專(zhuān)利名稱(chēng)：：熊果烷型五環(huán)三萜氨基酸衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及天然藥物和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)新型的熊果烷型五環(huán)三萜衍生物。該類(lèi)化合物可用于制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、治療代謝綜合癥藥物或抗腫瘤藥物。本發(fā)明還涉及這類(lèi)化合物的合成方法以及含有它們的藥物組合。
背景技術(shù)：
：熊果烷型五環(huán)三萜化合物在植物界分布廣泛，科羅索酸(1)及積雪草酸(2)是其中有代表性的化合物，具有抗肝炎、抗腫瘤、抗病毒、降血糖及降血脂等多種藥理活性，且毒性低，副作用小，具有重要的開(kāi)發(fā)價(jià)值及廣泛的應(yīng)用前景。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在降血糖方面，文獻(xiàn)報(bào)道，科羅索酸通過(guò)興奮葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收和利用，從而實(shí)現(xiàn)其降血糖功效(Chew.Ptor/w.Bm//.，1993，41，2129-2131)。專(zhuān)利WO2006054370公開(kāi)了科羅索酸及其類(lèi)似物積雪草酸作為一種糖異生抑制劑，不僅可以降低血糖，同時(shí)還可以降低血壓，血脂，降低動(dòng)脈硬化和肥胖的發(fā)生概率。韓國(guó)學(xué)者研究證明科羅索酸對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)具有一定的抑制活性，可用于治療2型糖尿病(尸/朋/aA/ed2006,72,261-263)。發(fā)明人先期的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(CN1682740A)公開(kāi)了科羅索酸和積雪草酸具有抑制糖原磷酸化酶的作用，因而可用于降血糖、降血脂、抗缺血性心腦血管疾病和抗腫瘤等。目前，己有糖原磷酸化酶抑制劑進(jìn)入臨床研究階段用于治療糖尿病及其并發(fā)癥，但尚無(wú)相關(guān)藥物被批準(zhǔn)上市。缺血性心、腦損傷是導(dǎo)致冠心病、心絞痛、心肌梗死、心律失常、腦梗死、中風(fēng)和缺血性神經(jīng)退行性疾病的重要病理因素。目前，在臨床上尚無(wú)有效的防治缺血性心腦損傷的藥物。在正常情況下，心、腦主要依賴(lài)有氧代謝來(lái)供應(yīng)能量。但是，在嚴(yán)重缺血(缺氧)情況下，無(wú)氧糖代謝成為重要的能量供應(yīng)渠道，此時(shí)，糖原磷酸化酶高度活躍，糖原的降解加劇，并經(jīng)無(wú)氧糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，導(dǎo)致乳酸中毒(lacticacidosis),進(jìn)而引發(fā)缺血性心、腦損傷。因此，通過(guò)部分抑制糖原磷酸化酶(在缺血、缺氧及葡萄糖供應(yīng)不足的情況下，適度的糖原降解供能是必需的)，可避免因糖原過(guò)度降解和隨后的無(wú)氧糖酵解所導(dǎo)致的乳酸中毒，因而有望成為抗缺血性心、腦血管疾病的有效新途徑J尸/j;wW.//eawC/rc./V2"/0/.2004,286,H1177-H1184;Nat.Neurosci.2007,10，1377-1386)。尤其值得重視的是，糖原磷酸化酶巳逐漸成為臨床上用于診斷心肌缺血的一個(gè)重要生化指標(biāo)。崔福貴在專(zhuān)利文獻(xiàn)(CN1582946)中指出，積雪草酸能明顯減少結(jié)扎冠狀動(dòng)脈造成的心肌梗死區(qū)質(zhì)量，同時(shí)使反映心肌損害的生化代謝指標(biāo)LDH及CK明顯下降，提示可將積雪草苷用于制備防冠心病、心肌梗死和腦血栓形成、腦梗死等心腦血管疾病。在腫瘤治療方面，文獻(xiàn)報(bào)道，科羅索酸對(duì)A549、SK-OV-3、SK-MEL-3、XF498和HCT15五種腫瘤細(xì)胞的EDsq在3.9~5.5pg/mL之間(戶(hù)/a"似Med,2000,66，485-486)。積雪草酸可誘導(dǎo)人黑素瘤細(xì)胞SK-MEL-2的凋亡(Ca"cer丄e紅，2005，218，81)。熊果垸型五環(huán)三萜化合物作為中國(guó)傳統(tǒng)中藥的主要活性成分，在體內(nèi)具有多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮藥效的特點(diǎn)。其中科羅索酸和積雪草酸正是通過(guò)對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)調(diào)作用而產(chǎn)生廣泛的藥理活性，因此不僅可用于治療糖尿病及其并發(fā)癥、缺血性心腦血管疾病，也可應(yīng)用在降血脂、減肥、抗動(dòng)脈粥樣硬化、治療代謝綜合癥以及抗腫瘤方面。但是，科羅索酸和積雪草酸水溶性極差，其制劑的生物利用度低，大大限制了其在臨床上的應(yīng)用。為改善其水溶性、增加給藥途徑并提高藥物在體內(nèi)的生物利用度，根據(jù)前藥原理，對(duì)科羅索酸和積雪草酸進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，引入氨基酸為化學(xué)修飾物，使其成為水溶性大大提高的前體藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明首次公開(kāi)了式(I)所示的具有藥用價(jià)值的新型熊果烷型五環(huán)三萜衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途，包括在制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、治療代謝綜合癥藥物和抗腫瘤藥物方面的用途。尤其是式(I)所示的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治療與糖原代謝異常相關(guān)的疾病，這些疾病包括糖尿病(特別是2型糖尿病)及其并發(fā)癥、缺血性心腦血管疾病(特別是心肌梗死、心絞痛、心律失常、冠心病、中風(fēng)、腦梗死或缺血性神經(jīng)退行性疾病等)、高胰島素血癥、胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖、禁食高血糖癥和腫瘤。此外，本發(fā)明還提供一種含有(I)所示化合物的藥物制劑。本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中:Ri代表H或R5CO;R2代表H或R5CO;R3代表H、OH或RsCOO;R4代表取代的氨基酸或氨基酸酯(包括天然存在的所有氨基酸和人工合成的D-型氨基酸)；R5代表120個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或萘基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1~10個(gè)碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或萘基。