專利名稱：一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，特別是用于治療肺部腫瘤的一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑及其制備方法。
背景技術：
2-甲氧基雌二醇是雌激素在體內的天然代謝產物，在適當?shù)臐舛认戮哂袕V 泛的抗腫瘤活性，具有時間及劑量依賴性的藥理學特征，2-甲氧基雌二醇水溶性極差(約為O. 22yg/ml), 口服吸收效率極差，且口服給藥后劑量和血藥濃度之間缺乏相關性，且口服最大血藥濃度均小于100ng/ml (Jehana James et al. Invest newdrugs. 25:41-48(2006),但多數(shù)腫瘤細胞株的體外藥效學研究表明，2-甲氧基雌二醇對多數(shù)細胞株，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等的半數(shù)抑制濃度(IC50)均大于μπιο 級水平(I 10 μ mol 水平，即 O. 3 3 μ g/ml) (H Seeger et al. J steroid biochem and molecularbio. 84: 255 -257 (2003))，所以2-甲氧基雌二醇口服給藥不是有效的給藥劑型。鑒于此我們前期對2-甲氧基雌二醇的非胃腸給藥途徑進行了研究(CN200810049466.5;CN200810049465. O, CN2009 10064338. 2)得到了靜脈給藥的劑型，具有較好的安全性及較高的有效血藥濃度。但是源于2-甲氧基雌二醇在體內有較快的代謝過程(tl/2〈30min)，及時2-甲氧基雌二醇的非胃腸給藥途徑在肺中具有較高血藥濃度(胡海英，張麗娜，鄭州大學學報，2011，46 (I) 100-103)，但如果要長期維持肺中的有效血藥濃度仍需要大量藥物且長期給藥方才有效，這就不可避免帶來藥物的副作用。通過對2-甲氧基雌二醇藥代動力學特征研究結果顯示，2-甲氧基雌二醇口服易被腸、肝藥酶代謝，導致體內藥物濃度低；靜脈注射給藥時，因藥物半衰期短需要頻繁給藥，也給治療帶來不便，特別是在肺部腫瘤治療時，常規(guī)給藥劑型即使非常高的給藥劑量仍不能滿足肺腫瘤治療的藥效動力學特征的需要，所以如果一個給藥系統(tǒng)能直接將藥物送入肺中，避免藥物在體內循環(huán)而引起的代謝顯然對肺部腫瘤的治療是有益的。

發(fā)明內容
針對上述情況，為克服現(xiàn)有技術之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑及其制備方法，可有效解決2-甲氧基雌二醇口服給藥效果差、給藥劑量大和靜脈注射給藥半衰期短需要頻繁給藥的問題。本發(fā)明解決的技術方案是，一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑，由2-甲氧基雌二醇、助流劑、稀釋劑和表面活性劑組成，其重量百分比為2-甲氧基雌二醇50 90%、助流劑(Γ5%、稀釋劑5 50%和表面活性劑(Γ5%，所述的助流劑為硬脂酸鎂或硬脂酸；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物；所述的表面活性劑為磷脂、油酸、泊洛沙姆中的一種。一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，將重量百分比計的2-甲氧基雌二醇5(Γ90%、助流劑(Γ5%、稀釋劑5 50%和表面活性劑(Γ5%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法粉碎設備將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用 噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于明膠或塑料膠囊、或鋁塑的泡罩內，或以儲庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內，即成。一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，由重量百分比計的2-甲氧基雌二醇50 90%和稀釋劑10 50%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的稀釋劑混合均勻，粉體再分裝于明膠或塑料膠囊、或鋁塑的泡罩內，或以儲庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內，即得；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物。本發(fā)明是針對2-甲氧基雌二醇現(xiàn)有的給藥系統(tǒng)的不足，將2-甲氧基雌二醇制成干粉吸入劑，通過吸入進入肺部，通過擴散進入肺部腫瘤細胞，達到較高的局部藥物濃度，抑制瘤細胞的生長和轉移，達到腫瘤治療目的，同時大幅度降低總的給藥劑量以降低藥物毒性，使用方便、給藥劑量低、毒副作用低、穩(wěn)定性好、安全性好、藥物直接達到病灶部位，是2-甲氧基雌二醇治療腫瘤的治療手段上的的創(chuàng)新。
具體實施例方式以下結合實施例對本發(fā)明的具體實施方式
作詳細說明。實施例I
將重量百分比計的2-甲氧基雌二醇50%、硬脂酸鎂5%、乳糖40%和磷脂5%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYN0 -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于塑料膠囊，即成。實施例2
