專(zhuān)利名稱(chēng)：：2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種水難溶性抗癌藥2-甲氧基雌二醇和靜脈能被生理接受的輔料構(gòu)成的納米乳組合物2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑。二、
背景技術(shù)：
2-甲氧基雌二醇(1，3，5-三烯-2，3，170-三羥基-2-甲醚甾醇)是雌二醇在體內(nèi)的一生理代謝產(chǎn)物(SchumacherG等.JCancerResClinOncol.127:405410，(2001))，具有明顯的抗腫瘤活性，其抗癌機(jī)理可能是誘導(dǎo)腫瘤和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡(LinHL等.Cancer.92:500509(2001)),也有抗腫瘤血管形成(FiggTO等.InvestNewDrug.20:183194(2002))以及其能抑制腫瘤細(xì)胞的增生有關(guān)(KumarAP等.Carcinog.31:111124(2001))。有學(xué)者在研究2-甲氧基雌二醇對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的作用中也發(fā)現(xiàn)了2-甲氧基雌二醇是以時(shí)間劑量依賴的方式抑制細(xì)胞增殖，其在10umol/L時(shí)抑制作用最強(qiáng)(DingliD等.ClinCancerRes.8:39483954(2002))，這就要求2-甲氧基雌二醇在用于臨床時(shí)一方面需要達(dá)到一個(gè)有效的血藥濃度，同時(shí)要求在體內(nèi)能夠長(zhǎng)時(shí)間維持一個(gè)有效的血藥濃度。但是2-甲氧基雌二醇的I期臨床研究結(jié)果表明2-甲氧基雌二醇口服無(wú)規(guī)律，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和劑量之間缺乏相關(guān)性(JamesJ等，InvestNewDrugs,25:41-48(2006))。所以2_甲氧基雌二醇注射給藥形式可解決其口服制劑的缺陷。2-甲氧基雌二醇是一種水中難溶性藥物，水中溶解度小于5mg/L,對(duì)該類(lèi)藥物的注射液一是可采用注射混懸劑，這種注射液要求藥物具有較高的藥理活性，即有較小的給藥劑量，并且只能肌內(nèi)和皮下注射，但2-甲氧基雌二醇的常規(guī)給藥劑量需要達(dá)到400mg以上；二是以有機(jī)溶劑為溶劑、或采用乙醇為溶劑加入聚氧乙烯氫化蓖麻油為增溶劑組成，使用有機(jī)溶劑及表面活性劑增溶的注射液的致命缺陷是容易引起溶血和過(guò)敏反應(yīng)，且缺乏緩釋和靶向性，如已經(jīng)上市產(chǎn)品TAX01^明確規(guī)定在臨床使用前需要使用皮質(zhì)激素、抗組胺藥先進(jìn)行脫敏處理，即使這樣TAXOI^在使用過(guò)程中還是出現(xiàn)較高的臨床過(guò)敏反應(yīng)，使臨床治療的順應(yīng)性差。三、
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)上述情況，為克服其不足，本發(fā)明之目的就是將水難溶性藥物2-甲氧基雌二醇和生物可接受的輔料一起構(gòu)成可供靜脈注射給藥的、具有較好的生物相容性的、有一定的緩釋能力和耙向性的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑。其解決的技術(shù)方案是本發(fā)明由重量體積比的2-甲氧基雌二醇0.05%0.5%(W/V)、注射用油5%50%、乳化劑0.05%5%、等滲調(diào)節(jié)劑2%6%、pH調(diào)節(jié)劑和余量為注射用水制成[重量體積比是指固體物用克(g)計(jì)，液體物用毫升(ml)計(jì)，即W/V，以下同]，其中先取2-甲氧基雌二醇0.05%0.5%和乳化劑0.05%5%用有機(jī)溶劑溶解，再減壓蒸干除盡有機(jī)溶劑，得到藥物乳化劑的液晶態(tài)或固體分散體，再加入0.22pm微孔濾膜過(guò)濾的注射用油5%50%或0.22um微孔濾膜過(guò)濾的水相混合物5%50%(水相混合物由重量體積比的乳化劑0.05%5%、等滲調(diào)節(jié)劑2%6%，余量為注射用水混合組成)分散，攪拌得到初乳；再通過(guò)高壓乳勻機(jī)三次以上(通過(guò)高壓乳勻機(jī)的次數(shù)和最后得到的納米乳大小和均勻性有關(guān))，操作壓力5k18kpsi，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為5.58.0，最后加注射用水至全量；再經(jīng)0.45um微孔濾膜過(guò)濾，凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，121'C高壓滅菌20分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫，即得本發(fā)明。本發(fā)明經(jīng)試驗(yàn)表明是一種適合靜脈注射給藥的具有緩釋能力的、體內(nèi)具有靶向能力的納米乳組合物，可克服口服制劑的缺陷，安全，可靠，其研制成功，是醫(yī)學(xué)上的一大創(chuàng)新，具有巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。