上述化合物中優(yōu)選化合物的特征在于Ri代表H或CH3CO;R2代表H或CH3CO;R3代表H、OH或CH3COO;R4代表取代的氨基酸或氨基酸酯(包括天然存在的所有氨基酸和人工合成的D-型氨基酸)。更為優(yōu)選的化合物是N-(2a，3j3,23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸；N-(2fl，3j3,23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸；N-(2fl,3j3,23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸；N-(2fl，3j3，23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸；N-(2fl，3j，23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸；N《2fl,3A23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L"脯氨酸；N-(2fl,3j3,23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸；N-(2fl,3A23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-異亮氨酸；N-(2fl，3j5,23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-蛋氨酸；N-(2fl,3j3，23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L"酪氨酸；N-(2fl，3jS，23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-天東氨酸；N-(2",3A23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-谷氨酸；N-(2a，3》-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸；N-(2",3j3-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸；N-(2",3》-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸；N-(2a，3"-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸；N-(2fl，3^C羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸；N-(2fl，3j3-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-脯氨酸；N-(2fl，3》-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸；N-(2fl，3^-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-異亮氨酸；N-(2a,3"-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-蛋氨酸；N-(2fl，3jS-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸；N-(2a,3,二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-天東氨酸；N-(2a,3》-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-谷氨酸；N-(2fl,3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸甲酯；N-(2a，3j3，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸甲酯；N-(2a，3A23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸甲酯；N-(2fl,3/J,23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸甲酯；N-(2a，3i,23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸甲酯；N-(2fl，3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-脯氨酸甲酯；N-(2a，3j3，23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸甲酯；N-(2a，3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-異亮氨酸甲酯；N-(2a,3凡23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-蛋氨酸甲酯；N-(2a，3j,23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸甲酯；N-(2fl,3A23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-天東氨酸二甲酯；N-(2a，3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-谷氨酸二甲酯；N-(2a，3y-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)甘氨酸甲酯；N-(2fl，3j-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸甲酯；N陽(yáng)(2fl，3"-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸甲酯；N-(2fl，3j-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸甲酯；N-(2fl,3j3-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸甲酯；N-(2a，3"-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-脯氨酸甲酯；N-(2a,3^二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸甲酯；N-(2fl，3》-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-異亮氨酸甲酯；N-(2a，3j3-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-蛋氨酸甲酯；N-(2fl,3jS-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸甲酯；N-(2a，3》-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-天東氨酸二甲酯；N-(2fl，3^-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-谷氨酸二甲酯。