將重量百分比計的2_甲氧基雌二醇90%、硬脂酸2%、蔗糖5%和油酸3%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYN0 -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于鋁塑的泡罩內，即成。實施例3
將重量百分比計的2-甲氧基雌二醇70%、硬脂酸鎂1%、甘露醇28%和油酸1%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYN0 -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，以儲庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內，即成。實施例4
由重量百分比計的2-甲氧基雌二醇50%和乳糖50%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的乳糖混合均勻，粉體再分裝于明膠膠囊，即成。實施例5
由重量百分比計的2-甲氧基雌二醇60%和葡萄糖40%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的葡萄糖混合均勻，粉體再分裝于鋁塑的泡罩內，即成。實施例6由重量百分比計的2-甲氧基雌二醇80%和蔗糖20%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的蔗糖混合均勻，粉體再以儲庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內，即成。實施例7
由重量百分比計的2-甲氧基雌二醇70%和稀釋劑30%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的甘露醇混合均勻，粉體再分裝于塑料膠囊，即成；所述的稀釋劑有乳糖、葡萄糖組成，其重量比為1:1，或由葡萄糖、蔗糖、甘露醇組成，其重量比為1:1:1。本發(fā)明的試驗如下
對本發(fā)明產品進行粒徑分布測定、流動性測定、排空率測定、有效部位沉積量測定。
粒徑分布測定用激光粒度測定儀測定粉末樣品的粒徑，一般認為f 5 μ m的粒子適合肺部吸入給藥。流動性測定評價粉末流動性方法較多，在本發(fā)明中用休止角(Θ )法表示其流動性。將粉末樣品從約高度、均勻緩慢的流入圓盤的中心部，使粉體形成圓錐形，測定粉體圓錐的直徑及圓錐的高度后計算休止角，tan Θ =h/r。排空率測定排空率是預測粉體在給藥裝置中被吸入呼吸道的能力，測定方法參照中國藥典2010年版附錄粉霧劑項下方法測定本品的排空率。取膠囊5粒，裝入本品，分別精密稱定重量W1,逐粒植入吸入裝置中，將膠囊打孔，再將吸入裝置與有效部位沉積量裝置相連，用每分鐘氣流吸4次，每次I. 5秒，然后稱定膠囊重量w2，用小刷掃凈殘留內容物，再分別稱定重量W3,用下式計算每粒的排空率排空率=(W1-W2)/ (W1-W3) X 100%
有效部位沉積量測定有效部位沉積量是預測粉體在肺中沉積量，測定方法參照中國藥典2010年版附錄粉霧劑項下方法測定。取供試品膠囊I粒，置干粉吸入裝置內，用人工模擬肺測定在肺部的沉積量，重復操作5次。干粉對大鼠呼吸道刺激實驗
干粉對大鼠呼吸道刺激實驗取重量在200-250g SD大鼠，用乙醚麻醉后，通過氣管給予本發(fā)明產品的2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑適量，單次給藥(干粉藥物組、干粉輔料組各4只)，給藥組每只給予2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑20mg/kg，輔料對照組給予藥物組相同的輔料，24h后解剖。比較給藥組、輔料組及正常大鼠組的肺表面有無出血點、肺局部萎縮或肺局部氣脹、氣管粘膜有無充血、紅腫等現(xiàn)象。肺靶向及藥動學實驗
肺靶向及藥動學實驗取重量在200-250g SD大鼠分為4組，一組大鼠21只，用乙醚麻醉后，通過氣管給予本發(fā)明產品的2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑適量，單次給藥，每只給予2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑20mg/kg，分別在O. 5h，lh，2h，4h，8h，12h，24h時間點處死3只大鼠，解剖取肺及血漿，按生物組織法測定血漿及肺藥物濃度。另取大鼠同劑量靜脈給藥，同樣時間點測定肺及血漿藥物濃度對比。試驗數(shù)據(jù)如下表所示
表I粉體藥劑學性質結果
權利要求
1.一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑，其特征在于，由2-甲氧基雌二醇、助流劑、稀釋劑和表面活性劑組成，其重量百分比為2-甲氧基雌二醇50、0%、助流劑(Γ5%、稀釋劑5飛0%和表面活性劑(Γ5%，所述的助流劑為硬脂酸鎂或硬脂酸；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物；所述的表面活性劑為磷脂、油酸、泊洛沙姆中的一種。