四具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明組合物納米乳劑由重量體積比(W/V)的2-甲氧基雌二醇0.05%0.5%(W/V)、注射用油5%50%、乳化劑0.05%5%、等滲調(diào)節(jié)劑2%6%、pH調(diào)節(jié)劑和余量為注射用水制成，其中先取2-甲氧基雌二醇0.05%0.5%和乳化劑0.05%5%用有機(jī)溶劑溶解，再減壓蒸干除盡有機(jī)溶劑，得到藥物乳化劑的液晶態(tài)或固體分散體，再加入0.22um微孔濾膜過(guò)濾的注射用油5%5(F?；?.22um微孔濾膜過(guò)濾的水相混合物5y。50。/。分散，攪拌得到初乳；再通過(guò)高壓乳勻機(jī)三次以上(通過(guò)高壓乳勻機(jī)的次數(shù)和最后得到的納米乳大小和均勻性有關(guān))，操作壓力5k18kpsi，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為5.58.0，最后加注射用水至全量；再經(jīng)0.45ym微孔濾膜過(guò)濾，凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器12rC，滅菌20分鐘，滅菌完畢，沖熱水逐步冷卻至室溫，即f尋本發(fā)明。本發(fā)明中所說(shuō)的注射用油可以是大豆油、橄欖油、麻油、紅花油、棉籽油、藏紅花油、玉米油、鴉膽子油、一些中鏈油等可以為靜脈注射生理可接受的油中的任何一種或其兩種、三種的混合物，其在組合物中的含量為組合物總體積的5%50%，優(yōu)選15%30%。本發(fā)明中所說(shuō)的乳化劑可以是磷脂或泊洛沙姆或二者的混合物，在組合物中的含量為重量體積的0.05%5%，優(yōu)選0.5%4%，其中磷脂在組合物總體積中含量為0.05%5%，優(yōu)選0.5%3%;泊洛沙姆在組合物總體積中的含量為0.05%5%，優(yōu)選0.1%1%;若是二者混合物，其磷脂和泊洛沙姆的重量比為10:11:5，優(yōu)選5:12:1，含量為組合物總體積的0.05%5%。本發(fā)明中所說(shuō)的磷脂包括天然磷脂、半合成磷脂和人工全合成磷脂，可以是大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、大豆氫化磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、二棕櫚酰磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺等任何一種，以及通過(guò)特殊修飾的磷脂，如單(多)克隆抗體修飾的磷脂、半乳糖基修飾的磷脂、特殊肽段修飾的磷脂等的任何一種，也可以是二種或二種以上的不同性質(zhì)的磷脂的混合物，如大豆磷脂和長(zhǎng)循環(huán)功能的聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺的混合物，大豆氫化磷脂和長(zhǎng)循環(huán)功能的聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺的混合物。所說(shuō)的磷脂和長(zhǎng)循環(huán)功能的磷脂比例為1%99%:1%99%，以80%98%:20%2%較好，優(yōu)選90%95%:10%5%。所說(shuō)的泊洛沙姆包括多種型號(hào)，如泊洛沙姆-188、泊洛沙姆-338、泊洛沙姆-407等可以作為靜脈生理可接受的型號(hào)，其中以泊洛沙姆-188最優(yōu)。發(fā)明中所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇為目標(biāo)藥物，在組合物中的量為重量體積的0.05%0.5%(W/V)，優(yōu)選0.1%0.3%(W/V)。本發(fā)明中所說(shuō)的等滲調(diào)節(jié)劑可以是葡萄糖、山梨醇、甘油及可以靜脈注射被生理接受的品種中的任何一種，其用量需根據(jù)組合物中的滲透壓大小進(jìn)行調(diào)解，以組合物總體積重量百分比計(jì)葡萄糖的用量一般為3%5%、山梨醇的用量一般為3%6%、甘油用量一般為2%3%。本發(fā)明中所說(shuō)的PH調(diào)節(jié)劑為靜脈可被生理接受的酸堿，可以是鹽酸或氫氧化鈉，用于調(diào)節(jié)組合物納米乳劑的pH值，用量以使其pH值達(dá)到5.5-8.0為準(zhǔn)。本發(fā)明中所說(shuō)的有機(jī)溶劑，可以是氯仿或丙酮，用量以完全溶解2-甲氧基雌二醇和乳化劑為宜。本發(fā)明的組合物中含有磷脂，由于眾所周知的原因，本組合物在制備過(guò)程中最好都有凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，滅菌溫度盡可能低、滅菌時(shí)間盡可能短。本發(fā)明的組合物納米乳粒徑大小和采用的乳化劑用量、品種及通過(guò)高壓乳勻機(jī)的次數(shù)有關(guān)，一般通過(guò)高壓乳勻機(jī)一次平均粒徑在600nm左右，連續(xù)通過(guò)三次后平均粒徑小于300nm，得到的終產(chǎn)品平均粒徑小于300nm，大于1Pm的粒子小于l%，未檢出大于5um的粒子；本組合物根據(jù)使用乳化劑的用量和品種不同有-5mV-50mV表面電位(又稱(chēng)Zeta電位)；本組合物室溫放置乳滴大小穩(wěn)定、Zeta電位穩(wěn)定，本組合物4'C10'C放置乳滴大小、Zeta電位穩(wěn)定，本組合物O'C-20'C條件下放置乳滴粒徑變大、Zeta電位降低；本組合物的pH值大小根據(jù)使用注射用油的品種和用量、乳化劑的品種和用量不同略有差異，但一般在5.58.0的范圍，適合靜脈注射，最高pH值也不得超9.0。本發(fā)明還可由以下實(shí)施例給出，但不僅限于實(shí)施例。稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇200mg、大豆卵磷脂2.Og，用5ml氯仿溶解，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)減壓蒸干除盡氯仿，形成藥物液晶膜，再加入經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾的大豆油20g，振搖使液晶膜分散，加入經(jīng)0.22ym微孔濾膜過(guò)濾的4X葡萄糖溶液至100ml，攪拌形成初乳，再經(jīng)微射流高壓乳勻機(jī)乳勻三次，操作壓力17kpsi，用0.1Mol/L鹽酸或O.1Mol/L氫氧化鈉調(diào)解pH值為5.58.0，0.45um的微孔濾膜過(guò)濾、凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器12rC,滅菌20分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫，即得。本實(shí)施例產(chǎn)品，經(jīng)激光散射微粒測(cè)定儀測(cè)定平均粒徑240nm，Zeta電位-35mV;豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，靜脈低劑量組3ml/kg、高劑量組9ml/kg，測(cè)定結(jié)果均為陰性；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象；體外釋放結(jié)果見(jiàn)表l，表明具有緩釋能力；小鼠體內(nèi)分布結(jié)果見(jiàn)表2，表明具有靶向能力。實(shí)施例2稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇150mg、泊洛沙姆-1880.9g，用5ml氯仿溶解，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)減壓蒸干除盡氯仿，形成2-甲氧基雌二醇和泊洛沙姆的固體分散體，再加入經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾的橄欖油20g，振搖使固體分散體分散，加入經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾的2.5X甘油溶液至100ml，攪拌形成初乳，再經(jīng)微射流高壓乳勻機(jī)乳勻三次，操作壓力15kpsi，用O.1Mol/L鹽酸或0.1Mol/L氫氧化鈉調(diào)解pH5.58.0，0.45um的微孔濾膜過(guò)濾、凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器12rC，滅菌20分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫，即得。本實(shí)施例產(chǎn)品，經(jīng)激光散射微粒測(cè)定儀測(cè)定平均粒徑290nm，Zeta電位-38mV;豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，靜脈低劑量組4ml/kg、高劑量組12ml/kg，測(cè)定結(jié)果均為陰性；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象；體外釋放結(jié)果見(jiàn)表l，表明具有緩釋能力；小鼠體內(nèi)分布結(jié)果見(jiàn)表2，表明具有靶向能力。實(shí)施例3稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇250mg、蛋黃卵磷脂2.0g，用5ml氯仿溶解，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)減壓蒸干除盡氯仿，形成藥物液晶膜，再加入經(jīng)0.22"m微孔濾膜過(guò)濾的大豆油30g，振搖使液晶膜分散，加入經(jīng)0.22ixm微孔濾膜過(guò)濾的內(nèi)含0.5%%泊洛沙姆和5%山梨醇的溶液至100ml，攪拌形成初乳，再經(jīng)微射流高壓乳勻機(jī)乳勻三次，操作壓力16kpsi，用0.1Mol/L鹽酸或0.1Mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH5.58.0，0.45ixm的微孔濾膜過(guò)濾、凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器12rC，滅菌2Q分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫，即得。本實(shí)施例產(chǎn)品，經(jīng)激光散射微粒測(cè)定儀測(cè)定平均粒徑190nm，Zeta電位-41mV;豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，靜脈低劑量組2.4ml/kg、高劑量組7.2ml/kg,測(cè)定結(jié)果均為陰性；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象；體外釋放結(jié)果見(jiàn)表l，表明具有緩釋能力；小鼠體內(nèi)分布結(jié)果見(jiàn)表2，表明具有靶向能力。