本發(fā)明涉及紫杉醇醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒及其制備方法。

背景技術(shù)：

紫杉醇類藥物是人類迄今為止發(fā)現(xiàn)的最有效的天然抗癌藥物，市場份額高居世界抗癌藥物之首。由于紫杉醇水溶性極低，目前臨床所使用的傳統(tǒng)劑型，均由有機(jī)溶劑聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨醇脂80及乙醇溶解后給藥，不但藥效無法充分發(fā)揮，而且給藥后存在嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及腎毒性和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，極大地限制了該類藥物的療效提高和安全應(yīng)用。

由于紫杉醇的水溶性極低，口服幾乎不吸收。目前，臨床所使用的傳統(tǒng)劑型，均由有機(jī)溶劑聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨醇脂80及乙醇溶解后給藥，一方面紫杉醇的藥效得不到充分發(fā)揮，另一方面給藥后存在嚴(yán)重的過敏反應(yīng)以及腎毒性和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，極大地限制了該類藥物的療效提高和安全應(yīng)用。為克服傳統(tǒng)劑型的各種局限性，國內(nèi)外研究致力于改善紫杉醇的溶解性及其分散性、靶向性，開發(fā)出多種新劑型，如脂質(zhì)體、微乳、膠束、環(huán)糊精包合物和糊劑等，以達(dá)到提高藥效、降低毒性、減少副反應(yīng)的目的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：提供一種紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒及其制備方法。即本發(fā)明提供了一種紫杉醇新制劑及其該制劑的制備方法。

為了解決上述問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

本發(fā)明提供一種紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒，所述無定型納米級超細(xì)顆粒的有效成分為單一的紫杉醇化合物。

根據(jù)上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒，所述納米級超細(xì)顆粒的粒徑為1～100nm。

另外，提供一種紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

a、將紫杉醇加入溶劑中溶解，紫杉醇和溶劑之間加入量的比例為1g：10～15mL，然后加熱至30～50℃條件下進(jìn)行攪拌，攪拌均勻后得到紫杉醇溶液；

b、將步驟a得到的紫杉醇溶液，以1.5～2min/mL的速度緩慢滴加入沉淀劑中，并以1500～2000r/min的速度進(jìn)行攪拌，直至滴加結(jié)束，得到混合溶液；

所述沉淀劑的體積用量為溶劑體積用量的8～15倍；

c、將步驟b制備的混合溶液進(jìn)行抽濾；

d、將步驟c抽濾后得到的過濾物進(jìn)行真空干燥，干燥后得到高純度紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒。

根據(jù)上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒的制備方法，步驟a中所述溶劑為極性鹵素類化合物、極性酮類化合物或極性酯類化合物。

根據(jù)上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒的制備方法，所述極性鹵素類化合物為一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷；所述極性酮類化合物為丙酮或丁酮；所述極性酯類化合物為乙酸乙酯或丁基酯。

根據(jù)上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒的制備方法，步驟b中所述沉淀劑為非極性烷烴類化合物或非極性醚類化合物。

根據(jù)上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒的制備方法，所述非極性烷烴類化合物為正戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷；所述非極性醚類化合物為石油醚或丁醚。

根據(jù)上述的紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒的制備方法，所述真空干燥時(shí)采用真空干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度為30～50℃，干燥時(shí)間為24～48h（經(jīng)干燥除去產(chǎn)品中的水分和溶劑）。

本發(fā)明的積極有益效果：

1、本發(fā)明提供了一種操作簡單、方便、產(chǎn)品穩(wěn)定、易于工業(yè)化生產(chǎn)的紫杉醇藥物新劑型的制備方法。尤其是該新劑型無定型納米級超細(xì)顆粒的組成為紫杉醇單一成分。

2、本發(fā)明采用新方法制備出紫杉醇新劑型即納米級紫杉醇超細(xì)顆粒，本發(fā)明方法操作簡單、方便，所制備的產(chǎn)品性能穩(wěn)定。本發(fā)明產(chǎn)品的相關(guān)實(shí)驗(yàn)檢測數(shù)據(jù)詳見表1。

3、本發(fā)明制備的紫杉醇超細(xì)顆粒100%為無定形紫杉醇，無任何結(jié)晶體，可完全溶于凝膠中。載有紫杉醇超細(xì)顆粒的凝膠通過靶位定向注射，可直達(dá)腫瘤組織，有效滅活癌細(xì)胞，極大提高了對腦部腫瘤、頸部腫瘤等癌癥的治療效果，在降低毒性、提高療效、減少給藥量的同時(shí)，可減輕病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4、本發(fā)明制備出的紫杉醇無定形納米級超細(xì)顆粒可100%溶于凝膠中，直達(dá)腫瘤組織，相較于紫杉醇其他劑型，在提高療效的同時(shí)，可將毒副作用降至最低限度。

