本發(fā)明涉及依帕司他的應(yīng)用，特別涉及依帕司他在制備治療高尿酸血癥和痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

尿酸是人類等靈長(zhǎng)目哺乳動(dòng)物嘌呤化合物的終末代謝產(chǎn)物。因嘌呤代謝紊亂，尿酸產(chǎn)生過多或排泄減少等原因，導(dǎo)致血液中尿酸水平異常升高，即為高尿酸血癥。該病患病率受到多種因素的影響，與遺傳、性別、年齡、生活方式、飲食習(xí)慣、藥物治療和經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度等有關(guān)。根據(jù)近年各地高尿酸血癥患病率的報(bào)道，目前我國(guó)約有高尿酸血癥者1.2億，約占總?cè)丝诘?0％，高發(fā)年齡為中老年男性和絕經(jīng)后女性，但近年來有年輕化趨勢(shì)。長(zhǎng)期的高血尿酸水平會(huì)導(dǎo)致尿酸結(jié)晶沉積，視部位不同造成不同并發(fā)癥，如沉積于關(guān)節(jié)造成的痛風(fēng)，沉積于腎臟造成的腎病、結(jié)石等，其對(duì)血管、胰島的刺激也會(huì)誘發(fā)或加重心血管疾病及糖尿病。

依帕司他是我國(guó)目前唯一批準(zhǔn)上市的醛糖還原酶抑制劑，可用于預(yù)防、改善和治療糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)障礙。其通過可逆地抑制與糖尿病性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)的多元醇代謝中葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的醛糖還原酶而改善神經(jīng)細(xì)胞功能。經(jīng)本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，依帕司他對(duì)降低血尿酸水平也有十分顯著的作用。因此，本發(fā)明人提出依帕司他用于制備治療高尿酸血癥和痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提出將依帕司他應(yīng)用于制備新的高尿酸血癥及并發(fā)癥的藥物，這些并發(fā)癥包括但不限于痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、腎病、結(jié)石以及心腦血管疾病。

本發(fā)明采用將依帕司他作為活性成分制成適用于臨床的口服劑型的技術(shù)手段，設(shè)計(jì)了新的治療高尿酸血癥的藥物。

本發(fā)明以db/db小鼠作為模型動(dòng)物，通過灌胃給予依帕司他治療，測(cè)定血清尿酸水平進(jìn)行依帕司他治療高尿酸血癥的評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)依帕司他可以令db/db小鼠的血清尿酸水平顯著下降。以此為基礎(chǔ)，本發(fā)明提出依帕司他在制備治療高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。

附圖說明

附圖1依帕司他結(jié)構(gòu)式。

附圖2血清尿酸水平

其中，WT為正常的野生型小鼠，作為對(duì)照組，db/db為模型動(dòng)物組，WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分別為野生型和模型動(dòng)物給予依帕司他干預(yù)治療組。***p＜0.001vs WT；#p＜0.05vs db/db+Epalrestat.

附圖3血糖水平

其中，WT為正常的野生型小鼠，作為對(duì)照組，db/db為模型動(dòng)物組，WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分別為野生型和模型動(dòng)物給予依帕司他干預(yù)治療組。

附圖4血清總膽固醇水平

其中，WT為正常的野生型小鼠，作為對(duì)照組，db/db為模型動(dòng)物組，WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分別為野生型和模型動(dòng)物給予依帕司他干預(yù)治療組。

附圖5血清甘油三酯水平

其中，WT為正常的野生型小鼠，作為對(duì)照組，db/db為模型動(dòng)物組，WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分別為野生型和模型動(dòng)物給予依帕司他干預(yù)治療組。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明通過下面的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的解釋，但并不意味著本發(fā)明僅限于此。

采用db/db小鼠24只，野生型C57BL/6小鼠12只(雄性，購自南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所，周齡5-6)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)環(huán)境下(自由飲食與飲水，晝夜交替，各12小時(shí))，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周。隨后，將db/db小鼠隨機(jī)平均分為2組，即db/db組、及給予依帕司他治療的db/db+Epalrestat組。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分組如下：WT組(12只C57BL/6小鼠)，db/db組(12只db/db小鼠)和db/db+Epalrestat組(12只db/db小鼠，每天灌胃給予劑量為20mg/kg體重的依帕司他)。8周之后，禁食12小時(shí)，摘眼球取小鼠全血并處死，全血8000g/min離心10min取血清，使用beckman AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定小鼠血清中的尿酸、血糖、總膽固醇和甘油三酯水平。

依帕司他對(duì)db/db小鼠血清尿酸水平的影響(附圖2)：結(jié)果表明，15周齡時(shí)，db/db小鼠血清尿酸水平顯著高于正常的野生型WT組小鼠(p＜0.001)，而經(jīng)8周依帕司他治療后，db/db小鼠的尿酸水平可顯著下降(p＝0.048)。而血清其他常規(guī)指標(biāo)未見顯著變化，依帕司他在降低血清尿酸水平的同時(shí)并未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)(附圖3，4，5)。