本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一種胸腺五肽藥物組合物及其凍干粉針的制備方法。
背景技術(shù)：
：胸腺五肽是胸腺分泌物的一種胸腺生成素Ⅱ的有效部分。由精氨酸、賴氨酸、天門(mén)冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸5種氨基酸組成。胸腺五肽的作用之一是誘導(dǎo)T細(xì)胞分化。它可選擇性地誘導(dǎo)Thy-1-的前胸腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)hy-1+的T細(xì)胞。其T細(xì)胞分化作用由胞內(nèi)cAMP水平升高介導(dǎo)。胸腺五肽的另一基本作用是對(duì)成熟外周血T細(xì)胞的特異受體結(jié)合，使胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘發(fā)一系列胞內(nèi)反應(yīng)，這也是它免疫調(diào)節(jié)功能的基礎(chǔ)。胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進(jìn)TC細(xì)胞活性相關(guān)。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產(chǎn)生。誘導(dǎo)和促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟；調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例使CD4/CD8趨于正常；增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能；增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能；提高自然殺傷細(xì)胞的活力；提高白介素-2的產(chǎn)生水平與受體表達(dá)水平；增強(qiáng)外周血單核細(xì)胞γ干擾素的產(chǎn)生；增強(qiáng)血清中SOD活性。胸腺五肽臨床上可用于惡性腫瘤病人經(jīng)放化療后，免疫功能損傷者；乙型肝炎的治療；重大外科手術(shù)及嚴(yán)重感染；自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡；Ⅱ型糖尿病、更年期綜合征；年老體衰免疫功能低下者。由于胸腺五肽Arg-Lys-Asp-Val-Tyr結(jié)構(gòu)中，Asp肽鍵的穩(wěn)定性較差，易水解為二肽和三肽，將其制備成粉針注射劑是這一問(wèn)題的有效解決方法。目前上市的胸腺五肽基本上都是凍干粉針，但穩(wěn)定性差異較大。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)了一種胸腺五肽藥物組合物的制備方法，該組合物可以制備成粉針劑，具有質(zhì)量高、穩(wěn)定性好，易制備，更適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性良好的胸腺五肽藥物組合物的制備方法。上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明所提供的胸腺五肽藥物組合物，由胸腺五肽、海藻糖、pH調(diào)節(jié)劑組成。上述的胸腺五肽藥物組合物，其中各組分的重量份數(shù)比為：海藻糖：胸腺五肽：水=（0.5-10）:1:(50-100)；pH調(diào)節(jié)范圍6.0-7.0。更優(yōu)的，上述的胸腺五肽藥物組合物，其中各組分的重量份數(shù)比為：海藻糖：胸腺五肽：水=（1-5）:1：(50-100)；pH調(diào)節(jié)范圍6.0-7.0。上述胸腺五肽藥物組合物，經(jīng)冷凍干燥可制成胸腺五肽藥物組合物粉針劑。一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，相對(duì)于10重量份的胸腺五肽，海藻糖的量為5-100份，作為該組合物的骨架劑和穩(wěn)定劑。一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，相對(duì)于10重量份胸腺五肽，海藻糖的量為10-50份。上述胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，包括如下步驟：（1）稱取海藻糖，加入注射用水，攪拌使完全溶解；（2）稱取胸腺五肽，加入上述溶液，攪拌使完全溶解；（3）用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)上述混合溶液pH；（4）稀釋藥液至配制總量；（5）用0.22μm濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾上述溶液；（6）過(guò)濾后的溶液進(jìn)行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態(tài)下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。上述胸腺五肽藥物組合物配制過(guò)程中，所用注射用水為新鮮注射用水，溫度為10℃~20℃。上述胸腺五肽藥物組合物配制過(guò)程中，所用海藻糖，濃度為0.5%~10%（W/V），優(yōu)選1%~5%（W/V），使組合物更穩(wěn)定。上述胸腺五肽藥物組合物配制過(guò)程中，所用pH調(diào)節(jié)劑為25%乳酸溶液，所用量為該組合物粉針劑加注射用水溶解并稀釋到每1ml中含胸腺五肽10mg的溶液時(shí)，溶液的pH值在6.0-7.0范圍內(nèi)。本發(fā)明對(duì)胸腺五肽藥物組合物配制過(guò)程中注射用水溫度進(jìn)行了控制，可以減少配制過(guò)程中胸腺五肽的降解，增加其水溶液的穩(wěn)定性；選用海藻糖作為凍干保護(hù)劑和骨架劑，海藻糖為非還原性雙糖，分子量小，對(duì)生物分子結(jié)構(gòu)有很好的保護(hù)作用，確保凍干過(guò)程的穩(wěn)定性；pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選25%乳酸溶液，酸性弱，可以降低胸腺五肽的降解，減少有關(guān)物質(zhì)的生產(chǎn)。以上幾點(diǎn)保證了該發(fā)明所研制的胸腺五肽藥物組合物粉針劑的較好質(zhì)量和穩(wěn)定性。具體實(shí)施方式：通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。實(shí)施例1一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=1:1:100，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖5g，加注射用水至400ml，攪拌使完全溶解；（2）稱量胸腺五肽5g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調(diào)節(jié)上述溶液pH至6.2；（4）加注射用水至500ml；（5）用0.22μm濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾上述溶液；（6）過(guò)濾后的溶液進(jìn)行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態(tài)下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實(shí)施例2一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=0.5:1:100，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖5g，加注射用水至800ml，攪拌使完全溶解；（2）稱量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調(diào)節(jié)上述溶液pH至6.4；（4）加注射用水至1L；（5）用0.22μm濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾上述溶液；（6）過(guò)濾后的溶液進(jìn)行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態(tài)下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實(shí)施例3一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=10:1:100，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖100g，加注射用水至800ml，攪拌使完全溶解；（2）稱量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調(diào)節(jié)上述溶液pH至6.6；（4）加注射用水至1L；（5）用0.22μm濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾上述溶液；（6）過(guò)濾后的溶液進(jìn)行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態(tài)下