5、本發(fā)明在制備紫杉醇無定形納米級超細(xì)顆粒方法中，經(jīng)優(yōu)化選擇了恰當(dāng)?shù)娜軇┖统恋韯┑暮侠砼浜?，才能使其本發(fā)明方案制備出無定型納米級紫杉醇超細(xì)顆粒。

6、本發(fā)明制備方法中，采用緩慢滴加紫杉醇溶液的過程，并高速攪拌混合溶液，對控制紫杉醇無定型納米級超細(xì)顆粒的粒度起到關(guān)鍵作用。

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附圖說明：

圖1 現(xiàn)有產(chǎn)品紫杉醇的X-衍射譜圖；

圖2 本發(fā)明產(chǎn)品無定型納米級紫杉醇超細(xì)顆粒的X-衍射譜圖；

圖3 現(xiàn)有產(chǎn)品紫杉醇的電鏡圖片；

圖4本發(fā)明產(chǎn)品無定型納米級紫杉醇超細(xì)顆粒的電鏡圖片。

具體實(shí)施方式：

以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例1：

本發(fā)明紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒，該無定型納米級超細(xì)顆粒的有效成分為單一的紫杉醇化合物；其粒徑為1～100nm。

實(shí)施例2：

本發(fā)明實(shí)施例1紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒的制備方法，該制備方法的詳細(xì)步驟如下：

a、將1g紫杉醇加入10mL乙酸乙酯中，置于50mL具塞三角瓶中，在磁力攪拌器上攪拌溶解，35℃條件下加熱攪拌15min，攪拌均勻后得到紫杉醇溶液；

b、稱取100mL正己烷置于250mL具塞三角瓶中，然后置于磁力攪拌器上進(jìn)行攪拌，同時(shí)采用一次性針筒將步驟a得到的紫杉醇溶液緩慢滴加于正己烷中，紫杉醇溶液的滴加速度為2min/mL；滴加過程中以1500r/min的速率進(jìn)行高速攪拌，直至滴加完成，得到混合溶液；

c、將步驟b制備的混合溶液采用砂芯漏斗進(jìn)行抽濾，抽濾后采用正己烷沖洗4次；

d、將步驟c得到的過濾物進(jìn)行真空干燥（干燥時(shí)放于真空干燥箱中，在40℃條件下干燥28h），干燥后得到高純度紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒。

實(shí)施例3：

本發(fā)明實(shí)施例1紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒的制備方法，該制備方法的詳細(xì)步驟如下：

a、將1.5g紫杉醇加入20mL二氯甲烷中，置于50mL具塞三角瓶中，在磁力攪拌器上攪拌溶解，40℃條件下加熱攪拌20min，攪拌均勻后得到紫杉醇溶液；

b、稱取300mL正庚烷置于1000mL具塞三角瓶中，然后置于磁力攪拌器上進(jìn)行攪拌，同時(shí)采用一次性針筒將步驟a得到的紫杉醇溶液緩慢滴加于正庚烷中，紫杉醇溶液的滴加速度為1.5min/mL；滴加過程中以1800r/min的速率進(jìn)行高速攪拌，直至滴加完成，得到混合溶液；

c、將步驟b制備的混合溶液采用砂芯漏斗進(jìn)行抽濾，抽濾后采用正庚烷沖洗5次；

d、將步驟c得到的過濾物進(jìn)行真空干燥（干燥時(shí)放于真空干燥箱中，在45℃條件下干燥24h），干燥后得到高純度紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒。

實(shí)施例4：

本發(fā)明實(shí)施例1紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒的制備方法，該制備方法的詳細(xì)步驟如下：

a、將2g紫杉醇加入25mL丙酮中，置于50mL具塞三角瓶中，在磁力攪拌器上攪拌溶解，45℃條件下加熱攪拌40min，攪拌均勻后得到紫杉醇溶液；

b、稱取400mL石油醚沉淀劑置于1000mL具塞三角瓶中，然后置于磁力攪拌器上進(jìn)行攪拌，同時(shí)采用一次性針筒將步驟a得到的紫杉醇溶液緩慢滴加于石油醚中，紫杉醇溶液的滴加速度為1.5min/mL；滴加過程中以2000r/min的速率進(jìn)行高速攪拌，直至滴加完成，得到混合溶液；

c、將步驟b制備的混合溶液采用砂芯漏斗進(jìn)行抽濾，抽濾后采用石油醚沖洗6次；

d、將步驟c得到的過濾物進(jìn)行真空干燥（干燥時(shí)放于真空干燥箱中，在40℃條件下干燥48h），干燥后得到高純度紫杉醇單一成分無定型納米級超細(xì)顆粒。