實(shí)施例4稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇300mg、大豆氫化磷脂2.0g，用5ml氯仿溶解，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)減壓蒸干除盡氯仿，形成藥物液晶膜，再加入經(jīng)0.22Pm微孔濾膜過(guò)濾的橄欖油30g，振搖使液晶膜分散，加入經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾的內(nèi)含0.5%泊洛沙姆和2.5%甘油的溶液至1001111，攪拌形成初乳，再經(jīng)微射流高壓乳勻機(jī)乳勻三次，操作壓力18kpsi,用0.1Mol/L鹽酸或0.1Mol/L氫氧化鈉調(diào)解pH5.58.0，0.45um的微孔濾膜過(guò)濾、凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器12rC，滅菌20分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫，即得。本實(shí)施例產(chǎn)品，經(jīng)激光散射微粒測(cè)定儀測(cè)定平均粒徑180nm，Zeta電位-42mV;豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，靜脈低劑量組2ml/kg、高劑量組6ml/kg，測(cè)定結(jié)果均為陰性；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象；體外釋放結(jié)果見(jiàn)表l，表明具有緩釋能力；小鼠體內(nèi)分布結(jié)果見(jiàn)表2，表明具有靶向能力。上述實(shí)施例列表如下表1各<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2各實(shí)施例小鼠體內(nèi)分布靶向性評(píng)價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例5稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇50mg、大豆氫化磷脂0.5g，用3ml氯仿溶解，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)減壓蒸干除盡氯仿，形成藥物液晶膜，再加入經(jīng)0.22ym微孔濾膜過(guò)濾的大豆油5g，振搖使液晶膜分散，加入經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾的內(nèi)含2.5%甘油的溶液至100ml，攪拌形成初乳，再經(jīng)微射流高壓乳勻機(jī)乳勻三次，操作壓力17kpsi,用0.1Mol/L鹽酸或0.1Mol/L氫氧化鈉調(diào)解pH5.58.0，0.45um的微孔濾膜過(guò)濾、凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器12rC，滅菌20分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫，即得。經(jīng)激光散射微粒測(cè)定儀測(cè)定平均粒徑290nm，Zeta電位-37mV;產(chǎn)品4°C1(TC放置穩(wěn)定；豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，靜脈低劑量組2ml/kg、高劑量組6ml/kg，測(cè)定結(jié)果均為陰性；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象。實(shí)施例6稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇500mg、大豆氫化磷脂5g，用10ml氯仿溶解，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)減壓蒸干除盡氯仿，形成藥物液晶膜，再加入經(jīng)0.22ym微孔濾膜過(guò)濾的大豆油50g，振搖使液晶膜分散，加入經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾的內(nèi)含3X葡萄糖的溶液至100ml，攪拌形成初乳，再經(jīng)微射流高壓乳勻機(jī)乳勻三次，操作壓力17kpsi，用0.1Mol/L鹽酸或0.1Mol/L氫氧化鈉調(diào)解pH5.58.0，0.45um的微孔濾膜過(guò)濾、凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器12rC，滅菌20分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫，即得。經(jīng)激光散射微粒測(cè)定儀測(cè)定平均粒徑260nm，Zeta電位-37mV;產(chǎn)品4°C1(TC放置穩(wěn)定，產(chǎn)品黏度較高；豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，靜脈低劑量組lml/kg、高劑量組3ml/kg，測(cè)定結(jié)果均為陰性；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象。實(shí)施例7稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇50mg、大豆氫化磷脂0.5g，用3ml氯仿溶解，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)減壓蒸干除盡氯仿，形成藥物液晶膜，再加入經(jīng)0.22"m微孔濾膜過(guò)濾的大豆油5g，振搖使液晶膜分散，加入經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾的內(nèi)含O.1Q/。