專利名稱：適用于結(jié)核病初級預(yù)防的免疫治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于結(jié)核分枝桿菌-復(fù)合群(Mycobacterium tuberculosis-complex)強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑在制備適用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物中的用途。現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌-復(fù)合群(MTB-C)引起的慢性感染性疾病，其在現(xiàn)階段包括結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、田鼠分枝桿菌和非洲分枝桿菌。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2008年的報(bào)告，每年在全世界范圍內(nèi)記錄有9000000例新發(fā)病例，約2000000人死亡。認(rèn)為全世界有2500000000以上的人感染，每年產(chǎn)生超過90-100
百萬個(gè)新的感染者。目前用于預(yù)防治療結(jié)核病的疫苗是基于稱為BCG (卡介苗)的菌株，其是牛分枝桿菌的減毒變體。專利申請W0-A-2008/053055披露了包含結(jié)核分枝桿菌-復(fù)合群(MTB-C)強(qiáng)毒株的細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑在制備用于預(yù)防治療結(jié)核病和預(yù)防由結(jié)核分枝桿菌引起的感染的藥物中的用途。所述免疫治療劑通常要足夠早地在感染前施用。該專利申請還描述了上述免疫治療劑較現(xiàn)有的基于BCG減毒株的疫苗更為有效。—旦感染開始，現(xiàn)有技術(shù)中已公開了不同的治療以控制感染患者，即潛在結(jié)核感染患者中活動(dòng)性結(jié)核的發(fā)展。例如，專利申請W0-A-03/004520披露，為在感染人群(包括尚未發(fā)展成結(jié)核病或已發(fā)展成結(jié)核病的人)中控制結(jié)核病，要在長達(dá)數(shù)月的時(shí)間內(nèi)施用包括異煙胼在內(nèi)的多種藥物。專利申請ES-A-2231037披露了包含結(jié)核分枝桿菌-復(fù)合群(MTB-C)強(qiáng)毒株的細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑在制備和諸如異煙胼和利福平的其他藥物聯(lián)合治療感染者結(jié)核病的藥物中用途。所述組合提高了藥物的效力，因?yàn)槠洚a(chǎn)生了對不在活性代謝期的桿菌的免疫應(yīng)答，其進(jìn)一步降低了產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。由 Unidad de Investigacion en Tuberculosis de Barcelona(UITB)的 Grupo de Estudio de Contactos在Med. Clin. (Bare)，1999，112，151-156發(fā)表的題為“Documento de consenso sobre el estudio de Ios contactos en Ios pacientes tuberculosos，，的論文披露了結(jié)核病控制程序必須首要保證患者的診斷和早期治療，保證對治療的正確依從性，并且當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)囊缽男员嚷蕰r(shí)，必須進(jìn)一步研究接觸者。與結(jié)核病患者有過關(guān)系的個(gè)體被認(rèn)為是“接觸者”。因此，通過吸入結(jié)核分枝桿菌感染的氣溶膠的潛在結(jié)核感染的傳播機(jī)制表明，與結(jié)核病患者，尤其是肺結(jié)核或排菌結(jié)核(bacilliferous tuberculosis)患者一起生活或經(jīng)常在其周圍的“接觸者”，是必須檢查的風(fēng)險(xiǎn)群體。因此，控制結(jié)核病患者的“接觸者”是獲得社區(qū)地方病控制的最有效方式之一。該方法可將接觸者分為三組
I.已暴露但未感染的個(gè)體。結(jié)核菌素皮膚測試(TST)是陰性的。該個(gè)體屬于美國胸科學(xué)會(huì)(ATQ分類的I組。初級預(yù)防試圖預(yù)防暴露于接觸傳染物(contagion)的個(gè)體感染，并且在很多情況下其幫助避免感染。II.具有潛在結(jié)核病感染但未發(fā)病的個(gè)體。換句話說是ATS分類的II組。其可能是結(jié)核菌素反應(yīng)(TST)的轉(zhuǎn)化者(converter)，具有發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)。次級預(yù)防，具體是二級化學(xué)預(yù)防能顯著降低該風(fēng)險(xiǎn)。III.