專利名稱：一種環(huán)磷腺苷凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種環(huán)磷腺苷凍干制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
環(huán)磷腺苷為參與調(diào)節(jié)細胞功能的第二信使物質(zhì)，其作用非常廣泛，注射大劑量的環(huán)磷腺苷，能使心肌收縮力增強，引起血壓升高，心輸出量增高，并能舒張平滑肌、擴張冠狀動脈血管、改善肝功能、促進神經(jīng)再生、抑制皮膚外層上皮細胞分裂及轉(zhuǎn)化異常細胞的功能、促進呼吸鏈氧化酶的活性及改善心肌缺氧等。臨床用于心絞痛及急性心肌梗死的輔助治療。臨床上主要用于治療心絞痛、心肌梗死、心肌炎及心源性休克。對改善風(fēng)濕性心臟病的心悸、氣急、胸悶等癥狀有一定的作用。對急性白血病結(jié)合化療可提高療效，亦可用于急 性白血病的誘導(dǎo)緩解。此外，對老年慢性支氣管炎、各種肝炎和銀屑病也有一定療效。環(huán)磷腺苷是一種微溶于水的藥物，因此在傳統(tǒng)的制備工藝中，需提高注射用水溫度和增加增溶劑來提高產(chǎn)品的溶解度。環(huán)磷腺苷在高溫下容易被分解，同時使用增溶劑增加了產(chǎn)品的血管刺激性。在臨床大劑量使用的情況，嚴(yán)重威脅到患者的生命健康。因此，解決環(huán)磷腺苷溶解度，提高產(chǎn)品安全性和穩(wěn)定性是目前首要技術(shù)難題。發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供了一種環(huán)磷腺苷凍干制劑及其制備方法，本發(fā)明具有能提高環(huán)磷腺苷溶解度、穩(wěn)定性和安全性的特點。為達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種環(huán)磷腺苷凍干制劑，采用包和技術(shù)將環(huán)磷腺苷藥物分子包裹于3 -環(huán)糊精中形成一類非共價鍵的微球包合物；其包括如下重量份的原料環(huán)磷腺苷I份(購于南通宏慈藥業(yè)有限公司)，P -環(huán)糊精2 3份(購于上海德默醫(yī)藥科技有限公司)，甘露醇4 6份(購于廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司)，注射用水50份。一種環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法，包括如下步驟1)配制￠-環(huán)糊精溶液；2)將環(huán)磷腺苷加入步驟I)配制的3 -環(huán)糊精溶液中；3)將甘露醇加入步驟2)配制的溶液中；4)向步驟3)的溶液中加入活性炭，攪拌15 25分鐘，過濾，測定中間體含量、灌裝；5)將步驟4)的溶液凍干；6)壓緊塞、扎鋁蓋。所述的步驟I)中P -環(huán)糊精溶液的配制方法為將處方量的P -環(huán)糊精加入4/5量的注射用水中，攪拌加熱溶解。所述的步驟2)中將處方量的環(huán)磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的P -環(huán)糊精溶液中，溶液溫度控制在30 50°C，并置超聲振蕩器中超聲lOmin。所述的步驟3)中將處方量的甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在30 50°C，充分溶解，再加入剩余1/5的注射用水。所述的步驟4)中的活性炭采用質(zhì)量體積比0. 04%的藥用活性炭，(江西懷玉山三達活性炭有限公司)；其過濾方法首先采用0. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用0. 22um濾芯除菌過濾。
所述的步驟5)中的凍干方法為將分裝好的產(chǎn)品放入冷凍干燥箱中，降溫至一40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結(jié)產(chǎn)品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，然后在一 20°C _13°C之間保持6小時；接著繼續(xù)加熱使藥品升溫至35°C，并在此溫度下保溫3小時，結(jié)束整個凍干過程。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的一種環(huán)磷腺苷凍干制劑，它以環(huán)磷腺苷為主藥，通過@ -環(huán)糊精中空(內(nèi)徑為0. 60 0. 65mm)的特殊結(jié)構(gòu)，將環(huán)磷腺苷分子包裹于其中形成一類非共價鍵化合物微球，如圖I所示，圖I是P -環(huán)糊精包裹環(huán)磷腺苷的結(jié)構(gòu)圖。甘露醇保證了微球具有一個很好的成型，保護了產(chǎn)品在凍干過程中結(jié)構(gòu)不被破壞。本發(fā)明所制備的產(chǎn)品具有以下優(yōu)點第一，環(huán)磷腺苷包裹于￠-環(huán)糊精中形成易溶于水的微球。第二，環(huán)磷腺苷被￠-環(huán)糊精包裹，減少了與外界的接觸，提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性。第三，在臨床用藥中，減少了產(chǎn)品對人體血管和肌肉的 刺激性。


