背景技術(shù)：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、提供了特異性地結(jié)合至人尿激酶型纖溶酶原激活物受體(upar)的抗體。在一些情況下，抗體與一種或多種非人動(dòng)物upar多肽(諸如非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物upar，例如食蟹猴upar)具有交叉反應(yīng)性。還提供了包含本公開(kāi)的抗體的融合蛋白和綴合物。還提供了使用本公開(kāi)的抗體、融合蛋白和綴合物來(lái)治療與upar表達(dá)和/或活性相關(guān)的病狀的方法。在一些實(shí)施方案中，與upar表達(dá)和/或活性相關(guān)的病狀是癌癥。此類(lèi)癌癥的非限制性示例包括以在其表面上表達(dá)upar的癌細(xì)胞為特征的那些癌癥、以在其表面上表達(dá)upar的腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞為特征的癌癥和/或類(lèi)似者。

技術(shù)特征：

1.一種抗體，其特異性地結(jié)合至人尿激酶型纖溶酶原激活物受體(upar)，并與抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合upar，所述抗體包含：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗體，其中所述抗體包含：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的抗體，其中所述抗體包含：

4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的抗體，其中所述抗體包含：

5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的抗體，其中所述抗體包含：

6.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的抗體，其中所述抗體包含：

7.一種抗體，其特異性地結(jié)合至人尿激酶型纖溶酶原激活物受體(upar)，并與抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合upar，所述抗體包含：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗體，其中所述抗體包含：

9.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的抗體，其中所述抗體包含：

10.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的抗體，其中所述抗體包含：

11.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的抗體，其中所述抗體包含：

12.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的抗體，其中所述抗體包含：

13.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的抗體，其中所述抗體包含：

14.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的抗體，其中所述抗體包含：

15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的抗體，其中所述抗體與非人動(dòng)物upar交叉反應(yīng)。

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的抗體，其中所述非人動(dòng)物upar是非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物upar。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的抗體，其中所述非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物upar是食蟹猴upar。

18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的抗體，其中所述抗體是人源化抗體。

19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的抗體，其中所述抗體是igg。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的抗體，其中所述抗體包含人fc結(jié)構(gòu)域。

21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的抗體，其中所述抗體是人igg1。

22.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的抗體，其中所述抗體選自由fab、f(ab')2和f(ab')組成的組。

23.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的抗體，其中所述抗體是單鏈抗體。

24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的抗體，其中所述單鏈抗體是scfv。

25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的抗體，其中所述抗體為包含第一抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的雙特異性抗體，所述第一抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所定義的vh多肽-vl多肽對(duì)。

26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的抗體，其中所述雙特異性抗體包含特異性地結(jié)合除了upar之外的抗原的第二抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域。

27.一種融合蛋白，其包含：

28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的融合蛋白，其中所述氨基酸的異源序列與所述抗體的鏈的c端融合。

29.根據(jù)權(quán)利要求27或權(quán)利要求28所述的融合蛋白，其中所述抗體是根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的單鏈抗體。

30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白是嵌合抗原受體(car)，所述嵌合抗原受體包含：

31.一種綴合物，其包含：

32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的綴合物，其中所述藥劑是化療劑、毒素、輻射敏化劑、放射性同位素、可檢測(cè)標(biāo)記物或半衰期延長(zhǎng)部分。

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的綴合物，其中所述放射性同位素是治療性放射性同位素。

34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的綴合物，其中所述可檢測(cè)標(biāo)記物是放射性標(biāo)記物。

35.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項(xiàng)所述的綴合物，其中所述藥劑經(jīng)由不可切割的接頭與所述抗體或所述融合蛋白綴合。

36.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項(xiàng)所述的綴合物，其中所述藥劑經(jīng)由可切割接頭與所述抗體或所述融合蛋白綴合。

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的綴合物，其中所述可切割接頭是酶可切割的接頭。

38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的綴合物，其中所述接頭可被溶酶體蛋白酶切割。

39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的綴合物，其中所述接頭可被組織蛋白酶或纖溶酶切割。

40.一種核酸，其編碼根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的抗體的可變重鏈(vh)多肽、可變輕鏈(vl)多肽或兩者。

