本公開涉及一種用于淋巴結(jié)或淋巴管的近紅外成像的組合物，其中可以相對(duì)于二級(jí)和后續(xù)淋巴結(jié)選擇性地對(duì)一級(jí)淋巴結(jié)進(jìn)行成像，并且本公開涉及適用于對(duì)淋巴結(jié)或淋巴管進(jìn)行成像的該組合物的用途和劑量。

背景技術(shù)：

1、淋巴系統(tǒng)（與血液系統(tǒng)一起）是人體中的重要循環(huán)系統(tǒng)，其輸送來(lái)自外周組織的流體并形成免疫系統(tǒng)的一部分。在淋巴系統(tǒng)中，淋巴液是由來(lái)源于流入毛細(xì)淋巴管的血漿組分的間質(zhì)液產(chǎn)生的，并且經(jīng)由胸管或淋巴結(jié)從淋巴管匯入血液系統(tǒng)。淋巴結(jié)在淋巴系統(tǒng)中發(fā)揮過(guò)濾作用，并發(fā)揮免疫細(xì)胞對(duì)抗非自身抗原靶標(biāo)例如外來(lái)物質(zhì)、病原體和癌細(xì)胞的免疫功能。淋巴系統(tǒng)紊亂會(huì)引起生物功能障礙，例如特發(fā)性或手術(shù)相關(guān)的繼發(fā)性淋巴水腫。當(dāng)癌癥在體內(nèi)發(fā)展并轉(zhuǎn)移到其他器官時(shí)，它通過(guò)主要的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處。在癌癥部位之后首先通過(guò)的淋巴結(jié)被稱為前哨淋巴結(jié)，并且對(duì)前哨淋巴結(jié)進(jìn)行活檢以檢查是否經(jīng)由淋巴系統(tǒng)進(jìn)行全身轉(zhuǎn)移已成為現(xiàn)代癌癥治療中最重要的診斷方法之一。因?yàn)殡y以用裸眼檢查淋巴系統(tǒng)，所以已經(jīng)設(shè)計(jì)出各種淋巴系統(tǒng)檢測(cè)方法并投入實(shí)際使用。靛藍(lán)胭脂紅是一種被稱為藍(lán)色2號(hào)的略帶紫色的藍(lán)色顏料，其已經(jīng)被廣泛用作食品添加劑很長(zhǎng)時(shí)間。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，它通過(guò)靜脈內(nèi)施用用于腎功能測(cè)試，并通過(guò)組織內(nèi)施用用作成像劑。靛藍(lán)胭脂紅也用于前哨淋巴結(jié)活檢，但鑒定有時(shí)可能是困難的，并且提高鑒定率是一個(gè)挑戰(zhàn)。使用放射性同位素锝-99m的技術(shù)也已經(jīng)成為前哨淋巴結(jié)活檢中的重要工具，但是由于在手術(shù)前一天在患者的多個(gè)部位施用藥物的復(fù)雜性、由于放射性檢測(cè)而不是視覺檢測(cè)而導(dǎo)致位置鑒定不精確以及需要獲得核許可以及制備、處理和處置核廢料，因此該技術(shù)受到阻礙。此外，患者和醫(yī)務(wù)人員暴露于輻射是一個(gè)缺點(diǎn)。

2、近年來(lái)，使用易于穿過(guò)生物組分的近紅外波長(zhǎng)的熒光成像技術(shù)已變得流行，并且此類成像的醫(yī)學(xué)應(yīng)用已增加。近紅外波長(zhǎng)在可見光波長(zhǎng)范圍的較長(zhǎng)波長(zhǎng)側(cè)，并且不能被視覺感知。然而，因?yàn)榭梢允褂美鏲cd相機(jī)以高靈敏度檢測(cè)這些波長(zhǎng)，所以它們是在手術(shù)期間增強(qiáng)視覺識(shí)別的有效手段。吲哚菁綠是使用近紅外波長(zhǎng)的已知熒光試劑，并且在日本作為用于肝/循環(huán)功能測(cè)試的試劑、熒光血管造影劑和前哨淋巴結(jié)鑒定劑銷售。

3、當(dāng)施用于腫瘤周圍時(shí)，吲哚菁綠往往遷移至前哨淋巴結(jié)，然后遷移至更下游的淋巴結(jié)。這種遷移可能導(dǎo)致看起來(lái)是前哨淋巴結(jié)但實(shí)際上是二級(jí)和三級(jí)淋巴結(jié)的亮綠色淋巴結(jié)，并且可能導(dǎo)致非常亮的信號(hào)，當(dāng)它們實(shí)際上是擴(kuò)張的淋巴管時(shí)，這些信號(hào)被錯(cuò)誤地鑒定為淋巴結(jié)。因此，吲哚菁綠的使用存在錯(cuò)誤鑒定和移除不需要切除的淋巴結(jié)以及切除被錯(cuò)誤鑒定為淋巴結(jié)的淋巴管的風(fēng)險(xiǎn)。目前，沒有熒光劑使用近紅外區(qū)域來(lái)選擇性和高度靈敏地鑒定前哨淋巴結(jié)。

4、us2012/0302881?a1提到了由化學(xué)式15、化學(xué)式16、化學(xué)式19或化學(xué)式20表示的環(huán)糊精鍵合的吲哚菁化合物，包括由式(i)表示的化合物（普地沙金（pudexacianinium）），是利用近紅外波長(zhǎng)的熒光試劑。含有該化合物的診斷組合物可以應(yīng)用于前哨淋巴結(jié)鑒定、淋巴水腫評(píng)估、術(shù)中膽管造影術(shù)、腫瘤標(biāo)記、冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)、癌癥（乳腺癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、皮膚癌等）的腹部血管造影術(shù)（肝動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、胃腸血流等）、眼底血管造影術(shù)、腦循環(huán)評(píng)估和腦手術(shù)中的術(shù)中血管造影術(shù)。