已發(fā)病的個(gè)體，屬于ATS分類的III組，其通常表現(xiàn)疾病的初級形式，因此是幾乎或完全不傳染的。化學(xué)治療將防止他們成為接觸傳染源。目前，通常施用于ATS I組的感染初級預(yù)防實(shí)際上是初級化學(xué)預(yù)防，其基于以 5mg/kg的量施用異煙胼，不超過300mg/天，每天給藥。所述治療可用于任何年齡的TST陰性，與肺結(jié)核患者一起生活或密切接觸的個(gè)體。此時(shí)，初級化學(xué)預(yù)防必須在暫停接觸感染源后或所述感染源停止傳染后維持3個(gè)月。Generalitat de Catalunya ^t 1983 ^Ξ 胃 @ 的 || ^ "La Tuberculosi a Catalunya :informe"的文章指出初級化學(xué)預(yù)防是為了保護(hù)暴露于接觸傳染物的未感染個(gè)體，其目的是預(yù)防“接觸者”的感染。所述治療因此代表真正的感染預(yù)防，可以確認(rèn)其已被公開接受。然而，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了基于延長施用異煙胼的初級化學(xué)預(yù)防產(chǎn)生的副作用。Martinez 等人的文章，Primary prevention and treatment of latent tuberculosis infection with isoniazid :efficacy of a control program,1997-2002, Arch. Bronconeumo 1.，2005，41 (1)27-33公開了與持續(xù)初級化學(xué)預(yù)防有關(guān)的肝毒性問題。初級化學(xué)預(yù)防的另一個(gè)缺點(diǎn)是治療的時(shí)間，其可以長達(dá)12個(gè)月。這表明接受所述治療的個(gè)體依從性程度經(jīng)常是不令人滿意的。因此需要具有更少副作用和更容易依從的結(jié)核病初級預(yù)防。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是包含MTB-C強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑在制備適用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物中的用途。用于結(jié)核病初級預(yù)防的包含MTB-C強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑也是本發(fā)明目的的一部分。發(fā)明詳述專利申請ES2231037-A1披露了一種制備包含結(jié)核分枝桿菌-復(fù)合群(MTB-C)強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑的方法。其還披露了含有該治療劑的組合物及其治療應(yīng)用， 用于和其他藥物組合治療結(jié)核病。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，所述免疫治療劑適于制備用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物。因此本發(fā)明的目的是包含結(jié)核分枝桿菌-復(fù)合群(MTB-C)強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑在制備用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物中的用途，其中所述免疫治療劑通過包括下列步驟的方法獲得-培養(yǎng)MTB-C強(qiáng)毒株3周或以上，隨后-在存在非離子表面活性劑的情況下使細(xì)胞培養(yǎng)物均質(zhì)化。用于結(jié)核病初級預(yù)防的包含MTB-C強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑也是本發(fā)明目的的一部分，其中所述免疫治療劑通過包括下列步驟的方法獲得-培養(yǎng)MTB-C強(qiáng)毒株3周或以上，隨后-在存在非離子表面活性劑的情況下使細(xì)胞培養(yǎng)物均質(zhì)化。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法還包括下列步驟-通過離心分開未碎片化的細(xì)胞和溶解的組分，-對細(xì)胞壁碎片部分進(jìn)行化學(xué)或物理處理，以滅活其最終含有的可能的強(qiáng)毒株細(xì)胞，和-通過凍干法干燥獲得的免疫治療劑。初級免疫本發(fā)明中，結(jié)核病的初級預(yù)防應(yīng)當(dāng)理解為在暴露于接觸感染物并且結(jié)核菌素皮膚測試陰性的個(gè)體中預(yù)防結(jié)核感染的處理。針對結(jié)核病的預(yù)防性疫苗，或者是基于卡介苗的疫苗，或者是專利申請 W0-A-2008/053055中描述的預(yù)防性疫苗，都是足夠早地施用于未感染個(gè)體以預(yù)防結(jié)核分枝桿菌引起的感染。