專利名稱：改良神經(jīng)傳導(dǎo)速度的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及應(yīng)用選擇性血管緊張素II 2型(AT2)受體拮抗劑以在對(duì)象中提高神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)或逆轉(zhuǎn)受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度，和涉及受損神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)病癥的治療或預(yù)防。
背景技術(shù)：
神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)速度或神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)是所有神經(jīng)信號(hào)傳輸?shù)奶匦?。NCV是神經(jīng)沖動(dòng)(信號(hào))沿著神經(jīng)或神經(jīng)纖維運(yùn)行的速率。通常以米每秒(m/s)測(cè)量。受損NCV —般是神經(jīng)損傷的結(jié)果。NCV通常涉及神經(jīng)病，包含例如，周圍神經(jīng)病，腕管綜合征、尺骨神經(jīng)病、格-巴二氏綜合征(Guillain-Barr6Syndrome)、面肌營(yíng)養(yǎng)不良和椎間盤突出(herneation)。受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度能造成反射反應(yīng)減少和外周感覺改變,包含感覺異常和一些情況中的疼痛。 外周神經(jīng)中神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測(cè)量在矯形外科手術(shù)、神經(jīng)學(xué)和其他醫(yī)學(xué)分支方面早就是有價(jià)值的診斷工具。速度減少，振幅波動(dòng)或異常波型指示神經(jīng)損傷。所述研究也可以用于指示異常情況的發(fā)展或發(fā)生。因此，所述研究可用于在神經(jīng)永久損傷發(fā)生前采取預(yù)防校正措施。盡管沒(méi)有治療神經(jīng)傳導(dǎo)速度短暫損傷的必要，急性或慢性損傷需要治療。目前，試圖通過(guò)確定損傷病因和若有可用治療，則治療病因來(lái)治療損傷癥狀。然而，一些疾病或紊亂中，例如一些神經(jīng)病，對(duì)治療潛在疾病或紊亂沒(méi)有可用治療。需要改善NCV或緩解其癥狀的治療并且所述治療能幫助預(yù)防進(jìn)一步神經(jīng)變性或其他并發(fā)癥。例如，在糖尿病患者中，足部缺血和感染是嚴(yán)重并且甚至危及生命的事件。已經(jīng)鑒定出糖尿病足部潰瘍的最常見病因途徑是神經(jīng)病(感覺缺失)、畸形(例如，跖骨頭突起)和創(chuàng)傷(例如由不合適的鞋造成)的組合。外周神經(jīng)病加上感覺損傷使腳易受創(chuàng)傷、潰瘍和感染。糖尿病性神經(jīng)病變損傷依賴于健康C纖維疼痛感受器功能的神經(jīng)軸突反射。所述神經(jīng)性病癥也還包含糖尿病性神經(jīng)病變足中壓力情況(例如損傷或炎癥)下出現(xiàn)的血管舒張反應(yīng)。此損傷可以部分解釋盡管下肢血管重生成功，為什么糖尿病性神經(jīng)病變足中的一些潰瘍緩慢愈合或根本不能愈合。顯然，改善NCV的治療能緩解引起有害損傷發(fā)展的神經(jīng)性病癥。但是，盡管關(guān)鍵作用神經(jīng)病變可以在有害衰弱情況發(fā)展中起作用，神經(jīng)病是最難治療的病癥之一。發(fā)現(xiàn)血管緊張素II I型(AT1)受體拮抗劑在糖尿病大鼠中逆轉(zhuǎn)受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度(W0 93/20816)。不幸的是，已知AT1受體拮抗劑有其他生物學(xué)效果，特別是作為抗高血壓藥。用AT1受體拮抗劑治療受損NCV因此能引起非預(yù)期或甚至是排斥性副作用。需要其他更多選擇性或替代治療用于受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度而沒(méi)有其他生物學(xué)效果。近期發(fā)現(xiàn)選擇性AT2受體拮抗劑在治療神經(jīng)性疼痛中有鎮(zhèn)痛作用(W02006/066361 )，特別是在疼痛性糖尿病神經(jīng)病變(PDN)中。但是不是所有與受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)的神經(jīng)性病癥都造成神經(jīng)性疼痛。一些病例中，神經(jīng)性病癥的第一癥狀是感覺異常，可以與疼痛有關(guān)或無(wú)關(guān)。另外，NCV測(cè)量的技術(shù)現(xiàn)在在更惡性癥狀和病癥開始前，輔助早期檢測(cè)受損或次優(yōu)的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)速度。因此作為早期診斷受損NCV的結(jié)果，在一些對(duì)象中需要提高或增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度。