5、(i)

6、根據(jù)2021年5月11日在線公布的mol?imaging?biol?(2021)（非專利文獻(xiàn)1），?doi:10.1007/s11307-021-01613-0和?clinical?pharmacology?in?drug?development,?2021,10?(12)?1460-1468（非專利文獻(xiàn)2），由式(i)表示的化合物是在手術(shù)期間用作輸尿管成像劑的化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了用于淋巴結(jié)或淋巴管的近紅外成像的組合物。本文公開的組合物包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2、(i)

3、并且所述組合物的特征在于，相對(duì)于二級(jí)和后續(xù)淋巴結(jié)選擇性地對(duì)一級(jí)淋巴結(jié)進(jìn)行成像。

4、還提供了一種用于淋巴結(jié)或淋巴管的近紅外成像的組合物，所述組合物包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中使用所述組合物，使得以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.005至10mg/劑的量局部施用。

5、本文還提供了一種對(duì)患者的一級(jí)淋巴結(jié)進(jìn)行成像的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，并將所述受試者暴露于近紅外光以對(duì)所述受試者的一級(jí)淋巴結(jié)進(jìn)行成像，其中相對(duì)于二級(jí)淋巴結(jié)和后續(xù)淋巴結(jié)選擇性地對(duì)一級(jí)淋巴結(jié)進(jìn)行成像。

技術(shù)特征：

1.一種用于淋巴結(jié)或淋巴管的近紅外成像的組合物，所述組合物包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物是以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為0.1至5mg/ml的水溶液。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為0.5至3mg/ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為1mg/ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是氯化物鹽。

6.一種用于淋巴結(jié)或淋巴管的近紅外成像的組合物，所述組合物包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中將所述組合物施用于患者一次。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中將所述組合物多次施用于患者。

9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，每劑施用的所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為0.05至5mg。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，每劑施用的所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為0.05至4mg。

11.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物是以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為0.1至5mg/ml的水溶液。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為0.5至3mg/ml。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為1mg/ml。

14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為1mg/ml。

15.根據(jù)權(quán)利要求6至14中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是氯化物鹽。

16.根據(jù)權(quán)利要求6至15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物相對(duì)于二級(jí)淋巴結(jié)和后續(xù)淋巴結(jié)選擇性地對(duì)一級(jí)淋巴結(jié)進(jìn)行成像。

17.根據(jù)權(quán)利要求6至16中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述局部施用是真皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、間質(zhì)、真皮下或乳暈下施用。

18.一種對(duì)患者的一級(jí)淋巴結(jié)進(jìn)行成像的方法，所述方法包括：

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述組合物是以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為0.1至5mg/ml的水溶液。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為0.5至3mg/ml。

21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為1mg/ml。

22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述組合物以0.005至10mg/劑的量施用。

23.根據(jù)權(quán)利要求18至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用是局部施用。

24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述局部施用是真皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、間質(zhì)、真皮下或乳暈下施用。

25.根據(jù)權(quán)利要求18至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述組合物施用于所述患者一次。

26.根據(jù)權(quán)利要求18至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述組合物多次施用于所述患者。

27.根據(jù)權(quán)利要求18至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中在手術(shù)前將所述組合物施用于所述患者。

28.根據(jù)權(quán)利要求18至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中在手術(shù)期間將所述組合物施用于所述患者。

29.根據(jù)權(quán)利要求18至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是氯化物鹽。

30.根據(jù)權(quán)利要求18至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有局部乳腺癌、黑素瘤、宮頸癌、頭頸惡性腫瘤或胃腸惡性腫瘤。

31.一種組合物在制造用于患者的一級(jí)淋巴結(jié)的近紅外成像的試劑中的用途，

32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其中所述組合物是以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為0.1至5mg/ml的水溶液。

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為0.5至3mg/ml。

34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的用途，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為1mg/ml。

35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其中以游離形式的式(i)化合物重量計(jì)，所述組合物以0.005至10mg/劑的量施用。

36.根據(jù)權(quán)利要求31至34中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物用于局部施用于所述患者。

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述局部施用是真皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、間質(zhì)、真皮下或乳暈下施用。

38.根據(jù)權(quán)利要求31至37中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物用于施用于所述患者一次。

39.根據(jù)權(quán)利要求31至37中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物用于多次施用于所述患者。

40.根據(jù)權(quán)利要求31至39中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物用于在手術(shù)前施用于所述患者。

41.根據(jù)權(quán)利要求31至40中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物用于在手術(shù)期間施用于所述患者。

42.根據(jù)權(quán)利要求31至41中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是氯化物鹽。

43.根據(jù)權(quán)利要求31至42中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述患者患有局部乳腺癌、黑素瘤、宮頸癌、頭頸惡性腫瘤或胃腸惡性腫瘤。

44.一種對(duì)患者的淋巴結(jié)或淋巴管進(jìn)行成像的方法，所述方法包括：

45.一種組合物在制造用于患者的淋巴結(jié)或淋巴管的近紅外成像的試劑中的用途，

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了用于淋巴結(jié)或淋巴管的近紅外成像的成像劑，其可用于相對(duì)于二級(jí)和后續(xù)淋巴結(jié)選擇性地對(duì)一級(jí)淋巴結(jié)進(jìn)行成像；以及適用于對(duì)淋巴結(jié)或淋巴管進(jìn)行成像的該組合物的劑量。

技術(shù)研發(fā)人員：木村禎亮,伏木洋司,萊蒂西亞·德爾加多-赫雷拉,杰弗里·雷澤
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15