本發(fā)明的目的是包含結(jié)核分枝桿菌-復(fù)合群(MTB-C)強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑在制備適用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物中的用途，所述藥物施用給通過接觸感染個(gè)體而處于患上感染的風(fēng)險(xiǎn)并且結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陰性的個(gè)體。 所述個(gè)體可以接種過或未接種過任何上述疫苗。在所述個(gè)體已接種疫苗的情況下，初級預(yù)防可作為預(yù)防感染的增強(qiáng)劑。強(qiáng)毒株培養(yǎng)本方法中使用MTB-C的強(qiáng)毒株獲得免疫治療劑。所述強(qiáng)毒株可以是MTB-C的任意強(qiáng)毒株。本領(lǐng)域研究人員使用最多的一種菌株稱為H37Rv,其，例如，可以從英國倫敦國立標(biāo)準(zhǔn)菌種保藏所(NCTC)自由獲取(保藏號為 NC007416)。所述強(qiáng)毒株可通過接種在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基例如為 Middlebrook 7H10 或 7H11 瓊脂，Sauton' s 培養(yǎng)基或 Proskauer-Berck 培養(yǎng)基。
所述強(qiáng)毒株培養(yǎng)3周或以上，優(yōu)選3-4周之間。培養(yǎng)溫度優(yōu)選維持在34°C至38°C 之間。一旦培養(yǎng)結(jié)束，使用諸如專利申請ES-A-2231037中描述的那些技術(shù)分離細(xì)胞。細(xì)胞培養(yǎng)物的均質(zhì)化將活細(xì)胞在存在非離子表面活性劑的情況下進(jìn)行均質(zhì)化。均質(zhì)化過程中使用的非離子表面活性劑種類優(yōu)選自由乙氧基化烷基酚、乙氧基化山梨坦酯及其混合物組成的組。非離子表面活性劑更優(yōu)選自乙氧基化辛基酚。更優(yōu)選使用具有7-8摩爾的環(huán)氧乙烷含量的乙氧基化辛基酚，其可由市場獲得，商品名為TRIT0N X-114。均質(zhì)化步驟的非離子表面活性劑優(yōu)選占均質(zhì)總重量的_10%，更優(yōu)選為以重量計(jì)3% -6%。所述均質(zhì)化優(yōu)選在中性pH緩沖介質(zhì)中進(jìn)行，例如在PH6-8進(jìn)行，例如PBS緩沖液 (磷酸鹽緩沖液)。均質(zhì)化可通過超聲處理方式，或通過使用直徑約Imm的小珠，例如硅或硅-鋯珠的
5方式和機(jī)械均質(zhì)器進(jìn)行。可使用的機(jī)械均質(zhì)器，例如，可以是Biospec Beadbeater 型號。通過該均質(zhì)過程破裂MTB-C細(xì)胞，獲得小細(xì)胞壁碎片。細(xì)胞壁碎片的分離在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法包括分離細(xì)胞壁碎片的步驟。常規(guī)處理含有細(xì)胞壁碎片的均質(zhì)物，分開并除去未碎片化的細(xì)胞和溶解成分?？梢匀鐚＠暾圗S-A-2231027中描述的那樣，在不同的速率下離心，使用緩沖溶液清洗。完成上述純化過程后，獲得了含有細(xì)胞壁碎片的沉淀物，其用于制備適用于初級預(yù)防的藥物。細(xì)胞壁碎片的滅活在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述步驟中獲得的沉淀物分散于PBS緩沖液中，進(jìn)行常規(guī)處理以保證片段化和純化過程后仍然存活的MTB-C細(xì)胞的完全滅活。滅活處理可以是化學(xué)方法，例如用甲醛溶液處理，或物理處理，例如高壓滅菌或巴斯德滅菌處理。優(yōu)選使用巴斯德滅菌處理，溫度在60°C至90°C之間，更優(yōu)選在60°C至70°C之間， 再更優(yōu)選為約65°C的溫度。細(xì)胞壁碎片的凍干在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將滅活處理后獲得的PBS緩沖液中的細(xì)胞壁碎片分散物(dispersion)凍干以便于保存。為了實(shí)現(xiàn)該目的，可以將所述分散物用小瓶分裝， 在-15°C至_25°C的溫度下，在0. 1-0. 5mbar真空下通過常規(guī)方法凍干。凍干過程后的小瓶含有包含MTB-C細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑，其通常儲(chǔ)存在極低的溫度下，例如_70°C。用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物如上文所述，本發(fā)明的目的是包含MTB-C強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑在制備適用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物中的用途。用于結(jié)核病初級預(yù)防治療的藥物包含所述基于細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑以及任選地，藥物學(xué)上可接受的稀釋劑、佐劑和/或賦形劑。所述藥物可以是磷酸鹽緩沖鹽水溶液、水溶液、乳劑的形式或也可以是脂質(zhì)體形式。 