令人驚訝的是，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)給予選擇性AT2受體拮抗劑能提高或增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度。的確，AT2受體拮抗劑能用于使受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)到正常水平，其能緩解癥狀，例如減少反射反應(yīng)和改變外周感覺，包含感覺異常，和阻止進(jìn)一步神經(jīng)損傷，可以預(yù)防神經(jīng)疼痛的發(fā)展和受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度造成的進(jìn)一步損傷。發(fā)明概述本發(fā)明包含使用選擇性AT2受體拮抗劑以增加或提高對(duì)象神經(jīng)傳導(dǎo)速度的方法。一種特定方法是治療需要增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)的對(duì)象的方法，所述方法包含提供對(duì)象含有有效量AT2受體拮抗劑的組合物以增加對(duì)象的NCV。另一種方法是逆轉(zhuǎn)受損NCV的方法，所述方法包含提供對(duì)象含有有效量AT2受體拮抗劑的組合物以逆轉(zhuǎn)對(duì)象的NCV。還公開了 AT2受體拮抗劑在藥物制備中的應(yīng)用以治療需要增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度 (NCV)或逆轉(zhuǎn)受損NCV的對(duì)象在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述方法包含使用有效量的至少一種AT2受體拮抗劑以制備實(shí)現(xiàn)增加NCV或逆轉(zhuǎn)NCV的藥物組合物。使用AT2受體拮抗劑的公開方法包含治療涉及受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度的病癥或疾病的方法，或所述病癥或疾病的治療能從增加的NCV中獲益。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，公開的方法是治療無(wú)論是獲得性神經(jīng)病還是先天性神經(jīng)病的方案的一部分。還公開了使用AT2受體拮抗劑以治療需要增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)或逆轉(zhuǎn)損傷NCV的對(duì)象。在特定實(shí)施方式中，對(duì)象有神經(jīng)性病癥，特別是糖尿病性神經(jīng)病。在優(yōu)選的特定實(shí)施方式中，對(duì)象有神經(jīng)性病癥，但不是疼痛性神經(jīng)病癥。附圖
簡(jiǎn)要說(shuō)明下列附圖構(gòu)成本說(shuō)明書的一部分并納入其中以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的某些方面。可參照這些附圖中的一幅或者多幅并結(jié)合本文所示發(fā)明詳述來(lái)更好地理解本發(fā)明。圖I是糖尿病和I. 043mg/kg 口服劑量水平的化合物I對(duì)(A)坐骨運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和(B)隱感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)持續(xù)14天的效果的圖示。數(shù)據(jù)為均值土SEM。***，P〈0. 001,〈O. 01對(duì)比非糖尿病對(duì)照組;###，P〈0. 001治療效果對(duì)比糖尿病對(duì)照組。圖2是用化合物I以彡I. 043mg/kg 口服劑量水平治療的糖尿病大鼠中校正運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度缺陷的劑量反應(yīng)曲線的圖示。數(shù)據(jù)是平均值土SEM，曲線是最佳擬合的S形。圖3是糖尿病和I. 043mg/kg 口服劑量水平的化合物I對(duì)(A)坐骨運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和(B)隱感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)持續(xù)1、3、7、14和28天的效果的圖示。數(shù)據(jù)為均值+ SEM0 _，P〈0. 001對(duì)比非糖尿病對(duì)照組；###, #Ρ<0. 001，〈O. 05治療效果對(duì)比糖尿病對(duì)照組。圖4是糖尿病和I. 043mg/kg 口服劑量水平的化合物I對(duì)行為測(cè)量(A)觸誘發(fā)異常性疼痛(tactile allodynia)和(B)熱痛覺過(guò)敏持續(xù)1、3、7、14和28天的效果的圖示。數(shù)據(jù)為均值+ SEM。*#，P〈0. 001對(duì)比非糖尿病對(duì)照組;###，P〈0. 001治療效果對(duì)比糖尿病對(duì)照組。圖5是糖尿病和I. 