圖I是本發(fā)明P -環(huán)糊精包裹環(huán)磷腺苷的結(jié)構(gòu)圖。
具體實施例方式實施例I本實施例的一種環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法，包括如下步驟1)配制￠-環(huán)糊精溶液將40g的P -環(huán)糊精加入注射用水800ml，攪拌加熱充分溶解；2)將20g的環(huán)磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的￠-環(huán)糊精溶液中，溶液溫度控制在30°C左右，并置超聲振蕩器中超聲IOmin ；3)將80g甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在30°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步驟3)的溶液中加入質(zhì)量體積比為
0.04%藥用活性炭(約4. 6g)，攪拌15分鐘，用0. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用0. 22um濾芯除菌過濾，測定中間體含量、灌裝，分裝成1000瓶；5)凍干將分裝好的產(chǎn)品放入冷凍干燥箱中，降溫至一 40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結(jié)產(chǎn)品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，在一 20°C _13°C之間保持6小時；在繼續(xù)加熱使藥品升溫至35°C，并在此溫度下保溫3小時，結(jié)束整個凍干過程；6)壓緊塞、扎鋁蓋。通過本實施例制備的產(chǎn)品成型好，產(chǎn)品溶液的澄清度和顏色符合規(guī)定，經(jīng)高效液相色譜儀檢測含量99. 8%,有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)總量0. 1%,雜質(zhì)水平遠低于目前國家標(biāo)準(zhǔn)
1.0%的水平。本實施例的產(chǎn)品具有如下優(yōu)點第一，環(huán)磷腺苷包裹于￠-環(huán)糊精中形成易溶于水的微球。第二，環(huán)磷腺苷被￠-環(huán)糊精包裹，減少了與外界的接觸，提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性。第三，在臨床用藥中，減少了產(chǎn)品對人體血管的刺激性。實施例2本實施例的一種環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法，包括如下步驟1)配制￠-環(huán)糊精溶液將50g的P -環(huán)糊精加入注射用水800ml，攪拌加熱充分溶解；2)將20g的環(huán)磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的￠-環(huán)糊精溶液中，溶液溫度控制在40°C左右，并置超聲振蕩器中超聲IOmin ；3)將IOOg甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在40°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步驟3)的溶液中加入質(zhì)量體積比為0.04%藥用活性炭(約4. 6g)，攪拌15分鐘，用0. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用0. 22um濾芯除菌過濾，測定中間體含量、灌裝，分裝成1000瓶；5)凍干將分裝好的產(chǎn)品放入冷凍干燥箱中，降溫至一 40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結(jié)產(chǎn)品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，在一 20°C _13°C之間保持6小時；在繼續(xù)加熱使藥品升溫至35°C，并在此溫度下保溫3小時，結(jié)束整個凍干過程；6)壓緊塞、扎鋁蓋。通過本實施例制備的產(chǎn)品成型好，產(chǎn)品溶液的澄清度和顏色符合規(guī)定，經(jīng)高效液相色譜儀檢測含量100. 5%,有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)總量0. I 雜質(zhì)水平遠低于目前國家標(biāo)準(zhǔn)
