背景技術(shù)：
包封在聚乙烯中的染料已添加至牙膏、漱口液和其他口腔護理組合物以提供著色的斑點或其他多彩的裝飾性圖案，以便改善這些產(chǎn)品的消費者接受性。雖然聚乙烯已用于包封在美觀產(chǎn)品中使用的染料，但公眾日益關(guān)注的問題是塑料微?？梢蚱洳灰子诳缮锝到舛斐扇蛐晕廴?。
可生物降解聚合物諸如聚乳酸在本領(lǐng)域中是已知的。聚乳酸及其降解產(chǎn)物，即h2o和co2對人身體既沒有毒性又沒有致癌性。因此，這種聚合物可用于生物醫(yī)學應用中。
例如，已報道聚乳酸聚合物為可用于藥物諸如小分子和蛋白質(zhì)的載體。這些聚合物經(jīng)由水解的降解特性有益于將藥物釋放到患者中。然而，此類降解特征對于在儲存和使用過程中不希望降解的含水產(chǎn)品似乎是不可取的。因此，在本領(lǐng)域中仍期望在不使用聚乙烯的情況下向消費者提供美觀著色的口腔護理產(chǎn)品。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本公開涉及一種穩(wěn)定性口腔護理組合物，其包含口服可接受的媒介物和由可生物降解聚合物包封的著色劑。
本文還提供了一種制備口腔護理組合物的方法，其包括：(a)將水混合到口服可接受的媒介物中以形成混合物，以及將包封在可生物降解聚合物中的著色劑分散到在(a)中形成的混合物中以形成穩(wěn)定性口腔護理組合物。
本公開還提供了一種促進口腔健康的方法，所述方法包括：使口腔表面與穩(wěn)定性口腔護理組合物接觸，所述穩(wěn)定性口腔護理組合物包含口服可接受的媒介物和由可生物降解聚合物包封的著色劑。
由下文中所提供的詳細說明本公開的其他適用領(lǐng)域?qū)⒆兊蔑@而易見。應了解，詳細說明和特定實例雖然指示典型的實施方案，但旨在僅用于說明的目的并且不旨在限制本公開的范圍。
具體實施方式
以下對于實施方案的描述在性質(zhì)上僅是示例性的，并且決不旨在限制本公開、其應用或用途。
通篇使用的范圍用作描述范圍內(nèi)的每個值的簡略表達方式。范圍內(nèi)的任何值可選為范圍終點。另外，本文引用的所有參考文獻據(jù)此以引用的方式整體并入。如果本公開中的定義和所引用參考文獻的定義發(fā)生沖突，則以本公開為準。
除非另外規(guī)定，否則本文和在本說明書中其他處表達的所有百分比和量應理解為是指重量百分比。給定量是基于材料的有效重量計。
組合物
本發(fā)明人意外地認識到，由可生物降解聚合物包封的著色劑可用于提供甚至在組合物含有水時也不滲色或浸析的美觀的穩(wěn)定性口腔護理組合物。如本文所用，術(shù)語“包封”意指用可生物降解聚合物包圍著色劑的粒子或小滴以提供尺寸在下述范圍內(nèi)的微膠囊，所述范圍為例如約10μm至約1000μm，更通常約100μm至約500μm，甚至更通常約100μm至約300μm，還更通常約230μm。術(shù)語“微膠囊”是指微粒，所述微粒包括例如充當壁形成材料的可生物降解聚合物或共聚物殼和位于微粒的芯內(nèi)的被包封材料例如著色劑。如本文所用，“微膠囊”還涵蓋分散在沒有獨特外壁相的聚合物中的均相著色劑顆粒。微膠囊可以為任何形狀，例如球形、其他幾何形狀或不規(guī)則形狀。
如本文所述，分散在本發(fā)明穩(wěn)定性口腔護理組合物中的本發(fā)明包封的著色劑展示出向穩(wěn)定性口腔護理組合物的媒介物中的極少遷移。因此，著色劑與組合物的其他成分最小程度地反應，并且著色劑顏色的完整性被保持。例如，著色劑不像在與媒介物中組分接觸時可能發(fā)生的那樣進行褪色或變色。此外，著色劑能夠在穩(wěn)定性口腔護理組合物的媒介物內(nèi)分散為離散粒子，諸如斑點或其他圖案，而不滲色或浸析到媒介物中。
可生物降解聚合物
在一些實施方案中，著色劑包封在可生物降解聚合物中，所述可生物降解聚合物具有的熔點在約80℃至約180℃，更通常地在約130℃至約150℃之間，甚至更通常地在約140℃至約150℃的范圍內(nèi)，在從噴嘴噴灑出時能夠形成細小滴，在室溫下為固體并且在加熱時液化而不被破壞。可生物降解聚合物在與水或其他成分(諸如標準地存在于口腔護理組合物中的風味劑、甘油、山梨醇、表面活性劑和其他材料)接觸時是穩(wěn)定的。在一些實施方案中，聚合物是可分散在合適溶質(zhì)或霜劑等中的聚合物，已被形成為例如微膠囊或微球。
如本文所用術(shù)語“可生物降解的”是指含有可通過水解、酶和/或細菌進行裂解以形成較低分子量物質(zhì)的化學鍵的聚合物。本公開中所述的可生物降解聚合物涵蓋符合astm6400中規(guī)定的可生物降解性標準的那些。更具體地，astm6400標準被設計用于測試塑性材料在暴露于實驗室條件下的受控堆肥環(huán)境時的有氧生物降解的程度和速率。所述測試旨在模擬公認的城市和工業(yè)需氧堆肥設施中的堆肥條件。使用的參數(shù)是用于確定塑料和由塑料制備的產(chǎn)品是否令人滿意地堆肥(包括以與已知的可堆肥材料相當?shù)乃俾噬锝到?所需的那些參數(shù)。此外，需要astm6400規(guī)范中的特性來確保這些材料的降解不減少由堆肥過程產(chǎn)生的堆肥的價值或效用。例如，astm6400標準陳述到，當在受控的堆肥環(huán)境中十二周之后，在2.0-mm篩網(wǎng)上篩分之后留存不超過測試材料的原始干重的10％時，指示測試材料的崩解性令人滿意。此外，當與陽性對照諸如纖維素相比時，在測試周期結(jié)束時，至少60％的有機碳可轉(zhuǎn)化為二氧化碳。此外，應觀察到對堆肥的質(zhì)量沒有不利影響。例如，對于兩種不同的植物種類，樣品堆肥的發(fā)芽速率和植物生物質(zhì)應不小于90％的對應的對照堆肥的發(fā)芽速率和植物生物質(zhì)。此外，重金屬必須滿足如由astm6400指南所指出的可接受水平。