043mg/kg 口服劑量水平的化合物I對(duì)行為測(cè)量(A)觸誘發(fā)異常性疼痛和(B)熱痛覺過(guò)敏的效果的圖示，顯示用藥前和用藥后治療值以及配對(duì)t統(tǒng)計(jì)。數(shù)據(jù)為均值+ SEM。###, ##P<0. 001,〈O. 01治療效果對(duì)比之前(配對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn))。發(fā)明詳述下列特定實(shí)施方式和實(shí)施例的詳細(xì)描述以舉例說(shuō)明方式提供，但不構(gòu)成限制。除非顯示不當(dāng)或另有說(shuō)明，在本說(shuō)明書中術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”和“一種”指一個(gè)或多個(gè)、一種或多種，術(shù)語(yǔ)“或者”指和/或?！鞍敝赴ǖ幌抻谠~語(yǔ)“包含”后的列舉。因此，使用術(shù)語(yǔ)“包含”指所列元素是必須的或強(qiáng)制的，但是其他元素是可選的，并且可以顯示或可以不顯示?！坝伞M成”指包括但限于詞組“由…組成”中的列舉。因此，詞組“由…組成”指所列元素是必須的或強(qiáng)制的，并且沒(méi)有其他元素出現(xiàn)?！盎居伞M成”指在詞組中所列舉的任何元素，但是限于其他不干擾或有助于本文特定列舉元素的活性或作用的元素。因此，詞組“基本由…組成”指所列舉元素是必須的或強(qiáng)制的，但是其他元素是可選的，并且可以出現(xiàn)或可以不出現(xiàn)，取決 于它們是否影響所列舉元素的活性或作用。I. NCV和涉及損傷NCV的病癥神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)通過(guò)評(píng)價(jià)體內(nèi)運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)的電傳導(dǎo)來(lái)評(píng)估。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)量可以通過(guò)刺激有電脈沖的外周神經(jīng)和測(cè)量在所檢測(cè)神經(jīng)支配的肌肉中從刺激到動(dòng)作電位發(fā)生的時(shí)間或潛伏期來(lái)完成。測(cè)量能通過(guò)使用置于肌肉上的表面電極完成，其挑選信號(hào)，然后擴(kuò)大并且在陰極射線管或示波器的顯示器上顯示。感覺神經(jīng)傳導(dǎo)以與刺激外周神經(jīng)相似的方式評(píng)價(jià)，并且在感覺位點(diǎn)，例如手指或爪墊(paw pad)上。所述刺激和反應(yīng)之間距離的測(cè)量(示波器顯示器上的峰)轉(zhuǎn)化成潛伏時(shí)間。所用時(shí)間以毫秒測(cè)量并且通過(guò)考慮脈沖運(yùn)行距離轉(zhuǎn)化成速度(m/s)。所述技術(shù)稱為肌電圖(EMG)。就NCV測(cè)量建立的方案包含熟知技術(shù)以評(píng)價(jià)由合適和特定的一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)刺激產(chǎn)生的振幅、潛伏和波形。除了 m/s形式的NCV外，F(xiàn)波的指數(shù)可以記錄或報(bào)道。評(píng)價(jià)受損NCV的其他方法包含H反射研究、眨眼反射(blink reflex)和自動(dòng)NCV檢測(cè)機(jī)器。眨眼反射的評(píng)價(jià)在涉及腦干或第5-7腦神經(jīng)的情況評(píng)估中重要。所述眨眼反射反應(yīng)的異常潛伏可指示所述區(qū)域的NCV病理。這些及其相關(guān)技術(shù)為本領(lǐng)域已知。例如，美國(guó)專利4，291，705、4，807，643和7，628，761公開完成轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的方法和設(shè)備，所述公開通過(guò)引入納入本文。詞組“受損的NCV”或“受損的神經(jīng)傳導(dǎo)速度”等指在評(píng)價(jià)正常神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的任何一個(gè)參數(shù)中顯示異常的任何神經(jīng)傳導(dǎo)。評(píng)價(jià)NCV的各個(gè)參數(shù)是否正常通常由受過(guò)訓(xùn)練的相關(guān)臨床醫(yī)生完成。本領(lǐng)域已知的用于評(píng)價(jià)NCV的一般背景、術(shù)語(yǔ)和過(guò)程描述于“Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies (電診斷研究的合適表現(xiàn)和解釋)”Muscle Nerve. (2006)33(3) :436-439 和 “Electrodiagnosticmedicine listing of sensory, motor, and mixed nerves (感覺、運(yùn)動(dòng)和混合神經(jīng)的電診斷醫(yī)學(xué)列表)” Current Procedural Terminology (《當(dāng)代操作術(shù)語(yǔ)集》，CPT)2007的附錄J，美國(guó)神經(jīng)肌肉和電診斷醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(The American Association of Neuromuscular &Electrodiagnostic Medicine)編寫，美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(American Medical Association)出版。