本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種達(dá)格列凈片劑的制備方法。

背景技術(shù)：

1、達(dá)格列凈是一種每日口服一次的選擇性鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sglt2)抑制劑，其原研配方由百時美施貴寶開發(fā)，于2017年獲批進(jìn)入中國，目前達(dá)格列凈已被批準(zhǔn)多個適應(yīng)癥，包括治療2型糖尿病、成人射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(hfref)、慢性腎病等。

2、達(dá)格列凈片為薄膜包衣片，由于產(chǎn)品吸濕后溶出度會降低，因此，原研采用防潮性能較好的聚乙烯醇(pva)材料作為包衣材料，在使用聚乙烯醇作為包衣材料時其他組分通常包括聚乙二醇、滑石粉和氧化鐵黃等。又如中國發(fā)明專利《cn114028356a-一種達(dá)格列凈片劑及其制備方法》所公布的達(dá)格列凈片的處方組成包括達(dá)格列凈丙二醇一水合物、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂、黃色歐巴代ⅱ型包衣粉，其中黃色歐巴代ⅱ型包衣粉是由羥丙基甲基纖維素(hpmc)、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和黃色三氧化二鐵組成。

3、在實(shí)際生產(chǎn)中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)無論是采用原研配方還是《cn114028356a》等專利文獻(xiàn)的組分配比，所制成的產(chǎn)品在放置一段時間后，達(dá)格列凈片始終會出現(xiàn)大量對成品的質(zhì)量有影響的達(dá)格列凈的氧化雜質(zhì)?？紤]到《cn114028356a》記載的產(chǎn)品在該生產(chǎn)時檢測的雜質(zhì)含量為零，更加說明該產(chǎn)品在經(jīng)過長時間(一年以上)穩(wěn)定放置后產(chǎn)生了大量達(dá)格列凈的氧化雜質(zhì)。由于達(dá)格列凈片劑的片芯在經(jīng)過長時間(一年以上)穩(wěn)定放置后并不會產(chǎn)生如此大量的氧化雜質(zhì)，所以判斷氧化雜質(zhì)是包衣粉與原料相互作用產(chǎn)生，即該狀況說明原研配方和《cn114028356a》等專利文獻(xiàn)使用的包衣粉與原料存在原輔料不相容的現(xiàn)象、不適合長期存放。

4、由于達(dá)格列凈片劑是需要快速溶出的產(chǎn)品，其產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)必須達(dá)到15min溶出度大于85％，所以包衣是必不可少的工序，包衣過程的溫度通常在40℃～45℃，如何避免經(jīng)過包衣工藝生產(chǎn)的達(dá)格列凈片劑在長時間穩(wěn)定放置后會出現(xiàn)達(dá)格列凈的氧化雜質(zhì)是亟需解決的問題。由于現(xiàn)有技術(shù)解決的都是達(dá)格列凈溶出度或剛生產(chǎn)的達(dá)格列凈片雜質(zhì)的問題，未關(guān)注過達(dá)格列凈片長時間穩(wěn)定放置后產(chǎn)生的雜質(zhì)，導(dǎo)致存在上述未被現(xiàn)有文獻(xiàn)關(guān)注到的氧化雜質(zhì)現(xiàn)象。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)中達(dá)格列凈片經(jīng)過長時間穩(wěn)定放置后會出現(xiàn)氧化雜質(zhì)、不適合長期存放的問題，發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)將包衣粉的所有組分分別和達(dá)格列凈原輔料混合并在包衣工藝條件下進(jìn)行長時間穩(wěn)定放置模擬實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈的氧化雜質(zhì)中的一大部分是聚乙二醇與達(dá)格列凈原輔料相互作用產(chǎn)生，然而現(xiàn)有技術(shù)中達(dá)格列凈的包衣粉材料均同時含有聚乙烯醇和聚乙二醇。所以本申請為提高達(dá)格列凈片劑的成品質(zhì)量改變了包衣粉的組分、并為滿足包衣工藝的需求對制備方法進(jìn)行了改進(jìn)。

2、具體采用的技術(shù)方案為：一種達(dá)格列凈片劑的制備方法，原料至少包括達(dá)格列凈丙二醇一水合物，制備步驟為：

3、步驟1.準(zhǔn)備原輔料：原輔料由質(zhì)量百分比為4～5％達(dá)格列凈丙二醇一水合物、60％微晶纖維素、25％～30％無水乳糖、2％～5％交聯(lián)聚維酮、1％～3％二氧化硅和0.5％～2％硬脂酸鎂組成；其中二氧化硅和硬脂酸鎂分為兩份，分開作為外加二氧化硅和外加硬脂酸鎂，以及內(nèi)加二氧化硅和內(nèi)加硬脂酸鎂；