本發(fā)明的部分衍生物可用下列方法制備得到a.按照常規(guī)的羥基酯化方法，將科羅所索酸或積雪草酸與各種酰氯、酸酐或羧酸反應(yīng)，得到羥基保護(hù)的科羅索酸或積雪草酸衍生物；b.將a產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，加入氯化亞砜或者草酰氯，反應(yīng)l-24小時(shí)，溫度為0。C至120。C。所采用的溶劑可以是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己垸、環(huán)己垸、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲垸、1，2-二氯乙烷或甲苯作為溶劑；c.將氨基酸酯或氨基酸酯鹽酸鹽與有機(jī)胺或無(wú)機(jī)堿在有機(jī)溶劑中混合，加入b產(chǎn)物，反應(yīng)l-48小時(shí)，溫度為0'C至回流，得到羥基保護(hù)的科羅索酸或積雪草酸-28-酰胺氨基酸酯。所采用的有機(jī)胺為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。所采用的無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。所采用的溶劑可以是二氯甲垸、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲垸、1，2-二氯乙烷或甲苯作為溶劑；d.將c產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，加入堿溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，溫度為0'C至回流，得到科羅索酸或積雪草酸-28-酰胺氨基酸衍生物。所采用的溶劑可以是甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙垸、氯仿、甲苯、正己垸、環(huán)己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用甲醇或四氫呋喃作為溶劑。所采用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。本發(fā)明還包括藥物制劑，該制劑包含作為活性劑的通式(I)化合物或其藥用鹽、酯或藥學(xué)上可接受的載體。上述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑，助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。本發(fā)明組合物的劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液等藥劑學(xué)上常用的劑型?？诜盟幤湍z囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、分散劑以及粘合劑。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行制備。以上活性劑的劑量將因配方而異。一般地，已證明有利的量，為達(dá)到所需結(jié)果，每千克每24小時(shí)給藥的式(1)化合物的總量為約0.01-800mg，優(yōu)選的總量為0.1-100mg/kg。如果必要，以幾次單劑量的形式給藥。然而，如果必要，也可以偏離上述用量，即這取決于待治療的受試者的類(lèi)型和體重、個(gè)體對(duì)藥物的行為、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、制劑和給藥的類(lèi)型、以及給藥時(shí)間和間隔。圖1是表示本發(fā)明部分積雪草酸氨基酸衍生物的制備過(guò)程。圖2是表示本發(fā)明部分科羅索酸氨基酸衍生物的制備過(guò)程。在圖l和圖2中，Rs如上述式(I)中所定義；NH2CHR7COOR6代表各種氨基酸酯，包括天然存在的所有氨基酸或人工合成的D-型氨基酸，其中，R6代表l-5個(gè)C的烷基或芐基，R7代表氨基酸的不同取代基。具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。目標(biāo)化合物對(duì)于糖原磷酸化酶的抑制活性試驗(yàn)試劑的配制1)顯色液的配制稱(chēng)量鉬酸銨5g，溶解于500mllMHCI中，用攪拌器攪拌，至全部溶解后在加入孔雀綠190mg，繼續(xù)攪拌至全部溶解，并用錫箔紙避光；2)緩沖液的配制①精密稱(chēng)量Hepes0.5958g，溶于5mlH20中，用10MNaOH調(diào)PH至7.2，配制成終濃度為0.5M的Hepes;②精密稱(chēng)量KC10.3728g，溶于5mlH20中，配制成終濃度為1M的KC1;③精密稱(chēng)量MgCl20.0255g，溶于lmlH20中，配制成終濃度為125mM的MgCl2;④精密稱(chēng)量EGTA0.0476g，溶于5mlH20中，用IOMNaOH調(diào)PH至7.0，配制成終濃度為25mM的EGTA;⑤精密稱(chēng)量G-l-P0.0152g，溶于10mlH2O中，配制成終濃度為5mM的G-l-P;⑥精密稱(chēng)量glycogen10mg，溶于lmlH20中，配制成終濃度為10mg/ml的glycogen;3)陽(yáng)性藥caffeine溶液的配制將caffeine溶于10mlH20配制0.5、5、50和500nM的溶液；4)配制GPa溶液取1y1的GPa加入到100ui反應(yīng)體系中，終濃度為250ng/100P1;5)待測(cè)試化合物溶液的配制將待測(cè)試化合物溶于DMSO配制成濃度為10mM溶液，取適量化合物溶液加入到反應(yīng)體系中至不同終濃度。測(cè)定rabbit肌糖原磷酸化酶活性的量效曲線通過(guò)讀取不同濃度的GPa加入顯色液后的在655nm下的OD值，來(lái)測(cè)定其量效曲線。由量效曲線可選擇GPa的量為250ng。實(shí)驗(yàn)步驟1)設(shè)計(jì)PC(陽(yáng)性對(duì)照)、Blank(空白對(duì)照)、陽(yáng)性藥(咖啡因)；2)加反應(yīng)buffer52u1;3)加測(cè)試化合物至終濃度；4)加酶1u1，終濃度為250ng/100u1;5)加顯色液150yl;6)2025攝氏度條件下反應(yīng)20分鐘；7)在波長(zhǎng)655nm條件下比色；8)數(shù)據(jù)的讀取及抑制率的計(jì)算抑制率=[陽(yáng)性對(duì)照-待測(cè)樣品]/[陽(yáng)性對(duì)照-空白對(duì)照]。