1.0%的水平，同時進行動物安全性試驗表明，本品沒有血管刺激性和肌肉刺激性。本實施例的產(chǎn)品具有如下優(yōu)點第一，環(huán)磷腺苷包裹于￠-環(huán)糊精中形成易溶于水的微球。第二，環(huán)磷腺苷被￠-環(huán)糊精包裹，減少了與外界的接觸，提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性。第三，在臨床用藥中，減少了產(chǎn)品對人體血管和肌肉的刺激性。 實施例3本實施例的一種環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法，包括如下步驟1)配制￠-環(huán)糊精溶液將60g的P -環(huán)糊精加入注射用水800ml，攪拌加熱充分溶解；2)將20g的環(huán)磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的￠-環(huán)糊精溶液中，溶液溫度控制在30°C左右，并置超聲振蕩器中超聲IOmin ；3)將IOOg甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在50°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步驟3)的溶液中加入質(zhì)量體積比為
0.04%藥用活性炭(約4. 6g)，攪拌15分鐘，用0. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用0. 22um濾芯除菌過濾，測定中間體含量、灌裝，分裝成1000瓶；5)凍干將分裝好的產(chǎn)品放入冷凍干燥箱中，降溫至一 40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結(jié)產(chǎn)品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，在一 20°C _13°C之間保持6小時；在繼續(xù)加熱使藥品升溫至35°C，并在此溫度下保溫3小時，結(jié)束整個凍干過程；6)壓緊塞、扎鋁蓋。通過本實施例制備的產(chǎn)品成型好，產(chǎn)品溶液的澄清度和顏色符合規(guī)定，經(jīng)高效液相色譜儀檢測含量100. 2 %，有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)總量0. 2 %，雜質(zhì)水平遠低于目前國家標(biāo)準(zhǔn)
1.0%的水平，同時進行動物安全性試驗表明，本品沒有血管刺激性和肌肉刺激性。。本實施例的產(chǎn)品具有如下優(yōu)點第一，環(huán)磷腺苷包裹于￠-環(huán)糊精中形成易溶于水的微球。第二，環(huán)磷腺苷被￠-環(huán)糊精包裹，減少了與外界的接觸，提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性。第三，在臨床用藥中，減少了產(chǎn)品對人體血管和肌肉的刺激性，同時進行動物安全性試驗表明,本品沒有血管刺激性和肌肉刺激性。實施例4本實施例是觀察本發(fā)明的注射用環(huán)磷腺苷對家兔耳緣靜脈有無剌激，具體方法如下試驗材料動物健康新西蘭大白兔4只，雌雄各半，體重2. 2 2. 5kg，由浙江省實驗動物中心提供，動物合格證SCXK (浙)2009-0039號。藥物注射用環(huán)磷腺苷(實施例I)，白色塊狀物，西林瓶裝，規(guī)格20mg/瓶。參照臨床使用方法，臨用時將40mg溶于250 500ml 5%葡萄糖注射液中供試驗用；5%葡萄糖注射液，浙江天瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號E091115。儀器M0TIC生物顯微圖像采集分析系統(tǒng)，廈門麥奧迪克儀器公司產(chǎn)品。微量注射泵，浙江大學(xué)醫(yī)療儀器有限公司生產(chǎn)。試驗方法取健康家兔4只，按12ml/kg劑量，采用微量注射泵經(jīng)右耳外緣靜脈緩慢注射用環(huán)磷腺苷供試液，設(shè)計注射速度控制約60min內(nèi)注完，左耳外緣靜脈同法緩慢注射等體積的5%葡萄糖注射液作對照，每天給藥I次，連續(xù)3天，末次注射后約48h，觀察注射部位血管及周圍組織的反應(yīng)情況，并頸動脈放血處死家兔，取注射部位周圍耳殼固定于4%甲醛溶液中，從進針點起切成0. 