41.一種核酸，其編碼根據(jù)權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)所述的融合蛋白。

42.一種表達(dá)載體，其包含根據(jù)權(quán)利要求40或權(quán)利要求41所述的核酸。

43.一種細(xì)胞，其包含根據(jù)權(quán)利要求40或權(quán)利要求41所述的核酸。

44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的細(xì)胞，其中所述核酸存在于表達(dá)載體中。

45.一種細(xì)胞，其包含：

46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的細(xì)胞，其包含：

47.一種細(xì)胞，其包含編碼權(quán)利要求30所述的car的表達(dá)載體，其中所述細(xì)胞在其表面上表達(dá)所述car。

48.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的抗體或融合蛋白的方法，其包括在適合于根據(jù)權(quán)利要求44至46中任一項(xiàng)所述的細(xì)胞表達(dá)所述抗體或所述融合蛋白的條件下培養(yǎng)所述細(xì)胞，其中產(chǎn)生所述抗體或所述融合蛋白。

49.一種組合物，其包含：

50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述抗體、所述融合蛋白、所述綴合物或所述細(xì)胞群體存在于液體培養(yǎng)基中。

51.根據(jù)權(quán)利要求49或權(quán)利要求50所述的組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載劑。

52.一種試劑盒，其包含：

53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的試劑盒，其中所述組合物以一個(gè)或多個(gè)單位劑量存在。

54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的試劑盒，其中所述組合物以?xún)蓚€(gè)或更多個(gè)單位劑量存在。

55.一種在有此需要的受試者中治療與upar表達(dá)和/或活性相關(guān)的病狀的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求49至51中任一項(xiàng)所述的組合物。

56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述與upar表達(dá)和/或活性相關(guān)的病狀為癌癥。

57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述癌癥通過(guò)在其表面上表達(dá)upar的癌細(xì)胞來(lái)表征。

58.根據(jù)權(quán)利要求56或權(quán)利要求57所述的方法，其中所述癌癥包括實(shí)體瘤。

59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述癌癥通過(guò)在其表面上表達(dá)upar的腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞來(lái)表征。

60.根據(jù)權(quán)利要求58或權(quán)利要求59所述的方法，其中所述實(shí)體瘤為癌、淋巴瘤、母細(xì)胞瘤或肉瘤。

61.根據(jù)權(quán)利要求56至60中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或其任何組合。

62.根據(jù)權(quán)利要求56或權(quán)利要求57所述的方法，其中所述癌癥包括血液惡性腫瘤。

63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述血液惡性腫瘤為白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。

64.一種在患有癌癥的受試者中抑制腫瘤侵襲、腫瘤轉(zhuǎn)移、細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)降解、腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞增殖或其任何組合的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求49至51中任一項(xiàng)所述的組合物。

技術(shù)總結(jié)
提供了特異性地結(jié)合至人尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)的抗體。在一些情況下，抗體與一種或多種非人動(dòng)物uPAR多肽(諸如非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物uPAR，例如食蟹猴uPAR)具有交叉反應(yīng)性。還提供了包含本公開(kāi)的抗體的融合蛋白和綴合物。還提供了使用本公開(kāi)的抗體、融合蛋白和綴合物來(lái)治療與uPAR表達(dá)和/或活性相關(guān)的病狀的方法。在一些實(shí)施方案中，與uPAR表達(dá)和/或活性相關(guān)的病狀是癌癥。此類(lèi)癌癥的非限制性示例包括以在其表面上表達(dá)uPAR的癌細(xì)胞為特征的那些癌癥、以在其表面上表達(dá)uPAR的腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞為特征的癌癥和/或類(lèi)似者。

技術(shù)研發(fā)人員：安德烈·路易斯·平托·格德斯·洛倫索,查爾斯·S·克雷克,馬庫(kù)斯·博恩,希琳·卡恩,尼廷·帕特爾,內(nèi)哈·葉瓦萊卡,卓世煒,邁克爾·埃文斯
受保護(hù)的技術(shù)使用者：尚華創(chuàng)新公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15