本文所用的術(shù)語“聚合物”是賦予其本領(lǐng)域中所用的普通含義，即，包括由共價鍵連接的一個或多個重復單元(單體)的分子結(jié)構(gòu)。重復單位可以全部是相同的，或在一些情況下，可以有多于一種類型的重復單元存在于聚合物內(nèi)。如果一種以上類型的重復單元存在于聚合物內(nèi)，那么聚合物被認為是“共聚物”。形成共聚物的重復單元可以按任何方式來布置。例如，重復單元可以按隨機順序、交替順序或呈“嵌段”共聚物形式來布置，所述嵌段共聚物即，包含各自包含第一重復單元(例如，第一嵌段)的一個或多個區(qū)，和各自包含第二重復單元(例如，第二嵌段)的一個或多個區(qū)等。嵌段共聚物可以具有兩個(二嵌段共聚物)、三個(三嵌段共聚物)，或更多數(shù)量的不同嵌段。
用于包封本公開的著色劑的可生物降解聚合物包括但不限于聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙醇酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物(plga)及其共聚物、衍生物和混合物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚丙交酯-共-己內(nèi)酯)及其共混物和共聚物。
在一些實施方案中，基于聚乳酸的聚合物用作包封材料。如本文所用，“基于聚乳酸的聚合物”為具有至少約20重量％或更多的聚乳酸的均聚物或共聚物。在一些實施方案中，基于聚乳酸的聚合物具有按重量計至少約50％、至少約60％、至少約75％、至少約80％或至少約90％的聚乳酸。
術(shù)語“聚乳酸”包括以下四種形態(tài)上不同的聚乳酸聚合物中的任何一種或多種：d-聚乳酸、l-聚乳酸、d，l-聚乳酸和內(nèi)消旋-聚乳酸?！癲-聚乳酸”和“l(fā)-聚乳酸”分別是右旋聚乳酸和左旋聚乳酸，并且兩者均是在透射穿過聚合物時使光向量旋轉(zhuǎn)的光學活性聚合物?！癲，l-聚乳酸”為外消旋聚合物，即具有確定構(gòu)象的d-聚乳酸單元和l-聚乳酸單元的d-聚乳酸和l-聚乳酸的共聚物。“內(nèi)消旋聚乳酸”為d-聚乳酸和l-聚乳酸的無規(guī)共聚物。
在一些實施方案中，合適的本公開的可生物降解的基于聚乳酸的聚合物包括包含諸如ε-己內(nèi)酯乙交酯、對二氧雜環(huán)己酮、戊酸或丁酸的單體的共聚物。在一些實施方案中，本公開的基于聚乳酸的聚合物與另一種可生物降解聚合物共混或共聚合。此類合適的可生物降解聚合物包括但不限于聚己內(nèi)酯、聚乙醇酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物(plga)及其共聚物、衍生物和混合物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚丙交酯-共-己內(nèi)酯)及其共混物、共聚物和衍生物。如本文所用，“衍生物”包括具有取代基的、附加的化學基團和由本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)進行的其他修飾的聚合物。
在一些實施方案中，聚交酯聚合物具有在約100,000至約500,000kda范圍內(nèi)的重均分子量(mw)。在其他實施方案中，重均分子量在100,000至300,000道爾頓的范圍內(nèi)，并且在又其他實施方案中在100,000至約250,000道爾頓的范圍內(nèi)。
在一些實施方案中，聚乳酸聚合物為具有75∶25的聚乳酸(pla)：聚乙交酯(pga)重量比、具有76,000-116,000道爾頓分子量的共聚物。在其他實施方案中，聚乳酸聚合物為具有85∶15的pla∶pga重量比、具有190,000-240,000道爾頓分子量的共聚物。
制備聚乳酸聚合物的方法在本領(lǐng)域中是熟知的。例如，聚乳酸聚合物可通過例如如本文所述的d-或l-聚乳酸或其組合的縮聚(包括溶液縮聚和熔融縮聚)，更通常地，由丙交酯即聚乳酸的環(huán)狀二聚體的開環(huán)聚合制備。聚乳酸聚合物的化學修飾可通過以下方式進行：使乳酸與其他單體共聚合或通過交聯(lián)或添加有機或無機填料/纖維材料以修改物理特征和/或降低總體的材料成本。
有機填料的非限制性實例包括木粉、種子、聚合物粒子、未膠凝淀粉顆粒、軟木、明膠、鋸屑、磨碎的聚合物材料、瓊脂基材料等。
有機填料的實例包括碳酸鈣、二氧化鈦、二氧化硅、滑石、云母、砂、碎石、壓碎的巖石、礬土、花崗石、石灰石、砂巖、玻璃珠、氣凝膠、干凝膠、粘土、氧化鋁、高嶺土、微球、中空玻璃球、多孔性陶瓷球、石膏二水合物、不溶性鹽、碳酸鎂、氫氧化鈣、鋁酸鈣、碳酸鎂、陶瓷材料、火山灰材料、鹽、鋯化合物、硬硅鈣石(結(jié)晶硅酸鈣凝膠)、輕量膨脹的粘土、珍珠巖、蛭石、水化的或未水化的水凝水泥粒子、符石、沸石、片狀剝落巖石(exfoliatedrock)、礦山、礦物質(zhì)等。在一些實施方案中，在本公開的可生物降解聚合物中使用10重量％至30重量％，諸如15-30％，諸如15％至25％的有機纖維、無機纖維或纖維。
可摻入到可生物降解組合物中的纖維的非限制性實例包括天然存在的有機纖維，諸如從木材、植物葉和植物莖提取的纖維素纖維。這些有機纖維可衍生自棉花、木材纖維(硬木或軟木纖維，其實例包括南方硬木和南方松木)、亞麻、蕉麻、劍麻、苧麻、大麻和蔗渣。此外，還可使用由玻璃、石墨、二氧化硅、陶瓷、巖棉或金屬材料形成的無機纖維。