5cm長3段， 石蠟包埋后作橫切片，HE染色后鏡檢，并用MOTIC生物顯微圖像采集分析系統(tǒng)攝片。試驗結(jié)果肉眼觀察注射用環(huán)磷腺苷和5%葡萄糖注射液的注射部位血管，可見進針處血管周圍均有輕微瘀血，但整個注射血管未見明顯水腫、硬結(jié)、潰爛和壞死等病變。鏡檢顯示注射用環(huán)磷腺苷的耳緣靜脈和5%葡萄糖注射液的耳緣靜脈無明顯差異，均為薄壁靜脈，管壁無水腫，內(nèi)皮細胞層完整、光滑，管腔內(nèi)有數(shù)量不等的紅細胞，靜脈周圍結(jié)締組織均未見水腫、壞死和出血等病變，未見中性多核白細胞、嗜酸性粒細胞及淋巴細胞等炎癥細胞浸潤，軟骨結(jié)構(gòu)正常，均未見明顯病理變化。同時對上述三個實施例中的產(chǎn)品進行加速考察，采用上市包裝，置溫度400C ±2°C，相對濕度75% ±5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱里倒置放置6個月，于放置1、2、3、6個月末各取一次樣，對產(chǎn)品的各項指標(biāo)進行考察，產(chǎn)品的加速試驗結(jié)果見表I。上述加速試驗考察表明，本發(fā)明所提供的廣品穩(wěn)定好，雜質(zhì)少，能有效提聞廣品的臨床用藥安全。表I
權(quán)利要求
1.一種環(huán)磷腺苷凍干制劑，其特征在于采用包和技術(shù)將環(huán)磷腺苷藥物分子包裹于β -環(huán)糊精中形成一類非共價鍵的微球包合物；其包括如下重量份的原料環(huán)磷腺苷I份，β -環(huán)糊精2 3份，甘露醇4 6份，注射用水50份。
2.一種如權(quán)利要求I所述的環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)配制環(huán)糊精溶液；2)將環(huán)磷腺苷加入步驟I)配制的β-環(huán)糊精溶液中；3)將甘露醇加入步驟2)配制的溶液中；4)向步驟3)的溶液中加入活性炭，攪拌15 25分鐘，過濾，測定中間體含量、灌裝；5)將步驟4)的溶液凍干；6)壓緊塞、扎鋁蓋。
3.如權(quán)利要求2所述的一種環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟1)中環(huán)糊精溶液的配制方法為將處方量的環(huán)糊精加入4/5量的注射用水中，攪拌加熱溶解。
4.如權(quán)利要求2所述的一種環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟2)中將處方量的環(huán)磷腺苷攪拌加入步驟I)配制的β-環(huán)糊精溶液中，溶液溫度控制在30 50°C，并置超聲振蕩器中超聲lOmin。
5.如權(quán)利要求2所述的一種環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟3)中將處方量的甘露醇攪拌加入步驟2)配制的溶液中溶解，溶液溫度控制在30 50°C，充分溶解，再加入剩余1/5的注射用水。
6.如權(quán)利要求2所述的一種環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟4)中的活性炭采用質(zhì)量體積比O.04%的藥用活性炭；其過濾方法首先采用O. 45um濾膜脫炭過濾后，再采用O. 22um濾芯除菌過濾。
7.如權(quán)利要求2所述的一種環(huán)磷腺苷凍干制劑的制備方法；其特征在于所述的步驟5)中的凍干方法為將分裝好的產(chǎn)品放入冷凍干燥箱中，降溫至一40°C后保持I. 5小時；然后冷凝器制冷，抽真空；接著擱板加溫，使凍結(jié)產(chǎn)品的溫度逐漸升溫至約一 20°C，然后在一20°C _13°C之間保持6小時；接著繼續(xù)加熱使藥品升溫至35V，并在此溫度下保溫3小時，結(jié)束整個凍干過程。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種環(huán)磷腺苷凍干制劑及其制備方法，采用包和技術(shù)將環(huán)磷腺苷藥物分子包裹于β-環(huán)糊精中形成一類非共價鍵的微球包合物；其包括如下重量份的原料環(huán)磷腺苷1份，β-環(huán)糊精2～3份，甘露醇4～6份，注射用水50份。本發(fā)明具有能提高環(huán)磷腺苷溶解度、穩(wěn)定性和安全性的特點。
文檔編號A61P9/10GK102846557SQ201210349500
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月20日
發(fā)明者王麗云, 黃春森, 王一升, 戴興祥 申請人:浙江亞太藥業(yè)股份有限公司