泊洛沙姆和3y。甘油的溶液至100ml，攪拌形成初乳，再經(jīng)微射流高壓乳勻機(jī)乳勻三次，操作壓力16kpsi，用0.1Mol/L鹽酸或0.1Mol/L氫氧化鈉調(diào)解pH5.58.0，0.45um的微孔濾膜過(guò)濾、凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器12rC，滅菌20分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫，即得。經(jīng)激光散射微粒測(cè)定儀測(cè)定平均粒徑220nm，Zeta電位-39mV;產(chǎn)品4°C1O'C放置穩(wěn)定；豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，靜脈低劑量組3ml/kg、高劑量組9ml/kg，測(cè)定結(jié)果均為陰性；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象。實(shí)施例8稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇500mg、大豆氫化磷脂4.5g，用15ml氯仿溶解，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)減壓蒸干除盡氯仿，形成藥物液晶膜，再加入經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾的橄欖油5g,振搖使液晶膜分散，加入經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾的內(nèi)含0.5%泊洛沙姆和3%山梨醇的溶液至1001111,攪拌形成初乳，再經(jīng)微射流高壓乳勻機(jī)乳勻三次，操作壓力17kpsi，用0.IMol/L鹽酸或0.IMol/L氫氧化鈉調(diào)解pH5.58.0，0.45um的微孔濾膜過(guò)濾、凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器12rC，滅菌20分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫，即得。經(jīng)激光散射微粒測(cè)定儀測(cè)定平均粒徑205nm，Zeta電位-40mV;產(chǎn)品4°C1(TC放置穩(wěn)定；產(chǎn)品黏度較高；豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，靜脈低劑量組3ml/kg、高劑量組9ml/kg，測(cè)定結(jié)果均為陰性；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象。本發(fā)明組合物的利用豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏研究中，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)其高低劑量組過(guò)敏反應(yīng)均為陰性。其中靜脈低劑量組劑量為6mg/kg，靜脈高劑量組為18mg/kg。本發(fā)明組合物在兔紅細(xì)胞溶血反應(yīng)研究中也取得理想結(jié)果，按新藥研究指導(dǎo)原則，取兔紅細(xì)胞懸液，供試品以0.9yo生理鹽水稀釋至藥物0.5mg/ml進(jìn)行試驗(yàn)，供試品在3小時(shí)內(nèi)未見(jiàn)溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象。本發(fā)明組合物用0.9%的生理鹽水為釋放介質(zhì)，將供試品置于透析袋中，用中國(guó)藥典的轉(zhuǎn)藍(lán)法進(jìn)行體外釋放研究，結(jié)果表明體外釋放具有緩釋能力，剛好能滿足2-甲氧基雌二醇的時(shí)間劑量動(dòng)力學(xué)治療需求。本發(fā)明組合物用小白鼠進(jìn)行尾靜脈給藥體內(nèi)分布研究，采用2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油乙醇溶液為對(duì)照，用相對(duì)攝取率r:(，C屮評(píng)價(jià)其耙向率(r6表示樣品靶器官藥時(shí)曲線下面積和對(duì)照樣品耙器官藥時(shí)曲線下面積的比值)，結(jié)果表明2-甲氧基雌二醇易濃集于肝、脾、肺、腎、乳腺、骨髓等器官。本發(fā)明經(jīng)試驗(yàn)表明是一種適合靜脈注射給藥的具有緩釋能力的體內(nèi)具有靶向能力的納米乳組合物，可克服口服制劑的缺陷，安全，可靠，解決了人們一直渴望解決的2-甲氧基雌二醇400mg大劑量的用藥技術(shù)難題，本發(fā)明是一種抗癌活性成分，也包括以含有2-甲氧基雌二醇構(gòu)成該發(fā)明組合物用于其它醫(yī)療目的，2-甲氧基雌二醇還可以通過(guò)一定的結(jié)構(gòu)改造，得到的與2-甲氧基雌二醇具有類(lèi)似的理化性質(zhì)的新化合物。其研制成功，是醫(yī)學(xué)上的一大創(chuàng)新，具有巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。權(quán)利要求1.