合適的可商購獲得的聚乳酸聚合物可例如從美國cargilldow以、從日本mitsuichemicals以lacea、從日本shimadzuseisakusho以lacty獲得。在某些實施方案中，聚乳酸聚合物包括可購自cargilldow的planatureworkstm5729b、2002d和5040d。
著色劑
如上所提出，本文所述的可生物降解聚合物包封著色劑。如本文所用，術(shù)語“著色劑”是指向另一種物質(zhì)賦予顏色的呈干粉或液體形式的物質(zhì)。一般來講，著色劑包括染料、色淀、顏料或其組合。在一些實施方案中，也可將云母、云母基珠光顏料、滑石、碳酸鈣和二氧化硅用作著色劑。更通常地，著色劑為染料、色淀或一種或多種染料和/或一種或多種色淀的組合。
如本文所用，術(shù)語“染料”是指有機物質(zhì)，其在含水介質(zhì)中基本上是水溶性的，在所述含水介質(zhì)中染料保持化學穩(wěn)定?！吧怼笔峭ㄟ^用惰性粘結(jié)劑或媒染劑(通常是金屬鹽)沉淀染料制造的。通常使用的鹽包括硫酸鋇、硫酸鈣、氫氧化鋁和鋁氧化物(礬土)。在一些實施方案中，使用了鋁色淀。
“顏料”是向另一種物質(zhì)賦予顏色的合成的或天然的水不溶性物質(zhì)。
與本公開的穩(wěn)定性口腔護理組合物一起使用的染料通常為目前根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》而被認證用于食品和攝取性藥品中的食品顏色添加劑，包括成各種比例的染料諸如fd&c藍1號、fd&c藍2號、fd&c綠3號、d&c綠5號、d&c橙5號、fd&c紅3號、d&c紅21號、d&c紅22號、d&c紅27號、d&c紅28號、d&c紅30號、d&c紅40號、fd&c黃5號、fd&c黃6號和d&c黃10號及其混合物。
可與本公開的本發(fā)明穩(wěn)定性口腔組合物一起使用的色淀包括但不限于fd&c藍1號鋁色淀、fd&c藍2號鋁色淀、fd&c綠3號鋁色淀、fd&c紅3號鋁色淀、fd&c紅40號鋁色淀、fd&c黃5號鋁色淀、fd&c黃6號鋁色淀。在某些實施方案中，著色劑選自fd&c藍1號鋁色淀、fd&c黃5號鋁色淀和fd&c紅40號鋁色淀。
在一些實施方案中，著色劑為顏料。顏料包括無毒、水不溶性無機顏料，諸如二氧化鈦和氧化鉻綠、群青藍和粉紅以及氧化鐵，例如胭脂樹(annatto)提取物、葉綠酸銅絡合物、角黃素、β-胡蘿卜素、合成的鐵氧化物、tio2及其混合物。
適合用于本文的染料和色淀、其結(jié)構(gòu)和特性是本領(lǐng)域中技術(shù)人員所熟知的，參見例如kirk-othmerencyclopediaofchemicaltechnology，第3版，第6頁，第561-596頁，所述文獻以引用的方式整體并入本文。
在一些實施方案中，組合物是穩(wěn)定的。如本文所用“穩(wěn)定”意指著色劑向本發(fā)明口腔護理組合物的媒介物中的遷移通過可生物降解包衣而被抑制、緩和或阻止一段時間，使得導致著色劑變化(例如著色劑的褪色)的著色劑與組合物中其他成分的反應視覺上觀察不到?！胺€(wěn)定”也是指缺乏或抑制了包封的著色劑浸析或滲色或遷移到本發(fā)明穩(wěn)定性潔齒劑組合物中的能力或者缺乏或抑制了包封的著色劑浸析或滲色或遷移到本穩(wěn)定性潔齒劑組合物中的傾向，使得在視覺上觀察時可使包封的著色劑的離散粒子或圖案在媒介物中保持完整性。如本文所用，“視覺上觀察不到”或“視覺上不可觀察到的”意指當用肉眼觀察時，包封在可生物降解聚合物中的著色劑未可視化為或不可觀察到向媒介物中滲色或浸析，或者未可視化為或不可觀察到著色劑的顏色變化。
在各種實施方案中，包封在可生物降解聚合物中的著色劑的遷移在下述范圍內(nèi)的溫度下被抑制并且在視覺上觀察不到：約20℃至約50℃，例如約20℃至約40℃或約30℃或約40℃。
在一些實施方案中，著色劑向媒介物中的遷移在一定持續(xù)時間或時間段內(nèi)被抑制并且在視覺上不可觀察到，所述一定持續(xù)時間或時間段諸如約一天、約一周、約一個月、約兩個月、約三個月、約四個月、約六個月、約一年、約兩年或約三年或更長。
如本文所用的“穩(wěn)定”還涵蓋指定量的著色劑向本公開的口腔護理組合物的本發(fā)明媒介物中進行指定的持續(xù)時間的遷移，其中在約20℃至約50℃，例如約20℃至約40℃或約30℃或約40℃的范圍內(nèi)的溫度下所述量為約0％、小于約1％、小于約2％、小于約3％、小于約4％、小于約5％、小于約10％或小于約20％，其中所述持續(xù)時間為約一天、約一周、約一個月、約兩個月、約三個月、約四個月、約六個月、約一年、約兩年或約三年或更長。
包封在可生物降解聚合物中并且適合與本發(fā)明穩(wěn)定性口腔護理組合物一起使用的著色劑是可商購獲得的。例如，由聚乳酸和保護性包衣包圍的fd&c藍1號色淀(ecoblue50bl1)可從micropowders，inc.，tarrytown，ny購買。
在一些實施方案中，包封在可生物降解聚合物中的著色劑可使用本領(lǐng)域中熟知的方法制備，所述方法包括但不限于噴霧干燥、界面聚合、熱熔融包封、相分離包封(溶劑去除和溶劑蒸發(fā))、自發(fā)性乳液和凝膠，參見例如kirk-othmerencyclopediaofchemicaltechnology，thirdedition，第125卷第470-493頁(1981)，所述文獻以引用的方式整體并入本文。