所述藥物優(yōu)選為脂質(zhì)體形式。脂質(zhì)體可使用常規(guī)輔助脂質(zhì)和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)形成，例如專利申請 ES-A-2231037 中所述。脂質(zhì)體通常包括具有中性和/或負(fù)凈電荷的磷脂，以及固醇。使用的磷脂可以是，例如磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。脂質(zhì)體的主要成分通常是磷脂酰膽堿，其可以合成或分離自天然來源。通常使用的商品是大豆卵磷脂，其是包括磷脂酰膽堿的磷脂復(fù)雜混合物。制備脂質(zhì)體中所用的固醇可以是，除了別的之外，膽固醇和膽汁酸鹽。脂質(zhì)體優(yōu)選使用大豆卵磷脂和膽酸鈉的混合物形成。任選地，脂質(zhì)體含有改善其穩(wěn)定性的賦形劑，例如甘氨酸。獲得的脂質(zhì)體通常具有99%小于1微米的尺寸分布。
脂質(zhì)體可進(jìn)行常規(guī)凍干，從而獲得凍干的脂質(zhì)體形式的免疫治療劑。藥物施用藥物可以以單劑量或以預(yù)定的時(shí)間間隔重復(fù)多劑量的形式施用，所述藥物優(yōu)選以單劑量形式施用。在使用多劑時(shí)，優(yōu)選以1-5周、更優(yōu)選1-3周、再更優(yōu)選1-2周的時(shí)間間隔施用兩個(gè)劑量。藥物可通過粘膜施用，例如眼、鼻內(nèi)、口服、胃，腸道、陰道或尿道施用，或通過非腸道途徑施用，例如皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)途徑。優(yōu)選通過非腸道途徑施用。合適的劑量依賴于若干因素，包括施用途徑以及所治療的對象。但所述劑量優(yōu)選為1 μ g-1000 μ g細(xì)胞壁碎片，更優(yōu)選約5 μ g_700 μ g，再更優(yōu)選為5 μ g_300 μ g。本發(fā)明的免疫治療劑可以與其他適用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物同時(shí)或交替組合施用。所述藥物包括異煙胼、利福平或其他結(jié)核病治療劑。在組合施用時(shí)，本發(fā)明的免疫治療劑與異煙胼一起施用。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，施用包含含有MTB-C強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑的藥物作為新近感染的小鼠的結(jié)核病初級預(yù)防是合適的，因?yàn)槠湓谒鲂∈笾姓T導(dǎo)了比常規(guī)BCG疫苗更為有效的保護(hù)性應(yīng)答。該結(jié)果令人驚訝之處在于，根據(jù)專利申請W0-A-2008/053055中所披露，當(dāng)作為預(yù)防性疫苗足夠早地在感染前施用時(shí)，常規(guī)的BCG疫苗和含有細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑具有基本相同的免疫保護(hù)行為。但是，本說明書中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了用于結(jié)核病初級預(yù)防時(shí)兩種藥物間的差異， 所述結(jié)核病初級預(yù)防是為了防止未感染但已經(jīng)暴露于接觸感染物的個(gè)體由于接觸引起的感染。正如實(shí)施例中所述，四組小鼠用強(qiáng)毒株H37Rv感染。感染后數(shù)天，一組施用一個(gè)劑量的所述免疫治療劑，第二組以一周間隔施用兩個(gè)劑量的相同治療劑，第三組施用一個(gè)劑量的常規(guī)BCG疫苗。第四組是對照組，未施用藥物。感染后3周，處死動(dòng)物，測定小鼠肺和脾中存在的存活桿菌的數(shù)量。觀察到施用所述免疫治療劑的小鼠肺中的存活桿菌數(shù)低于對照小鼠組和接種常規(guī)BCG疫苗的小鼠。特別地，施用兩個(gè)劑量脂質(zhì)體形式免疫治療劑的小鼠在所有組中存活桿菌數(shù)最低。盡管關(guān)于脾的各組小鼠間沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，應(yīng)當(dāng)指出，脂質(zhì)體形式免疫治療劑的施用降低桿菌濃度到這樣的程度，即在使用兩個(gè)劑量的治療組中，14例中有4例完全根除了桿菌群(CFU = 0)，因此檢測到高標(biāo)準(zhǔn)差。因此，使用基于MTB-C強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑的初級預(yù)防使個(gè)體免于由結(jié)核分枝桿菌引起的近期感染，因?yàn)槠洚a(chǎn)生了保護(hù)性應(yīng)答，與實(shí)際上顯示較差效果的常規(guī) BCG疫苗形成對比。提供以下實(shí)施例用于向本領(lǐng)域技術(shù)人員詳細(xì)說明本發(fā)明的具體實(shí)施方案。實(shí)施例1-免疫治療劑作為針對結(jié)核分枝桿菌引起的感染的初級預(yù)防的效果該實(shí)施例中使用的免疫治療劑根據(jù)專利申請ES-A-2231037中實(shí)施例2描述的方法制備。