測(cè)試結(jié)果表中列出了部分衍生物對(duì)rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，科羅索酸或積雪草酸-28-酰胺氨基酸衍生物對(duì)糖原磷酸化酶具有不同程度的抑制活性?？屏_索酸或積雪草酸氨基酸衍生物對(duì)rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>fNI^(2,3凡23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸fNHar#^。HN-(2a,3A23-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)七-丙氨酸fNIHS/hoN-(2a，3j8,23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸fNIhoN-(2a，3/，23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸fNIi^Kt^、hhoN-(2a,3jS，23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸亍NI/hoN-(2a，3A23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)丄-脯氨酸f95.6N-(2a,3j3-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸T361.5'1'1I^IT"Yoh1^-(2^3"-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L"苯丙氨酸!NI'I^T"vohN-(2fl,3"-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸aiC5Q值均為三次實(shí)驗(yàn)的平均值；bNI表示在100fxM濃度下沒(méi)有活性。以上藥理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明通式(I)化合物具有糖原磷酸化酶的抑制作用，因此可用于制備抗糖尿病藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物或抗腫瘤藥物。以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施實(shí)施例l2a，3A23-三乙酰氧基積雪草酸的合成將積雪草酸(0.20g,0.40mmol)、乙酸酐(76mg,0.74mmol)加入吡啶(10ml)中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液以乙酸乙酯稀釋后，依次以水、1N稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相干燥、過(guò)濾、濃縮，快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯10/1V/V)，得2fl，3A23-0-三乙?；e雪草酸(170mg,78%)。M.p.93-95。C。ESI-MSm/z:637[M+Na]+.丄H-NMR(CDC13，300MHz):0.78,0.85，0.88，0.94，1.07,1.11(each3H,s)，1.98,2.02，2.08(each3H，力，2.19(1H,d，J=11.3Hz),3.58(1H，/=11.8Hz),3.85(IH，J=11.8Hz)，5.07(1H,d，/=10.3Hz),5.12-5.17(1H,m)，5.25(1H,0.實(shí)施例2N-(2^3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸甲酯的合成將2fl，3j3,23-三乙酰氧基積雪草酸(0.25g，0.40腿o1)溶解于精制干燥的二氯甲烷(20ml中，冰浴下滴加草酰氯(0.8ml)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，減壓蒸除二氯甲烷，再加入精制干燥的二氯甲垸(20X3)，溶解，蒸除，得到2fl，3A23-三乙酰氧基積雪草酰氯。將甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.15g，1.20mmol)禾CIDMAP(0.03g,0.22mmol)溶于干燥的二氯甲垸中，滴加上述新鮮制備的三乙酰化積雪草酰氯的二氯甲垸溶液，滴畢，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，反應(yīng)液依次使用1N鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層干燥、過(guò)濾、濃縮，快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯4/1V/V)，得N-(2a,3j3,23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸甲酯(244mg,87%)。M.p.175-178°C。ESI-MSm/二686.4[M+H]+.工H-NMR(CDC13，300MHz):.0.73,0.87，0.89,0.96(each3H,勻，1.10(6H,s),1.98,2.02，2.08(each3H,勻，3.58(1H,d，>/=11.8Hz)，3.76(3H,s),3.81-3.88(2H，m),4.05-4.13(1H，m),5.12-5.21(2H,m),5.43(1H，f),6.85(1H，f).實(shí)施例3N-(2fl，3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸甲酯的合成參照實(shí)施例2的方法，以2fl，3A23-三乙酰氧基積雪草酸和L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽制得N-(2a,3j3,23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸甲酯。M.p.220-222°C。ESI-MS/n/z:700.5[M+H]+.力-固R(CDC13，300MHz):0.70(3H,5)，0.88(6H,力，0.96(3H，力，1.09(9H，力，1.98，2.62,2.08(each3H，力，3.57(1H，d，J=11.8Hz),3.75(3H，力，3.84(1H，《/=11.8Hz),4.45-4.49(1H，m),5.07(1H，《J=10.3Hz),5.12-5.17(1H，m)，5.40(1H，f)，6.57(1H，《/=5.9Hz).實(shí)施例4N-(2fl，3j3,23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸甲酯的合成參照實(shí)施例2的方法，以2a，3A23-三乙酰氧基積雪草酸和L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽制得N-(2fl，3",23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸甲酯。M.p.205-208°C。