可使著色劑諸如本公開的色淀或染料包封在聚合物(諸如聚乳酸)中所采用的方法的實例是通過將所需量的著色劑分散在已被熱軟化的聚合物中來形成液體組合物。例如色淀或染料與聚合物(諸如聚乳酸)的比率在約0.1％至約9％，更通常約0.1％至約6％，甚至更通常約0.1-3％的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，顏料著色劑與可生物降解聚合物的比率或云母、滑石、碳酸鈣和二氧化硅與可生物降解聚合物(諸如聚乳酸)的比率在1％至50％，更通常地10％至50％或甚至更通常地30％至50％的范圍內(nèi)。
在一些實施方案中，著色劑的所需量為使得本發(fā)明口腔護理組合物中著色劑的最終濃度高達20％的著色劑量，例如按重量計約0.1％至約12％、約0.1％至約10％、約3％至約10％、約0.1至約5％、約0.1％至約2％或約0.1％至約1％。
可攪拌液體聚合物分散體以使得液體聚合物沉積在著色劑材料的每個實體上，從而形成具有液體聚合物壁的小滴。然后將分散體冷卻并研磨以提供于其中包封著色劑例如染料或色淀的固體粒子。聚合物粒子的粒度分布可在約10μm至約1000μm的范圍內(nèi)。
口服可接受的媒介物
如本文所述的包封的著色劑與口服可接受的媒介物混合形成口腔護理組合物。如本文所用的“口腔護理組合物”是指這樣的組合物，其在口腔中保留足夠的時間以接觸基本上所有的牙表面和/或口腔組織，達到口腔活性。本發(fā)明的口腔護理組合物可呈各種形式，包括漱口液或潔齒劑。潔齒劑可包括牙用片劑、牙膏(牙霜劑)、牙粉、凝膠、液體、液狀凝膠或本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的任何其他形式。
如本文所用，“口服可接受的媒介物”是指安全用于本公開的組合物中的材料或材料組合，與合理的效/險比相稱，任何所需的活性成分可在保留顯著功效的同時與所述效/風險比相關(guān)聯(lián)。
在一些實施方案中，口服可接受的媒介物是高水含量的口服可接受的媒介物并且可包含任何已知成分或添加劑。例如，媒介物可包括水、甘油、山梨醇和氯化鈉的液體混合物。在此類實施方案中，水的存在量通常占口腔組合物的至少約20重量％，并且通常約25重量％至50重量％，更通常約40％至75％，甚至更通常在77重量％至88重量％的范圍內(nèi)。在商業(yè)上合適的口腔組合物的制備中采用的水應優(yōu)選為去離子的并且不含機雜質(zhì)。
在一些實施方案中，口服可接受的媒介物包含結(jié)構(gòu)劑，所述結(jié)構(gòu)劑諸如在結(jié)構(gòu)化漱口液，即包含提供流變學和結(jié)構(gòu)化有益效果(例如，如通過靜態(tài)屈服應力測量的)的材料的漱口液中使用。此類結(jié)構(gòu)劑包括但不限于可在水合時溶脹或膨脹形成獨立的微凝膠粒子的隨機分散體的聚合物或樹膠結(jié)構(gòu)劑。聚合物或樹膠結(jié)構(gòu)劑的實例包括：結(jié)冷膠、果膠、藻酸鹽、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜膠(caageenan)、瓜爾豆膠、鼠李糖膠(rhamsangum)、紅藻膠(furcellarangum)、羧甲基纖維素和纖維素。還參見pct公開號wo2014088534，其以引用的方式整體并入本文。在一些實施方案中，結(jié)構(gòu)化劑可用于提供0.20至400pa的靜態(tài)屈服應力。
在一些實施方案中，口服可接受的媒介物包含0.05重量％至1.00重量％的黃原膠。在某些實施方案中，特別是當口服可接受的媒介物用作漱口液時，媒介物包含0.01重量％至0.25重量％的黃原膠、0.01重量％至0.30重量％的低?；Y(jié)冷膠或其組合。
在一些實施方案中，媒介物是低水含量的口服可接受的媒介物并且可包含任何已知成分或添加劑。例如，媒介物可包括水、甘油和山梨醇的液體混合物。在一些實施方案中，穩(wěn)定性口腔組合物的水含量小于約20％、小于約10％、小于約8％、小于約4％、小于約2％、小于約1％或小于約0.1％w/w。
在一些實施方案中，口服可接受的載體是基本上無水的。適合用于此類實施方案的低濕潤劑/媒介物包括但不限于聚乙二醇，諸如peg400、peg600；peg/ppg共聚物諸如peg/ppg38/8共聚物、peg/ppg-116/66共聚物(分別由basf公司以
在一些實施方案中，口腔護理組合物的粘度在200cps至1,000,000cps的范圍內(nèi)。例如，漱口液的粘度可在200至1000cps的范圍內(nèi)，液狀凝膠牙膏的粘度可在約5,000至60,000cps的范圍內(nèi)，并且潔齒劑的粘度可在約60,000cps至1,000,000cps的范圍內(nèi)。
在一些實施方案中，可添加表面活性劑來增強制劑的穩(wěn)定性、幫助通過去垢劑清潔口腔表面，并且在攪拌時例如在用本公開的口腔護理組合物刷洗或淋洗過程中提供泡沫。表面活性劑通過將防齲齒劑完全分散遍及例如口腔來實現(xiàn)增加預防作用。在各種實施方案中，合適的表面活性劑可用作表面活性劑、乳化劑和/或泡沫調(diào)節(jié)劑。