受損或異常神經(jīng)傳導(dǎo)速度是神經(jīng)功能障礙或損傷的癥狀，并且可以是大量疾病或紊亂的原因或癥狀，特別是顯示反射反應(yīng)減少和外周感覺(包含感覺異常)改變的疾病或紊舌L。本文使用的“感覺異常”指對(duì)象皮膚的麻刺、刺痛、軟弱或麻木的感覺。也稱作“發(fā)麻”或肢體“睡覺”。感覺異常可以短暫、急性或慢性，并且可以單獨(dú)發(fā)生或伴隨有其他癥狀例如疼痛。本文使用的術(shù)語(yǔ)“疼痛”以其常識(shí)給予，并且包含與實(shí)際或潛伏組織損傷相關(guān)的不適感覺和情緒體驗(yàn)，或以所述損傷形式描述，并且包含由特定神經(jīng)末梢刺激造成的或多或少的不舒適、壓力或極度痛苦的局部感覺。發(fā)明方法可以用于與受損NCV相關(guān)的疾病和紊亂(包含神經(jīng)性病癥)的治療、防止、緩解、延緩或防止發(fā)展。神經(jīng)病有多種可能的原因，并且應(yīng)理解本發(fā)明考慮任何神經(jīng)性病癥的治療或預(yù)防，進(jìn)行所公開化合物和方法的治療而不考慮病癥原因。在一些實(shí)施方式中，神經(jīng)性病癥是神經(jīng)疾病(初級(jí)神經(jīng)病)的結(jié)果和由系統(tǒng)病造成的神經(jīng)病(二級(jí)神經(jīng)病)的結(jié)果，例如但不限于糖尿病性神經(jīng)??；帶狀皰疹(帶狀皰行疹)相關(guān)的神經(jīng)病變；尿毒癥相關(guān)神經(jīng)?。坏矸蹣幼冃陨窠?jīng)??；HIV感覺神經(jīng)??；遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺性神經(jīng)病(HMSN);遺傳 性感覺神經(jīng)病(HSN);遺傳性感覺和自主神經(jīng)病變；有潰瘍毀損的遺傳性神經(jīng)??；呋喃妥因(nitrofurantoin)神經(jīng)??；tumaculous神經(jīng)??；營(yíng)養(yǎng)不良造成的神經(jīng)病和腎衰竭造成的神經(jīng)病。其他病因包含重復(fù)行為，例如裝配線上打字或工作，已知造成外周神經(jīng)病的藥物例如幾種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥(如ddC (扎西他濱(zalcitabine))和ddl (地達(dá)諾新(didanosine))和選擇HIV蛋白酶抑制劑)，抗生素(例如甲硝唑，用于克羅恩氏病的抗生素，用于結(jié)核的異煙肼)，金化合物(用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，一些化療藥(例如長(zhǎng)春新堿和其他)和很多其他藥物。也已知化學(xué)化合物造成外周神經(jīng)病，所述化合物包含酒精、鉛、砷、汞和有機(jī)磷酸酯農(nóng)藥。一些外周神經(jīng)病與感染過(guò)程相關(guān)(例如格-巴二氏綜合征)。在某些實(shí)施方式中，神經(jīng)性病癥是外周神經(jīng)性病癥，例如糖尿病性神經(jīng)病。有很多類型的糖尿病性神經(jīng)病，一些類型包含疼痛，例如疼痛性糖尿病神經(jīng)病變(roN)，而其他沒(méi)有出現(xiàn)疼痛。所述神經(jīng)性病癥可以不包含疼痛作為癥狀。本發(fā)明目的不是為出現(xiàn)的疼痛提供鎮(zhèn)痛，而是改善功能受損的神經(jīng)的功能。本文使用的術(shù)語(yǔ)“鎮(zhèn)痛”描述減輕疼痛感知狀態(tài)，包含疼痛感覺的消失和對(duì)有害刺激的敏感性下降或消失的狀態(tài)。所述下降或消失的疼痛感知的狀態(tài)通過(guò)給予疼痛控制劑誘導(dǎo)，并且不發(fā)生意識(shí)喪失，如本領(lǐng)域通常所理解的。所述術(shù)語(yǔ)鎮(zhèn)痛包含術(shù)語(yǔ)“抗傷害效應(yīng)”，在本領(lǐng)域中用作動(dòng)物模型內(nèi)鎮(zhèn)痛或降低疼痛敏感性的定量測(cè)量。在一些實(shí)施方式中，所述對(duì)象有反射反應(yīng)減少和包括感覺異常在內(nèi)的外周感覺改變的癥狀。在一些實(shí)施方式中，涉及受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度的疾病或紊亂選自外周神經(jīng)病、壓迫性神經(jīng)病、嵌壓性神經(jīng)病變、與毒素相關(guān)的神經(jīng)病、包含反射反應(yīng)減少和外周感覺改變(包括感覺異常)作為癥狀的疾病或病癥、格-巴二氏綜合征、面肌營(yíng)養(yǎng)不良或神經(jīng)損傷造成的病癥。在特定的實(shí)施方式中，所述疾病或病癥是糖尿病性神經(jīng)病。涉及受損NCV和因此可以用公開方法治療的進(jìn)一步病癥通過(guò)有腕管綜合征(單側(cè)或雙側(cè))、神經(jīng)根病、單一神經(jīng)病變、多神經(jīng)病、肌病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、神經(jīng)叢病、神經(jīng)肌肉接頭功能障礙、跗管綜合征(單側(cè)或雙側(cè))、虛弱、疲勞、腹痛或顫搐、麻木或麻刺(單側(cè)或雙側(cè))的對(duì)象鑒定。II.血管緊張素II 2型受體