ESI-MSm/z:728.5[脅H]十.工H-NMR(CDC13，300MHz):0.68(3H,s)，0.88-0.97(15H，w),1.09(6H，力，1.98，2.02，2.08(each3H，力，3.57(1H，/=11.8Hz)，3.70(3H，力，3.84(1H，c，/=11.8Hz)，4.42-4.46(1H，m)，5.07(1H，d,J=10.3Hz)，5.11-5.19(1H,m)，5.38(1H，0，6.36(1H,d,/=7.4Hz).實(shí)施例5N-(2"，3j3,23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸甲酯的合成參照實(shí)施例2的方法，以2fl，3凡23-三乙酰氧基積雪草酸和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽制得N-(2a,3j3，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸甲酯。M.p.120-124。C。ESI-MSw/二776.4[M+H]+,丄H-NMR(CDC13，300MHz);0.60，0.83，0.88，0.94,1.05，1.06(each3H,力，1.97,2.02,2.08(each3H,s)，3.00-3.17(2H,m)，3.56(1H，d,/=11.7Hz),3.68(3H，力，3.84(1H,d,/=12.0Hz)，4.71(1H,瓶J=6.0,12.0Hz)，5.06(1H,d,J=10.2Hz)，5.10-5.19(1H,m)，5.25(1H，f),6.34(1H，d,J=6.0Hz)，7.08-7.31(5H，m).實(shí)施例6N-(2a,3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸甲酯的合成參照實(shí)施例2的方法，以2a，3A23-三乙酰氧基積雪草酸和L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽制得N-(2a，3j3,23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸甲酯。M.p.217-219°C。ESI-MS716.5[M+H]+.iH-NMR(CDC13,300MHz);0.70,0.88，0.88,0.97，1.09，1.10(each3H，s)，1.98,2.02,2.08(each3H，5),2.26(1H，=17.1Hz),3.57(1H，d，/=11.8Hz)，3.79(3H，5),3.82-3.86(2H，m)，3.94-3.99(1H，m)，4.52-4.53(1H，5.07(1H，d，/=10.3Hz),5.12-5.16(1H，m)，5.43(1H，f),6.85(1H，d，h5.1Hz).實(shí)施例72fl,3"-二乙酰氧基科羅索酸的合成參照實(shí)施例l的方法，以科羅索酸和乙酸酐制得2a，3j5-二乙酰氧基積雪草酸。M.p.225-227。C。ESI-MSm/2:555.3[M-H]—.'H-畫(huà)R(CDC13，300MHz):0.76，0.89，0.90(each3H，力，1.07(6H，"，0.85(3H，《J=6.5Hz)，0.95(3H，d,■/=6.3Hz)，1.97(3H,力，2.05(3H，力，2.19(1H，d，/=11.2Hz)，4.76(1H，《/=10.3Hz),5.10(1H,w)，5.23(1H，f，/=3.6Hz).實(shí)施例8N-(2fl,3^-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸甲酯的合成參照實(shí)施例2的方法，以2fl，3y^二乙酰氧基科羅索酸和L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽制得N-(2fl,3"-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸甲酯。M.p.133-135°C。ESI-MSw/二684.4[M+H]+.丄H畫(huà)R(CDC13，300MHz):0.68(3H,力，0.86(3H,力，0.89(6H,"，0.91(3H,力，0.93(3H,力,0.95(3H，力，1.05(3H，力，1.08(3H，力，1.97，2.04(each3H,"，3.69(3H，力，4.55(1H,w),4.74(1H，《/=10.3Hz)，5.04-5.12(1H，w)，5.36(1H,0,6.33(1H，d，/=7.08Hz).實(shí)施例9N-(2fl,3,二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-蛋氨酸甲酯的合成參照實(shí)施例2的方法，以2fl，3"-二乙酰氧基科羅索酸和L"蛋氨酸甲酯鹽酸鹽制得N-(2a,3j3-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-蛋氨酸甲酯。M.p.130-133°C。ESI-MSm/z:702.4[M+H]+.工HNMR(CDC13，300MHz):0.67(3H,力，0.89(6H，d，/=6.90Hz)，0.90(3H，力，0.96(3H，力，1.05(3H，力，1.08(3H，5),1.97，2.05(each3H，力，3.73(3H，力，4.58(1H,瓶/=5.91，11.82Hz)，4.74(1H,A=10.34Hz)，5.04-5.12(1H,w)，5.40(1H，0，6.60(1H,《/=6.22Hz).實(shí)施例ION-(2"，3j3-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰膨-L-苯丙氨酸甲酯的合成參照實(shí)施例2的方法，以2",3j5-二乙酰氧基科羅索酸和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽制得N-(2fl，3"-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸甲酯。M.p.128-132°C。ESI隱MSw/二718.3[M+H]+.丄HNMR(CDC13，300MHz):0.60(3H，"，0.82(3H，d，/=6.29Hz)，0.89(6H，力，0.94(3H，",1.02(3H,力，1.05(3H,力，1.96，2.04(each3H,"，3.05-3.12(2H，m)，3,67(3H,力，4.70-4.75(2H，w)，5.03-5.12(1H，w)，5.24(1H，0，6.35(1H，d，J=6.18Hz),7.08-7.11(2H,附)，7.25-7.28(3H，m).實(shí)施例llN-(2a,3"-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸甲酯的合成參照實(shí)施例2的方法，以2fl,3j-二乙酰氧基科羅索酸和L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽制得N-(2fl,3^二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸甲酯。M.p.160-164°C。ESI隱MSm/z:734.4[M+H]+.