可使用任何口服可接受的表面活性劑，它們大部分是陰離子型、非離子型或兩性離子型的。合適的陰離子型表面活性劑包括但不限于c8-20烷基硫酸酯、磺化的c8-20脂肪酸甘油單酯的水溶性鹽、肌氨酸鹽、?；撬猁}等。這些和其他種類的例示性實例包括十二烷基硫酸鈉、椰油基甘油單酯磺酸鈉、月桂基肌氨酸鈉、月桂基羥乙基磺酸鈉(sodiumlaurylisoethionate)、月桂醇聚醚羰酸鈉(sodiumlaurethcarboxylate)和十二烷基苯磺酸鈉。合適的非離子型表面活性劑包括但不限于泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆(polyoxomer)407)、聚氧乙烯失水山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20)、脂肪醇聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亞砜等。合適的兩性型表面活性劑包括但不限于具有陰離子基團(諸如羰酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根)的c8-20脂肪族仲胺和叔胺的衍生物。合適的實例為椰油酰胺基丙基椰油酰氨基丙基。
在一些實施方案中，一種或多種表面活性劑的存在總量可以為約1.8％至約2％w/w。在一些實施方案中，一種或多種表面活性劑的存在總量可以為約1.9％至約2％w/w。在一些實施方案中，一種或多種表面活性劑的存在總量可以為約2％w/w。
在一些實施方案中，組合物任選包含增稠劑?？梢允褂萌魏慰诜山邮艿脑龀韯?，其無限制地包括卡波姆(也稱為羧乙烯基聚合物)、角叉菜膠(也稱為愛爾蘭蘚)并且更具體地-角叉菜膠(i-角叉菜膠)、高分子量聚乙二醇(諸如carbowax，可從dowchemicalcompany獲得)、纖維素聚合物(諸如羥乙基纖維素、羧甲基纖維素(cmc)及其鹽，例如cmc鈉)、天然樹膠(諸如低?；Y(jié)冷膠、黃原膠、刺梧桐膠、阿拉伯膠和黃蓍膠)、膠體硅酸鎂鋁，和膠體二氧化硅和/或增稠劑二氧化硅及其混合物。
在一些實施方案中，增稠劑二氧化硅與本發(fā)明口服可接受的媒介物一起使用。在某些實施方案中，增稠劑二氧化硅為具有高表面積和內(nèi)部孔體積的合成的無定形沉淀材料，以提供約50ml或更大/20克二氧化硅的水吸附和約200ml或更大/100g二氧化硅的油吸附(根據(jù)astmd281方法)。可使用的增稠劑二氧化硅的實例為
在一些實施方案中，一種或多種任選的增稠劑的存在總量為約0.01％至約90％w/w。在一些實施方案中，一種或多種任選的增稠劑的存在總量為約1％至約50％w/w。在一些實施方案中，一種或多種任選的增稠劑的存在總量為約5％至約35％w/w。
在一些實施方案中，特別是當口服可接受的媒介物用作潔齒劑諸如凝膠狀牙膏時，媒介物包含0.50重量％至10重量％的二氧化硅。
在某些實施方案，特別是漱口液實施方案中，口服可接受的媒介物包含0.10重量％至1.0重量％的單價或二價氯化物鹽諸如cacl2、nacl或其混合物，以達到例如在200至1000cps范圍內(nèi)的粘度。
可與本公開的口服可接受的媒介物一起使用的可用調(diào)味劑包括可操作用于增強組合物的味道的任何材料或所述材料的混合物?？墒褂萌魏慰诜山邮艿奶烊换蚝铣傻恼{(diào)味劑，諸如調(diào)味油、調(diào)味醛、酯、醇、類似材料及其組合。調(diào)味劑包括香草醛、鼠尾草、馬郁蘭、歐芹油、留蘭香油、肉桂油、冬青油(水楊酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、柑橘油、水果油和水果香精(包括源自檸檬、桔子、酸橙、葡萄柚、杏子、香蕉、葡萄、蘋果、草莓、櫻桃、菠蘿等的那些)、源自豆類和堅果的調(diào)味劑(諸如咖啡、可可、可樂果、花生、杏仁)等，吸附的和包封的調(diào)味劑及其混合物?？墒褂檬称芳壛姿醽硭峄竟_的口腔護理組合物并且提供濃烈且酸性的味道。還涵蓋在本文的調(diào)味劑之內(nèi)的是在口腔中提供芳香和/或其他感官效果(包括涼爽或溫熱效果)的成分。此類成分包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟腦、桉樹油、桉油醇、茴香腦、丁香酚、肉桂(cassia)、覆盆子酮(oxanone)、x-紫羅蘭酮、丙烯基乙基愈創(chuàng)木酚(propenylguaiethol)、麝香草酚、里哪醇、苯甲醛、肉桂醛、n-乙基-對-薄荷烷-3-甲酰胺、n，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺、3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、肉桂醛甘油縮醛(cga)、薄荷酮甘油縮醛(mga)及其混合物。
在一些實施方案中，一種或多種調(diào)味劑任選的存在總量為約0.01％至約5％w/w。在一些實施方案中，一種或多種調(diào)味劑任選的存在總量為約0.05％至約2％w/w。在一些實施方案中，一種或多種調(diào)味劑任選的存在總量為約0.1％至約2.5％w/w。在一些實施方案中，一種或多種調(diào)味劑任選的存在總量為約0.1％至約0.5％w/w。在一些實施方案中，一種或多種調(diào)味劑任選的存在總量為約2.25％w/w。
可用于本文中的甜味劑包括口服可接受的天然或人造、營養(yǎng)性或非營養(yǎng)性甜味劑。此類甜味劑包括右旋糖、聚右旋糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、干的轉(zhuǎn)化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿(包括高果糖玉米糖漿和玉米糖漿固體)、部分水解的淀粉、氫化的淀粉水解產(chǎn)物、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、阿司帕坦、新特姆(neotame)、糖精及其鹽、三氯蔗糖、基于二肽的強增甜劑、環(huán)己氨基磺酸鹽(cyclamate)、二氫查耳酮及其混合物。一些實施方案中任選地包含一種或多種甜味劑。在一些實施方案中，一種或多種任選的甜味劑的存在總量為約0.005％至約5％w/w。在一些實施方案中，一種或多種任選的甜味劑的存在總量為約0.01％至約1％w/w。