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實(shí)施例4一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=0.5:1:50，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖5g，加注射用水至400ml，攪拌使完全；（2）稱量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調(diào)節(jié)上述溶液pH至6.8；（4）加注射用水至500ml；（5）用0.22μm濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾上述溶液；（6）過(guò)濾后的溶液進(jìn)行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態(tài)下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實(shí)施例5一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=10:1:50，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖100g，加注射用水至400ml，攪拌使完全；（2）稱量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調(diào)節(jié)上述溶液pH至6.8；（4）加注射用水至500ml；（5）用0.22μm濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾上述溶液；（6）過(guò)濾后的溶液進(jìn)行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態(tài)下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實(shí)施例6本發(fā)明制備的胸腺五肽藥物組合物粉針劑穩(wěn)定性考察試驗(yàn)為驗(yàn)證本發(fā)明制備的胸腺五肽藥物組合物粉針劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，對(duì)本發(fā)明的胸腺五肽藥物組合物粉針劑產(chǎn)品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。取本發(fā)明實(shí)施例1產(chǎn)品，進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，置于溫度40℃，濕度75%條件下進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察，分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣檢測(cè)相關(guān)項(xiàng)目；置于溫度25℃，濕度60%條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月取樣檢測(cè)相關(guān)項(xiàng)目，檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和表2。表1加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果月份性狀溶液澄清度與顏色可見(jiàn)異物酸堿度水分（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.21.00.299.41白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.21.00.299.02白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.21.00.497.73白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.31.10.697.56白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.31.10.897.3表2長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果月份性狀溶液澄清度與顏色可見(jiàn)異物酸堿度水分（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.21.00.299.43白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.21.00.299.26白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.21.10.499.09白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.31.10.498.712白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.31.10.598.518白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.31.10.698.224白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.41.30.797.8取本發(fā)明實(shí)施例2產(chǎn)品，進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，置于溫度40℃，濕度75%條件下進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察，分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣檢測(cè)相關(guān)項(xiàng)目；置于溫度25℃，濕度60%條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，分別于0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月取樣檢測(cè)相關(guān)項(xiàng)目，檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3和表4。表3加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果月份性狀溶液澄清度與顏色可見(jiàn)異物酸堿度水分（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.41.00.299.21白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.41.00.398.62白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.51.10.597.93白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.51.10.696.86白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.61.10.996.3表4長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果月份性狀溶液澄清度與顏色可見(jiàn)異物酸堿度水分（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.41.00.299.23白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.41.10.298.86白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.51.10.398.39白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.41.10.597.912白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.51.20.797.518白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.61.20.796.724白色凍干塊狀物澄清無(wú)色符合規(guī)定6.61.20.896.6由表1-表4加速6個(gè)月和長(zhǎng)期24個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可見(jiàn)：（1）本發(fā)明制備的胸腺五肽藥物組合物粉針劑的各檢查項(xiàng)數(shù)據(jù)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，表明本發(fā)明研制的胸腺五肽藥物組合物粉針劑穩(wěn)定性好；（2）水分低、有關(guān)物質(zhì)少，說(shuō)明本發(fā)明研制的胸腺五肽藥物組合物粉針劑質(zhì)量高。綜上，本發(fā)明成功研制了一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，且具備質(zhì)量高、穩(wěn)定性良好、工藝簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3