力NMR(CDC13，300MHz):0.61(3H,5),0.83(3H，《J=6.35Hz)，0.89(6H,力，0.94(3H，力,1.02(3H，力，1.05(3H，力，1.97，2.05(each3H，5),2.91-3.09(2H，3.67(3H，5),4.66-4.76(2H,m)，5.05-5.09(1H,w)，5.26(1H，0,5.82(1H,br力，6.41(1H，d,>/=6.40Hz)，6.73(2H，W,_/=8.41，63.74Hz),6.95(2H，瓶J=8.42，63.74Hz).實(shí)施例12N-(2a，3A23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸的合成將N-(2fl，3jS，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸甲酯(152mg，0.22mmol)溶于甲醇(3mL)和四氫呋喃(4.5mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉水溶液(1.1ml，4N)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液以乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁詌N稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值，得到的混合物依次以水、飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層干燥、過(guò)濾、濃縮，柱層析(二氯甲垸/甲醇10/1V/V)，得^[-(2^3凡23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸(107mg，89%)。M.p.269°C(dec.)。ESI-MSm/z:544.3[Af-H]扁.工H-NMR(d6-DMSO+D20，300MHz):0.55,0.65，0.84，0.92，0.92，1.04(each3H,s)，2.09(1H，d，/=10.7Hz),3.06(1H，d，J=10.6Hz),3.18(1H，《/=9.5Hz)，3.30(1H，/=10.9Hz)，3.49-3.53(1H,m)，3.59(1H，d，J=17.3Hz)，3.74(1H,d，J=17.5Hz)，5.24(1H，f).實(shí)施例13N-(2fl,3A23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸的合成參照實(shí)施例12的方法，以N-(2fl，3j3,23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸甲酯為原料制得N-(2fl，3A23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸。M.p.226-230°C。ESI-MSm/z:558.3[M-H]\工H-NMR(d6-DMSO+D20,300MHz):0.51，0.62,0.80,0.88,0.88，1.00，1.19(each3H，力，2.04(IH，/=10.5Hz)，3.02(1H，d，/=10.5Hz)，3.13(1H,《/=9.1Hz),3.26(1H，d，J=10.7Hz)，3.48(IH，f)，4.06(1H,d，/=6.3Hz)，5.20(1H，br力.實(shí)施例14N-(2a，3A23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸的合成參照實(shí)施例12的方法，以N-(2a,3jS，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸甲酯為原料制得N-(2fl,3A23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸。M.p.214-218°C。ESI-MSm/二588.3[脅H]+,工H-NMR(d6-DMSO+D20，300MHz):.0.54，0.63,0.83，0.86,0.87，0.91，0.91，1.04(each3H，s)，2.09(1H，10.5Hz),3.03(1H,d,/=10.5Hz)，3.16(1H，d,/=9.3Hz)，3.29(2H,d，/=10.5Hz)，4.00(1H，0,5.20(1H,brs)，6.90(1H，d，J=7.5Hz).實(shí)施例15N-(2",3A23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸的合成參照實(shí)施例12的方法，以N-(2fl，3j，23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸甲酯為原料制得N-(2fl，3A23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸。M.p.210-214°C。ESI-MSw/z:636.3[M+H]+.工H-NMR(d6-DMSO+D20,300MHz):.0.52，0,76，0.78,0.83，0.87，0.94(each3H,",2.88-2.91(1H，m),2.92-2.96(2H，fn),3.13(1H,d,■/=9.3Hz),3.27(1H,d,/=10.2Hz),4.16(1H，br5),5.01(1H,f)，7.20(5H,".實(shí)施例16N-(2c，3A23-三羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸的合成參照實(shí)施例12的方法，以N-(2fl，3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸甲酯為原料制得N-(2a，3A23-三羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸。M.p.224-227°C。ESI-MSw/z:574.2[Af隱町.工H-NMR(d6-DMSO+D20,300MHz):0.50，0.60,0.79,0.86，0.87,1.00(each3H，力，2.99(1H,d,/=10.6Hz)，3.11(1H,J,/=9.3Hz)，3.24(1H，/=11.0Hz)，3.45-3.54(2H,m),4.10-4.11(1H，m)，5.21(1H，br"，6.96(1H，cf，J=6.1Hz).實(shí)施例17N-(2fl,3j-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸的合成參照實(shí)施例12的方法，以N-(2fl，3"-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸甲酯為原料制得N-(2fl，3^二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸。M.p.156-16CTC。ESI-MSm/z:584.4[M陽(yáng)H]-.