一種2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，由重量體積比的2-甲氧基雌二醇0.05％～0.5％、注射用油5％～50％、乳化劑0.05％～5％、等滲調(diào)節(jié)劑2％～6％、pH調(diào)節(jié)劑和余量為注射用水制成，其中先取2-甲氧基雌二醇0.05％～0.5％和乳化劑0.05％～5％用有機(jī)溶劑溶解，再減壓蒸干除盡有機(jī)溶劑，得到藥物乳化劑的液晶態(tài)或固體分散體，再加入0.22μm微孔濾膜過(guò)濾的注射用油5％～50％或0.22μm微孔濾膜過(guò)濾的水相混合物5％～50％分散，攪拌得到初乳；再通過(guò)高壓乳勻機(jī)三次以上，操作壓力5k～18kpsi，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為5.5～8.0，最后加注射用水至全量；再經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，凈化氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)充填封裝，用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器121℃，滅菌20分鐘，沖熱水逐步冷卻至室溫。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，所說(shuō)的水相混合物由重量體積比的乳化劑0.05%5%、等滲調(diào)節(jié)劑2%6%，余量為注射用水混合組成。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，所說(shuō)的注射用油可以是大豆油、橄欖油、麻油、紅花油、棉籽油、藏紅花油、玉米油、鴉膽子油、一些中鏈油等可以為靜脈注射生理可接受的油中的任何一種或其兩種、三種的混合物，其含量最好為組合物總體積的15%30%。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，所說(shuō)的乳化劑可以是磷脂或泊洛沙姆或二者的混合物，其中磷脂在組合物總體積中含量最好為0.5%3%;泊洛沙姆在組合物總體積中含量最好為0.1%1%;若乳化劑為二者混合物，其磷脂和泊洛沙姆的重量比為10:lh5，最好為5:12:1，含量最好為組合物總體積的0.05%5%。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，所說(shuō)的磷脂為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、大豆氫化磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、二棕櫚酰磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺任何一種，也可以是單或多克隆抗體修飾的磷脂、半乳糖基修飾的磷脂、特殊肽段修飾的磷脂的任何一種，或是二種或二種以上的不同性質(zhì)的磷脂的混合物。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，所說(shuō)的泊洛沙姆為泊洛沙姆-188、泊洛沙姆-338、泊洛沙姆-407的任何一種，最優(yōu)為泊洛沙姆-188。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇最佳含量為組合物總體積的0.1%0.3%。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，所說(shuō)的等滲調(diào)節(jié)劑是葡萄糖、山梨醇、甘油及可以靜脈注射被生理接受的品種中的任何一種，以組合物總體積百分比計(jì)葡萄糖的用量為3%5%、山梨醇的用量為3%6%、甘油用量為2%3%。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，所說(shuō)的pH調(diào)節(jié)劑為靜脈可被生理接受的鹽酸或氫氧化鈉。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，其特征在于，所說(shuō)的有機(jī)溶劑為氯仿或丙酮。全文摘要本發(fā)明涉及2-甲氧基雌二醇靜脈納米乳劑，該乳劑是由重量體積比的2-甲氧基雌二醇0.05％～0.5％、注射用油5％～50％、乳化劑0.05％～5％、等滲調(diào)節(jié)劑2％～6％、pH調(diào)節(jié)劑和余量為注射用水制成，其中2-甲氧基雌二醇和乳化劑用有機(jī)溶劑溶解，再減壓蒸干除盡有機(jī)溶劑，得到藥物乳化劑的液晶態(tài)或固體分散體，再加入經(jīng)過(guò)濾的注射用油或過(guò)濾的水相混合物分散，攪拌得到初乳；再通過(guò)高壓乳勻機(jī)，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值，最后加注射用水至全量；再經(jīng)過(guò)濾，封裝，滅菌，沖熱水冷卻至室溫，本發(fā)明是一種適合靜脈注射給藥的具有緩釋能力的、體內(nèi)具有靶向能力的納米乳組合物，可克服口服制劑的缺陷，安全，可靠，是醫(yī)學(xué)上的一大創(chuàng)新，具有巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。文檔編號(hào)A61K31/565GK101249070SQ20081004946公開(kāi)日2008年8月27日申請(qǐng)日期2008年4月2日優(yōu)先權(quán)日2008年4月2日發(fā)明者偉劉,涵宋,張麗娜,張振中,張正全,胡海英,郭新紅申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)