合適的防腐劑諸如苯甲酸鈉在口服可接受的媒介物中的存在量可以為基于組合物的總重量的例如約0％至約0.2％，并且通常約0.05％至約0.10％。
活性成分
本公開的穩(wěn)定性口腔護理組合物任選地包含一種或多種活性材料，所述一種或多種活性材料可操作用于預防或治療口腔的硬組織或軟組織的病狀或病癥、預防或治療生理病癥或病狀，或提供美容有益效果。
本公開的一些實施方案包括牙齒研磨劑或牙齒研磨藥劑的組合。如本文所用，術(shù)語“研磨劑”或“研磨藥劑”還包括常常稱之為“拋光劑”的材料。可使用任何口服可接受的研磨劑，但是通常應選擇研磨劑的類型、細度(粒度)和量使得牙齒釉質(zhì)在正常使用組合物中不被過度地磨損。合適的研磨劑包括但不限于二氧化硅(呈硅膠、水合二氧化硅或沉淀二氧化硅的形式)、氧化鋁、不溶性磷酸鹽、碳酸鈣、樹脂的研磨劑諸如脲醛縮合產(chǎn)物等。
在不溶性磷酸鹽中可用作研磨劑的是正磷酸鹽、聚偏磷酸鹽和焦磷酸鹽。例示性實例是二水合正磷酸二鈣、焦磷酸鈣、n-焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣、焦磷酸四鈉和不溶性聚偏磷酸鈉。
如果存在，則研磨劑的平均粒度通常為約0.1μm至約30μm、例如約1μm至約20μm或約5μm至約15μm。在一些實施方案中，一種或多種研磨劑的存在總量為約0.1％至約40％w/w。在一些實施方案中，研磨劑為焦磷酸鈣。在一些實施方案中，焦磷酸鈣的存在量為約5％至約50％w/w。
在本公開的各種實施方案中，口腔護理組合物包含抗牙結(jié)石劑。合適的抗牙結(jié)石劑非限制地包括磷酸鹽和聚磷酸鹽(例如焦磷酸鹽)、聚氨基丙磺酸(amps)、六偏磷酸鹽、檸檬酸鋅三水合物、多肽、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、二磷酸鹽。在一些實施方案中，抗牙結(jié)石劑的存在量為約0.1％至約30％w/w。在一些實施方案中，穩(wěn)定性口腔護理組合物包含抗牙結(jié)石劑的組合物。在一些優(yōu)選實施方案中，使用焦磷酸四鈉(tspp)和三聚磷酸鈉(stpp)用作抗牙結(jié)石劑。在一些實施方案中，抗牙結(jié)石劑包含約1％至約2％w/w的tspp和約0％至約7％w/w的stpp。
本發(fā)明組合物的另一所需組分為合成的陰離子聚合物聚羧酸鹽(sapp)，其充當聚磷酸鹽抗牙垢劑的穩(wěn)定劑并且可幫助阻擋令人不快的或引起疼痛的材料諸如糖到進入牙神經(jīng)。
在一些實施方案中，口腔組合物包含增白劑?？稍诒景l(fā)明的穩(wěn)定性口腔護理組合物中使用任何已知或開發(fā)的增白劑。在各種實施方案中，增白劑為氧化劑、還原劑或其組合。在最廣泛的含義中，“氧化劑”旨在包括在正常且認可的使用期間可接受來自口腔環(huán)境中的另一種分子的電子而對口腔沒有有害或不可接受的損害影響的那些化合物。
適合與本發(fā)明穩(wěn)定性口腔護理組合物一起使用的氧化劑包括過氧化物、金屬亞氯酸鹽和過硫酸鹽。示例性過氧化物包括氫過氧化物、過氧化氫、堿金屬和堿土金屬的過氧化物、有機過氧化合物、過氧酸、其藥學上可接受的鹽及其混合物。
堿金屬和堿土金屬的過氧化物包括過氧化鋰、過氧化鉀、過氧化鈉、過氧化鎂、過氧化鈣、過氧化鋇及其混合物。有機過氧化合物包括過氧化脲、甘油基過氧化氫、烷基過氧化氫、二烷基過氧化物、烷基過氧酸、過氧酯、二酰基過氧化物、過氧化苯甲酰和單過氧鄰苯二甲酸鹽及其混合物。過氧酸及其鹽包括有機過氧酸諸如烷基過氧酸和單過氧鄰苯二甲酸鹽及其混合物，以及無機過氧酸鹽諸如堿金屬和堿土金屬(諸如鋰、鉀、鈉、鎂、鈣和鋇)的過硼酸鹽，以及其混合物。
在一些實施方案中，氧化劑包括過氧化氫。在一些實施方案中，氧化劑占穩(wěn)定性口腔護理組合物的0.1％至50％w/w，諸如0.1％至40％w/w，并且更通常0.1％至30％w/w。在其他實施方案中，氧化劑基本上由過氧化氫組成。在一些實施方案中，過氧化氫占穩(wěn)定性口腔護理組合物的0.1％至3％w/w，諸如0.1％至2％w/w，并且更通常約1％至4％w/w。
在其他實施方案中，增白劑為還原劑。在最廣泛的含義中，這個術(shù)語旨在包括在正常且認可的使用中可向口腔環(huán)境中的另一種分子供出電子而對口腔沒有有害或不可接受的損害影響的那些化合物。這個術(shù)語的同義詞為防腐劑或抗氧化劑。存在許多已被證明可用作還原劑的化合物。目前被公認用于此目的此類化合物的列表可見于參考手冊和涉及藥物和口腔護理產(chǎn)品的概括資料中。例如，參見martindaletheextrapharmacopoeia，thepharmaceuticalpress，(london)，第三十版jamese.f.reynolds編.(1993)，開始于第1132-1139頁(martindale)。
只要滿足口服可接受性的標準，本領(lǐng)域中已知的任何化合物具有待用于本公開的穩(wěn)定性口腔護理組合物中的可能性，例如維生素c及其酯、維生素e、苯甲酸鹽和羥基苯甲酸鹽、丁基化羥基甲苯(bht)、丁基化羥基苯甲醚(bha)和其他還原酚、二羥基喹啉的衍生物、聚合的2，2，4-三甲基-i，2-二羥基喹啉的衍生物和烷基沒食子酸鹽諸如沒食子酸十二烷酯、沒食子酸十二乙酯、沒食子酸辛酯和沒食子酸丙酯。在一些實施方案中，使用了維生素c、維生素e、bha、bht、沒食子酸丙酯及其組合。