2.權利要求I所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計的2-甲氧基雌二醇50 90%、助流劑(Γ5%、稀釋劑5飛0%和表面活性劑(Γ5%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法粉碎設備將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于明膠或塑料膠囊、或鋁塑的泡罩內，或以儲庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內，即成。
3.根據(jù)權利要求2所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計的2-甲氧基雌二醇50%、硬脂酸鎂5%、乳糖40%和磷脂5%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYNO -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于塑料膠囊，即成。
4.根據(jù)權利要求2所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計的2-甲氧基雌二醇90%、硬脂酸2%、蔗糖5%和油酸3%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYNO -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于鋁塑的泡罩內，SP成。
5.根據(jù)權利要求2所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計的2-甲氧基雌二醇70%、硬脂酸鎂1%、甘露醇28%和油酸1%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYNO -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，以儲庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內，即成。
6.權利要求I所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計的2_甲氧基雌二醇50 90%和稀釋劑1(Γ50%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的稀釋劑混合均勻，粉體再分裝于明膠或塑料膠囊、或鋁塑的泡罩內，或以儲庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內，即得；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權利要求6所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計的2-甲氧基雌二醇50%和乳糖50%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的乳糖混合均勻，粉體再分裝于明膠膠囊，即成。
8.根據(jù)權利要求6所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計的2-甲氧基雌二醇60%和葡萄糖40%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的葡萄糖混合均勻，粉體再分裝于鋁塑的泡罩內，即成。
9.根據(jù)權利要求6所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計的2-甲氧基雌二醇80%和蔗糖20%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的蔗糖混合均勻，粉體再以儲庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內，即成。
10.根據(jù)權利要求6所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計的2-甲氧基雌二醇70%和稀釋劑30%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的甘露醇混合均勻，粉體再分裝于塑料膠囊，即成；所述的稀釋劑有乳糖、葡萄糖組成，其重量比為1:1，或由葡萄糖、鹿糖、甘露醇組成，其重量比為1:1:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑及其制備方法，可有效解決2-甲氧基雌二醇口服給藥效果差、給藥劑量大和靜脈注射給藥半衰期短需要頻繁給藥的問題，其解決的技術方案是，由2-甲氧基雌二醇、助流劑、稀釋劑和表面活性劑組成，其重量百分比為2-甲氧基雌二醇50~90%、助流劑0~5%、稀釋劑5~50%和表面活性劑0~5%，所述的助流劑為硬脂酸鎂或硬脂酸；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物；所述的表面活性劑為磷脂、油酸、泊洛沙姆中的一種，本發(fā)明使用方便、給藥劑量低、毒副作用低、穩(wěn)定性好、安全性好、藥物直接達到病灶部位，是2-甲氧基雌二醇治療腫瘤的治療手段上的創(chuàng)新。
文檔編號A61K9/72GK102793689SQ201210335468
公開日2012年11月28日 申請日期2012年9月12日 優(yōu)先權日2012年9月12日
發(fā)明者胡海英, 張振中, 張正全, 劉偉, 郭新紅, 李雪冰, 曾肖肖 申請人:鄭州大學