本文使用的術(shù)語(yǔ)“AT2受體”指血管緊張素(Ang) II 2型受體多肽，其能結(jié)合AngII和/或一種或多種其他配體。所述術(shù)語(yǔ)“AT2受體”包含AT2受體家族成員的脊椎動(dòng)物同源物，包括但不限于哺乳動(dòng)物、爬行類和鳥類同源物。代表性AT2受體家族成員的哺乳動(dòng)物同源物包括但不限于鼠和人同源物。AT2受體是血管緊張素II受體亞型，并且不同于AT1受體。相比于AT2受體的最新知識(shí)，有許多歸于AT1受體的相關(guān)生物活性。確實(shí)，認(rèn)為大部分已知血管緊張素II的生理作用通過(guò)刺激AT1受體而介導(dǎo)，并且AT1受體的拮抗作用通常治療高血壓和充血性心力衰竭。當(dāng)前，沒(méi)有特異針對(duì)AT2受體的市售藥物，并且在哺乳動(dòng)物中歸于其的生理作用非常少。III.選擇性血管緊張素II 2型拮抗劑化合物血管緊張素II 2型(AT2)拮抗劑是兩個(gè)主要的血管緊張素II受體亞型之一(即血管緊張素II 2型受體)的拮抗劑(A. T. Chiu等，Biochem. Biophys. Res.Commun. 165:196-203 (1989))。WO 2006/066361描述使用AT2受體拮抗劑作為鎮(zhèn)痛藥以緩解神經(jīng)性疼痛。美國(guó)專利公開號(hào)20090177267描述在治療血管疾病(特別是腹腔動(dòng)脈瘤)中給予AT2受體拮抗劑的醫(yī)療設(shè)備。本文使用的術(shù)語(yǔ)“AT2拮抗劑”指降低、抑制或調(diào)節(jié)AT2受體多肽的生物活性的試劑或化合物或多個(gè)化合物、化學(xué)組合物。AT2受體拮抗劑可以是任何選擇性結(jié)合AT2受體亞型并且通過(guò)所述受體合適調(diào)節(jié)信號(hào)傳遞的分子或活性化合物。所述化合物包含分子或活性化合物的藥學(xué)相容性鹽。所述分類包含顯示不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。AT2受體拮抗劑可以選自美國(guó)專利7，828，840公開和描述的化合物，其通過(guò)引用全文納入本文。優(yōu)選實(shí)施方式可以選自國(guó)際專利公開號(hào)W02006/066361中列舉和描述的那些，其通過(guò)引用全文納入本文?，F(xiàn)有方法中使用的所述化合物是選擇性AT2受體拮抗劑。選擇性AT2受體拮抗劑通常是使用本文所述實(shí)驗(yàn)方法，在AT2受體時(shí)IC5tl ( IOOnM和AT1受體時(shí)IC50 彡 100，OOOnM(10 μ M)的化合物。在特定優(yōu)選實(shí)施方式中，所述方法中有用的所述選擇性AT2受體拮抗劑是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種治療需要改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)的對(duì)象的方法，所述方法包含提供對(duì)象含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述R1和R2都是苯基。
3.如權(quán)利要求I或2中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述R4是羧酸。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述X是CH。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述Y是氧。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述G是
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述R6是可選取代的苯氧基或可選取代的節(jié)氧基。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述R6是芐氧基。
9.如權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述R8是氫，可選取代的C1-C6燒基或可選取代的C1-C6燒氧基。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述R8是甲氧基。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述R5是氫。
12.如權(quán)利要求6或11所述的方法，其特征在于，所述R7是可選取代的芐基，可選取代的聯(lián)苯基甲基和可選取代的萘基甲基。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述R7是可選取代的芐基。