在一些實施方案中，固體增白劑諸如過硼酸鈉、過氧化脲、亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉、亞氯酸鉀或其混合物用于本文所述的穩(wěn)定性口腔護理組合物中。
在一些實施方案中，增白劑與例如聚合物諸如pvp(聚(n-乙烯基吡咯烷酮)結(jié)合。例如在美國專利號5,122,370中公開了合適的pvp絡合物，所述專利的內(nèi)容以引用的方式整體并入本文。
在一些實施方案中，穩(wěn)定性口腔護理組合物任選地包含氟離子。在一些實施方案中，氟離子源選自：氟化物、單氟磷酸鹽(mfp)和氟硅酸鹽。在一些實施方案中，一種或多種釋放氟化物離子的化合物任選地以提供100至20,000ppm、200至5,000ppm或500至2,500ppm總氟離子的量存在。
組合物還可包含亞錫離子或亞錫離子源以減輕鈣損失。合適的亞錫離子源無限制地包括氟化亞錫、其他鹵化亞錫諸如二水二氯化錫、焦磷酸亞錫、有機亞錫羧酸鹽諸如甲酸亞錫、乙酸亞錫、葡萄糖酸亞錫、乳酸亞錫、酒石酸亞錫、草酸亞錫、丙二酸亞錫和檸檬酸亞錫、乙醛酸亞錫(stannousethyleneglyoxide)等等。一種或多種亞錫離子源任選和例示性的存在總量為約0.01％至約10％，例如約0.1％至約7％或約1％至約5％。
本公開的組合物任選地包含抗微生物(例如抗菌)劑，諸如十六烷基氯化吡啶鎓(cpc)?？捎玫目咕鷦┑睦拘粤斜硖峁┯谑谟鑗affar等的美國專利號5,776,435中，所述專利的內(nèi)容以引用的方式并入本文。一種或多種抗微生物劑任選存在的抗菌有效總量通常為約0.05％至約10％，例如約0.1％至約3％、0.075％至約3％。
ph調(diào)節(jié)劑等也可摻入到本發(fā)明口腔護理組合物中。在一些實施方案中，組合物的ph維持在約5至約10.5、諸如約5至約9、諸如約7至約9、諸如約5至約7.5或諸如約5.5至約7的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，例如含有碳酸鈣或不溶性磷酸鹽研磨劑的口腔護理組合物，組合物的ph維持在約8.5至10.5的范圍內(nèi)。
方法
在各種實施方案中，本公開提供了制備口腔護理組合物的方法，所述方法包括將水混合到口服可接受的媒介物中以形成混合物(a)以及將包封在可生物降解聚合物中的著色劑混合到在(a)中形成的混合物中以形成口腔護理組合物。
例如，在一些實施方案中，可將所需增稠劑與水合并并且混合形成均勻混合物。然后可添加甜味劑和其他活性成分諸如抗牙結(jié)石劑并且混合為均勻混合物，然后混合甜味劑和表面活性劑。然后由本發(fā)明的可生物降解聚合物包封的著色劑可分散遍及含有水和其他成分的口服可接受的媒介物。
包封的著色劑可根據(jù)尺寸和/或顏色變化，并且可分散遍及含水的媒介物，使得穩(wěn)定性口腔護理組合物看起來含有斑點、斑點狀條紋、波紋狀條紋、直條紋、斑點、點或由包封的著色劑形成的其他圖案。在其他實施方案中，包封的著色劑可被配制并且以足以使得整個本發(fā)明口腔護理組合物視覺上看起來為一種單色的量添加、
本文還提供了用于促進人或動物受試者的口腔健康的方法，所述方法包括使口腔表面與本公開的口腔護理組合物接觸，所述口腔護理組合物包含賦予穩(wěn)定性口腔護理組合物所需外觀的至少一種包封的著色劑。如本文所用，短語“促進口腔健康”涵蓋預防、養(yǎng)護、逆轉(zhuǎn)、減弱、減輕、改善、最小化、抑制或停止人或動物的一種或多種口腔病狀的有害影響。短語“口腔病狀”包括但不限于牙斑、牙垢、色斑、口臭、齒齦炎、牙周炎及其組合。
如本文所用的“動物受試者”包括非人哺乳動物諸如犬科、貓科和馬科動物。穩(wěn)定性口腔護理組合物與哺乳動物受試者的口腔表面接觸，從而以高效方式促進口腔健康。
在各種實施方案中，根據(jù)本公開制備的穩(wěn)定性口腔護理組合物可定期向口腔表面施用，例如基于每天，每天至少一次持續(xù)多天，或另選地每隔兩天或三天。在一些實施方案中，每天向表面施用穩(wěn)定性口腔護理組合物1至3次，持續(xù)至少2周至8周、4個月至3年、或更多至一生。
本文所述的實例和其他實施方案是示例性的并且不旨在限制描述本公開的組合物和方法的完全范圍?？稍诒竟_的范圍內(nèi)進行具體實施方案、材料、組合物和方法的等同改變、修改和變型，具有基本上類似的結(jié)果。
實施例
實施例1-結(jié)構(gòu)化漱口液
通過混合下表1中所述的成分制備三種漱口液制劑a、b和c。如表1所示的配方a和b用黃原膠(0.110重量％，配方a和0.090重量％，配方b)和結(jié)冷膠(0.147重量％，配方a和0.122重量％，配方b)的組合進行結(jié)構(gòu)化。配方c不含樹膠組分。使用nacl以達到在255至595(表1以厘泊(cps)報道，其中1cps＝0.001pa·s)范圍內(nèi)的粘度。將包封在聚乳酸中的0.5重量％的fd&c藍色1號鋁色淀(直徑大約為230μm)添加到每種制劑。包封的粒子獲自micropowders，lnc.，tarrytown，ny。