在6-8周齡，無特異病原體感染的C57BL/6雌性小鼠中測定基于MTB-C強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑的效果。所述小鼠分成4組，每組14只，采用以下疫苗接種方案1)無接種(對照組)，2)小鼠氣溶膠感染后4天使用一個(gè)260yg劑量的專利申請ES-A-2231037實(shí)施例 2中獲得的脂質(zhì)體形式的細(xì)胞壁碎片皮下接種。3)小鼠氣溶膠感染后4天和11天使用兩個(gè)260yg劑量的專利申請ES-A-2231037 實(shí)施例2中獲得的脂質(zhì)體形式的細(xì)胞壁碎片皮下接種。4)小鼠氣溶膠感染后4天使用一個(gè)2 X IO6集落形成單位劑量的BCG Danish菌株 (Statens Serum Institute, Denmark)皮下接禾中。在Proskauer-Beck培養(yǎng)基中培養(yǎng)至對數(shù)中期的結(jié)核分枝桿菌強(qiáng)毒株(H37Rv Pasteur)被用于感染，其在使用前以Iml等分儲(chǔ)存在_70°C下。在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，用所述強(qiáng)毒株氣溶膠感染小鼠，其方式是將小鼠放置在 Middlebrook氣溶膠感染裝置，所述裝置向小鼠肺中提供了約10-50存活桿菌的接種物。在動(dòng)物氣溶膠感染后21天(實(shí)驗(yàn)第3周)測定肺和脾中存活的桿菌數(shù)。37°C下將系列稀釋的肺和脾均質(zhì)物在Middlebrook 7H11瓊脂中培養(yǎng)4周。肺和脾在Iml雙蒸水存在下均質(zhì)化。表I的結(jié)果為肺中確定的每ml菌落形成單位(CFU)的對數(shù)表I
權(quán)利要求
1.包含結(jié)核分枝桿菌-復(fù)合群(MTB-C)強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑在制備用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物中的用途，其中所述免疫治療劑可以通過包含以下步驟的方法獲得-培養(yǎng)MTB-C強(qiáng)毒株3周或以上，隨后-在存在非離子表面活性劑的情況下使細(xì)胞培養(yǎng)物均質(zhì)化。
2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于培養(yǎng)時(shí)間為3-4周。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于所述非離子表面活性劑選自由乙氧基化烷基酚、 乙氧基化山梨坦酯及其混合物組成的組。
4.權(quán)利要求3的用途，其特征在于所述非離子表面活性劑選自乙氧基化辛基酚。
5.權(quán)利要求4的用途，其特征在于所述非離子表面活性劑選自具有7-8摩爾的環(huán)氧乙烷含量的乙氧基化辛基酚。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述均質(zhì)化在中性pH緩沖介質(zhì)中進(jìn)行。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述方法還包括下列步驟 -通過離心分開未片段化的細(xì)胞和溶解的組分，-對細(xì)胞壁碎片部分進(jìn)行化學(xué)或物理處理，以滅活其最終含有的可能的強(qiáng)毒株細(xì)胞，和 -通過凍干法干燥獲得的免疫治療劑。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述藥物是脂質(zhì)體形式。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述藥物以單劑量或多劑量形式施用。
10.權(quán)利要求9的用途，其特征在于所述藥物以兩個(gè)劑量施用。
11.權(quán)利要求10的用途，其特征在于所述劑量以1-5周的時(shí)間間隔分開施用。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述藥物與其他適用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物組合施用。
13.權(quán)利要求12的用途，其特征在于所述藥物與異煙胼組合施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含結(jié)核分枝桿菌強(qiáng)毒株細(xì)胞壁碎片的免疫治療劑在制備適用于結(jié)核病初級預(yù)防的藥物中的用途。所述免疫治療劑能夠誘導(dǎo)比常規(guī)BCG疫苗更有效的保護(hù)性應(yīng)答，減少新近感染結(jié)核分枝桿菌的個(gè)體肺和脾中存活桿菌的數(shù)目。
文檔編號A61K39/04GK102264389SQ200980140992
公開日2011年11月30日 申請日期2009年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日
發(fā)明者I·阿馬特列拉, P·J·卡多納伊格萊西亞斯 申請人:阿爾西維爾法爾瑪公司