備方法簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/12GK101254180SQ20081001077
公開日2008年9月3日 申請日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者星 唐, 孫蘊(yùn)哲, 李從福 申請人:遼寧正鑫藥物研究有限公司