使用布氏粘度計型號hadv-ii+pro(可購自brookfieldengineeringlaboratories，middleboro，ma)在25℃下以1rpm測量漱口液制劑的粘度。由于制劑的低粘度，使用了v73心軸，其足以大至實現(xiàn)較大準確性的粘度。以預設的每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)(rpm)旋轉(zhuǎn)心軸。根據(jù)如針對儀器所指定的最大值(tmax)的％確定扭矩(扭矩％)(對于hadvii+pro，tmax＝1.437mn·m)。僅具有10％與100％之間的扭矩％的那些測量值認為是有效的。使用用于庫埃特幾何的熟知公式將原始數(shù)據(jù)(扭矩％和rpm)轉(zhuǎn)換為剪切應力(ss)和剪切速率(sr)值。假設導葉(心軸)如其圍繞圓筒一樣進行運轉(zhuǎn)(即，假設葉片之間的樣品如固體塊一樣運動)。如下方式測定粘度：
sr＝src＊rpm
ss＝sf＊扭矩％
其中
src＝(π/15)c/(1-x2)
sf＝0.01＊tmax＊c/(2πl(wèi)r2)
c＝(1+x2)/2，
其中l(wèi)為導葉葉片長度(米)，并且r為導葉半徑(米)；并且x為心軸之間與在其中進行測量的容器的直徑的比率(＊表示乘號)。tmax為n·m，ss為帕斯卡，并且sr為秒的倒數(shù)。
表1中的粘度為1rpm下的ss/sr值。在測試中，rpm以對數(shù)模式以20個檔級從0.5掃至200，每檔級10秒。
ss(sr)函數(shù)用casson方程進行擬合，ss＝(yn+(v0＊sr)n)1/n，其中y、v0和n是擬合參數(shù)。僅擬合向上彎曲曲線的單調(diào)增加部分(即其中ss(sr)的第一導數(shù)和第二導數(shù)是正的，通常在1rpm以上)。表1中報道的“屈服應力”(ys)是指y參數(shù)。
如表1中所指出的，表現(xiàn)出至少0.3pa的ys值的微結(jié)構(gòu)化漱口液(制劑a和b)在提供均勻的在連續(xù)相中的粒子懸浮液方面是有效的，但是與漱口液的連續(xù)相濃度1.0g/cm3相比，包封的粒子的密度高(大約1.26g/cm3)。因此，如表1中所示的制劑a和b表現(xiàn)出有效水平的結(jié)冷膠和黃原膠材料以為包封的粒子的均勻懸浮液提供必要的屈服應力。相反，未用黃原膠和結(jié)冷膠結(jié)構(gòu)化的配方c不能夠?qū)崿F(xiàn)長效的pla粒子懸浮。
意外地，pla斑點在與受控室溫下或在加速條件(40℃和75％濕度)下老化三個月后保持完整。因此，如本公開中描述的包封的著色劑產(chǎn)生穩(wěn)定性組合物，甚至在組合物具有高水含量時也是如此。
表1.具有pla斑點的漱口液制劑
實施例2.含水凝膠狀牙膏
具有漱口液口氣清新組分和牙膏清潔組分的含水凝膠狀牙膏通過混合表2中所述的成分制備。將0.3重量％pla斑點添加至制劑。粘度和ys值如上所述那樣確定。
如表2中所指出的，制劑的最終粘度在120,000至270,000cps的范圍內(nèi)。ph在7.0至9.0的范圍內(nèi)。
pla斑點具有與牙膏的連續(xù)相類似的比重值。在三個月的儲存時間段期間，保持了pla斑點的均勻分布。在不受理論限制的情況下，通過低濃度的二氧化硅增稠劑和黃原膠提供均勻分布的斑點，所述二氧化硅增稠劑和黃原膠有助于制劑的靜態(tài)屈服應力(ys)。在于加速條件下老化三個月之后pla斑點在這種制劑中保持完整。
表2.具有pla粒子的凝膠狀牙膏
實施例3.含水牙膏和凝膠
將具有白色(tio2)、藍色(fd&c藍色淀1、綠色(fd&c藍鋁色淀、d&c黃5色淀的組合和紅色(fd&c40/色淀)的pla斑點配制在含水牙膏或凝膠制劑中以評估穩(wěn)健性和/或這些制劑與不同成分的相容性。如表3中所示的制劑e-h通過混合指定的成分制備。如上所述那樣確定粘度和ys，不同的是由于制劑的較高粘度而使用更小(v74)的導葉葉片以確保不超過儀器的最大扭矩能力。
如表3中所指出的，制劑的最終粘度在226,000至554,000cps的范圍內(nèi)并且ph在7.33至8.05的范圍內(nèi)。還如表中指出的那樣，在受控室溫和加速的高溫條件下的三個月的老化評價產(chǎn)生可接受的化學和物理穩(wěn)定的最終制劑。具體地，從pla包封的斑點到牙膏媒介物中的顏色遷移在視覺上觀察不到。此外，在儲存時間段期間，保持了pla斑點的均勻分布。這種均勻性很可能是由于黃原膠、羧甲基纖維素、二氧化硅增稠劑和/或甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物的存在，它們在制劑中提供了足夠的粘度和靜態(tài)屈服應力特性。
表3具有pla粒子的含水牙膏/凝膠
實施例4.具有pla斑點的非含水牙膏
通過合并下表4中指定的成分配制含有增白劑、過氧化氫的非含水牙膏。粘度和ys值如在上文實施例3中所述那樣確定。
如表中所指出的制劑“i”產(chǎn)生具有藍色斑點樣美觀的部分半透明凝膠。第二制劑，制劑“j”產(chǎn)生具有藍色斑點狀美觀的白色膏劑。最終粘度在382,000至683,000cps的范圍內(nèi)。ph在7.9與8.9之間。
在于25℃下、于60％相對濕度下和在加速老化條件(40℃，在75％相對濕度下)老化三個月之后，制劑展示出可接受的化學和物理穩(wěn)定性。此外，在視覺上僅觀察到從pla包封的著色劑到牙膏媒介物中的極少顏色遷移。因此，pla甚至在1％過氧化氫存在下也是穩(wěn)定的。雖然僅評價了fd&c色1號鋁色淀著色劑，但是也預期含有其他色淀和顏料顏色諸如d&c黃5鋁色淀、fd&c紅40鋁色淀和氧化鈦的pla粒子因包封在pla基質(zhì)中而是適當穩(wěn)定的。
表4.具有pla粒子的非含水牙膏