丄H-畫(huà)R(d6-DMSO+D20，300MHz):0.53，0.64,0.75,0.77，0.82，0.84，0.85,0.860.97(each3H，s),2.06(1H，《J=16.14Hz)，2.72(IH,0,3.39-3.40(IH，m),4.07-4.15(IH，m)，5.14(1H，f)，7.12(IH,《J^7.08Hz).實(shí)施例18N-(2a，-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸的合成參照實(shí)施例12的方法，以N-(2fl,3/-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸甲酯為原料制得N-(2a，3j3-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸。M.p.180°C(dec;ESI-MSm/z:642.6[M-町.工H-NMR(CD3OD，300MHz):0.69(3H,5)，0.80(3H,",0.85(3H，d，J=6.46Hz),0.94(3H,d，/=6.23Hz),0.97(3H，s)，1.00(3H，力，1.09(3H,力，2.90(IH，d，/=9.60Hz)，3.07-3.28(2H,/n)，3.56-3.61(IH，m)，4.23(IH,瓶J=4.51，5.61Hz)，5.34(IH，f)，7.13-7.18(5H,nx).實(shí)施例19N-(2^3》-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸的合成參照實(shí)施例12的方法，以N-(2fl,3"-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸甲酯為原料制得N-(2fl,3jS-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸。M.p.182°C(dec.)。ESI-MSm/z:634.4[M-H]—.丄H-畫(huà)R(CD3OD,300MHz):0.57(3H,力，0.79(3H，力，0.85(3H,c，/=6.32Hz)，0,94(3H，力,0.97(3H，s),0.99(3H，力，1.07(3H，s)，2.87(1H,d，>/=9.57Hz),2.93-2.97(1H,m)，3.07-3.14(1H,;n)，3.53-3.64(1H,m),4.30(1H，br5)，5.27(1H，f)，6.64(2H,AJ=7.61Hz)，6.99(2H，d，/=8.27Hz).權(quán)利要求1.下述通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯R1代表H或R5CO；R2代表H或R5CO；R3代表H、OH或R5COO；R4代表取代的氨基酸或氨基酸酯(包括天然存在的所有氨基酸和人工合成的D-型氨基酸)；R5代表1～20個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或萘基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1～10個(gè)碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或萘基。2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其特征在于Ri代表H或CH3CO;R2代表H或CH3CO;R3代表H、OH或CH3COO;R4代表取代的氨基酸或氨基酸酯(包括天然存在的所有氨基酸和人工合成的D-型氨基酸)。3.權(quán)利要求l的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其藥用鹽或酯酰胺)-甘氨酸；酰胺)-L-丙氨酸；酰胺)-L-纈氨酸；酰胺)-L-苯丙氨酸；酰胺)-L-絲氨酸；酰胺)-L-脯氨酸；酰胺)-L-亮氨酸；酰胺)-L-異亮氨酸；酰胺)-L-蛋氨酸；酰胺)-L-酪氨酸；酰胺)-L-天東氨酸；酰胺)-L-谷氨酸；2N-(2fl，3j3，23-三羥基熊果垸-12-烯-28N-(2a，，23誦三羥基熊果垸-12-烯-28N-(2a，3j3,23-三羥基熊果烷-12-烯-28N-(2fl，3j3，23-三羥基熊果烷-12-烯-28N-三羥基熊果垸-12-烯-28N-(2"，3j3,23-三羥基熊果烷-12-烯-28N-(2a，3j3,23-三羥基熊果垸-12-烯-28N-(2a，3j3,23-三羥基熊果垸-12-烯-28N-(2a，3A23-三羥基熊果烷-12-烯-28N-(2fl,3j3,23-三羥基熊果垸-12-烯-28N-(2a,3A23-三羥基熊果垸-12-烯-28N-(2a，3-，23-三羥基熊果烷-12-烯-28N-(2a,3"-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸；N-(2fl，3j3-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸；N-(2"，3j5-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸；N-(2fl，3j3-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸；N-(2fl，3j3-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸；N-(2fl,3j3-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-脯氨酸；N-(2^,3j-二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸；N-(2a,3^-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-異亮氨酸；N-(2fl,3》-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-蛋氨酸；N-(2fl，3^二羥基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸；N-(2a，3"-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-天東氨酸；N-(2fl,3^-二羥基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-谷氨酸；N-(2fl,3j3,23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-甘氨酸甲酯；N-(2a，3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸甲酯；N-(2a，3凡23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸甲酯；N-(2a,3j3,23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸甲酯；N-(2fl，3A23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸甲酯；N-(2fl,3A23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