14.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(II)化合物
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(IIA)化合物
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是2-(聯(lián)苯基乙?；?-5-芐氧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是S-2(聯(lián)苯基乙酰基)-5_芐氧基-6-甲氧基_1，2，3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(化合物I)。
18.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(III)化合物
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(IIIA)化合物特別是式(IHA)化合物:
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是I-[[4- (二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-聯(lián)苯基乙?；?4，5，6，7-四氫IH-咪唑-[4，5c]吡啶_6_羧酸或1-[[4_(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-聯(lián)苯基乙?；?4，5，6，7-四氫-IH-咪唑-[4，5c]吡啶-6-羧酸。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是S-I-[[4- ( 二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-聯(lián)苯基乙酰基-4，5，6，7-四氫-IH-咪唑-[4，5c]吡啶_6_羧酸或S-l-[[4-(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-聯(lián)苯基乙?；?4，5，6，7-四氫-IH-咪唑-[4，5c]吡啶-6-羧酸。
22.如權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述對(duì)象遭受反射反應(yīng)減少和外周感覺改變，包含感覺異常。
23.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述對(duì)象診斷有神經(jīng)病。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)病是糖尿病性神經(jīng)病。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法是獲得性神經(jīng)病的治療方案。
26.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述改善的神經(jīng)傳導(dǎo)速度是逆轉(zhuǎn)受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度。
27.一種逆轉(zhuǎn)對(duì)象中受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度的方法，所述方法包含給予對(duì)象有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
28.一種治療或預(yù)防對(duì)象中與受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)的疾病或紊亂的方法，所述方法包含給予對(duì)象有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述與受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)的疾病或紊亂是神經(jīng)性病癥。
30.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用
31.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
全文摘要
本發(fā)明提供有效治療受損神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的方法和組合物。描述了包含選擇性AT2受體拮抗劑作為活性藥劑的組合物和涉及改善神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)或逆轉(zhuǎn)受損神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK102821765SQ201180014579
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者T·D·姆卡蒂, A·R·貝克 申請(qǐng)人:西芬克斯醫(yī)藥有限公司