L脯氨酸甲酯；N-(2fl,3j3,23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸甲酯；N-(2a，3凡23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-異亮氨酸甲酉旨；N-(2a,3jS，23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-蛋氨酸甲酯；N-(2fl，3y，23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸甲酯；N-(2fl,3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-天東氨酸二甲酉lN-(2a,3A23-三乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-谷氨酸二甲酯；N-(2"，3jS-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)甘氨酸甲酯；N-(2fl,3jS-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-丙氨酸甲酯；N-(2a，3^二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-纈氨酸甲酯；N-(2"，3jS-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-苯丙氨酸甲酯；N-(2a,3j3-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-絲氨酸甲酯；N-(2fl,3"-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-脯氨酸甲酯；N-(2fl,3"-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-亮氨酸甲酯；N-(2a，3j5-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-異亮氨酸甲酯；N-(2fl，3j5-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-蛋氨酸甲酯；N-(2a,3j3-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺)-L-酪氨酸甲酯；N-(2fl，3j5-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-天東氨酸二甲酯；N-(2fl，3j3-二乙酰氧基熊果垸-12-烯-28-酰胺)-L-谷氨酸二甲酯。4.權(quán)利要求l、2、3的化合物的制備方法，包括a.按照常規(guī)的羥基酯化方法，將科羅所索酸或積雪草酸與各種酰氯、酸酐或羧酸反應(yīng)，得到羥基保護(hù)的科羅索酸或積雪草酸衍生物；b.將a產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，加入氯化亞砜或者草酰氯，反應(yīng)l-24小時(shí)，溫度為0。C至12(TC。所采用的溶劑可以是二氯甲烷、1，2-二氯乙垸、氯仿、甲苯、正己垸、環(huán)己烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲垸、1，2-二氯乙烷或甲苯作為溶劑；c.將氨基酸酯或氨基酸酯鹽酸鹽與有機(jī)胺或無(wú)機(jī)堿在有機(jī)溶劑中混合，加入b產(chǎn)物，反應(yīng)l-48小時(shí)，溫度為0。C至回流，得到羥基保護(hù)的科羅索酸或積雪草酸-28-酰胺氨基酸酯。所采用的有機(jī)胺為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。所采用的無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。所采用的溶劑可以是二氯甲烷、1，2-二氯乙垸、氯仿、甲苯、正己垸、環(huán)己垸、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙垸或甲苯作為溶劑；d.將c產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，加入堿溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，溫度為0'C至回流，得到科羅索酸或積雪草酸-28-酰胺氨基酸衍生物。所采用的溶劑可以是甲醇、四氫呋喃、二氯甲垸、1，2-二氯乙垸、氯仿、甲苯、正己烷、環(huán)己垸、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用甲醇或四氫呋喃作為溶劑。所采用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。5.—種藥物組合物，其中含有治療有效量的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。6.權(quán)利要求1至3的化合物，其特征在于這些化合物是新型糖原磷酸化酶抑制劑。7.權(quán)利要求1至3的化合物在制備用于預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥、缺血性心腦血管疾病、高血脂癥、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化癥、代謝綜合征或腫瘤的藥物中的用途。8.權(quán)利要求7的用途，其特征在于糖尿病是2型糖尿病，其并發(fā)癥包括糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病并發(fā)的心腦血管疾病。9.權(quán)利要求7的用途，其特征在于缺血性心腦血管疾病是心肌梗死、心絞痛、心律失常、冠心病、腦缺血、中風(fēng)、腦梗死或缺血性神經(jīng)退行性疾病。10.權(quán)利要求7的用途，其特征在于權(quán)利要求1至3的化合物可用于預(yù)防和治療高血脂癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥。全文摘要本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)熊果烷型五環(huán)三萜氨基酸衍生物(I)、其制備方法及其醫(yī)藥用途。這類(lèi)化合物有糖原磷酸化酶抑制作用，可用于制備抗糖尿病藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物和抗腫瘤藥物。本發(fā)明還涉及該類(lèi)化合物的制備方法及含有它們的藥物制劑。文檔編號(hào)A61P3/04GK101337984SQ200810147378公開(kāi)日2009年1月7日申請(qǐng)日期2008年8月13日優(yōu)先權(quán)日2008年8月13日發(fā)明者孫宏斌,張麗穎,軍柳申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)