4、步驟2.準(zhǔn)備包衣粉：包衣粉由以聚乙烯醇為成膜材料且不含聚乙二醇的速釋包衣粉末組成；

5、步驟3.制備包衣液：在具有攪拌槳的容器中加入水，快速攪拌水使其產(chǎn)生漩渦時緩慢加入步驟2所述的包衣粉，一邊攪拌一邊加入包衣粉、且隨著包衣粉的加入逐漸降低攪拌水的速度，至包衣粉完全溶解時幾乎不產(chǎn)生漩渦但仍保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，所得攪拌狀態(tài)中的包衣液待用；

6、步驟4.混合制備預(yù)混物料：先將達(dá)格列凈丙二醇一水合物和三分之一的微晶纖維素過40目篩進(jìn)入混合料斗中混合；再將剩余的三分之二的微晶纖維素、無水乳糖、交聯(lián)聚維酮和內(nèi)加二氧化硅加入混合料斗中混合；最后加入內(nèi)加硬脂酸鎂，混合均勻，得到預(yù)混物料；

7、步驟5.干法制粒：設(shè)置壓輪間隙參數(shù)、壓輪壓力參數(shù)以及整粒篩網(wǎng)目數(shù)參數(shù)，對步驟4所得預(yù)混物料進(jìn)行干法制粒；

8、步驟6.總混：將步驟5所得的顆粒加入外加二氧化硅和外加硬脂酸鎂進(jìn)行總混，得到總混物料；

9、步驟7.壓片：將步驟6所得總混物料經(jīng)壓片機(jī)壓片得到達(dá)格列凈片劑的片芯；

10、步驟8.包衣：將步驟7所得片芯用步驟3所得包衣液進(jìn)行包衣，包衣液的噴液速度控制在使片芯增重4％為準(zhǔn)，得到達(dá)格列凈片劑。

11、而且，步驟2中包衣粉由聚乙烯醇、甘油三乙酯、二氧化鈦、滑石粉和黃色三氧化二鐵組成。

12、而且，步驟5中干法制粒的參數(shù)為壓輪間隙2mm，壓輪壓力9mpa，整粒篩網(wǎng)目數(shù)24目。

13、而且，步驟6中總混時間為5min，混合轉(zhuǎn)速為10rpm。

14、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本技術(shù)方案的有益效果在于：

15、本發(fā)明提供了一種以聚乙烯醇(pva)為成膜材料且不含聚乙二醇(peg)的包衣粉進(jìn)行包衣的達(dá)格列凈片劑，所得產(chǎn)品用加速試驗(yàn)箱(溫度：40℃，相對濕度75％)加速6個月模擬長時間穩(wěn)定放置狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品在長時間穩(wěn)定放置狀態(tài)后達(dá)格列凈的氧化雜質(zhì)含量增長情況明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品。即說明該產(chǎn)品穩(wěn)定放置過程中達(dá)格列凈的氧化雜質(zhì)增長慢，更適合長時間甚至高溫環(huán)境下穩(wěn)定存放，顯著提升了藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

技術(shù)特征：

1.一種達(dá)格列凈片劑的制備方法，原料至少包括達(dá)格列凈丙二醇一水合物，其特征在于制備步驟為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)格列凈片劑的制備方法，其特征在于：步驟2中包衣粉由聚乙烯醇、甘油三乙酯、二氧化鈦、滑石粉和黃色三氧化二鐵組成。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)格列凈片劑的制備方法，其特征在于：步驟5中干法制粒的參數(shù)為壓輪間隙2mm，壓輪壓力9mpa，整粒篩網(wǎng)目數(shù)24目。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種達(dá)格列凈片劑的制備方法，其特征在于：步驟6中總混時間為5min，混合轉(zhuǎn)速為10rpm。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種達(dá)格列凈片劑的制備方法，原輔料由質(zhì)量百分比為4～5％達(dá)格列凈丙二醇一水合物、60％微晶纖維素、25％～30％無水乳糖、2％～5％交聯(lián)聚維酮、1％～3％二氧化硅和0.5％～2％硬脂酸鎂組成，包衣粉由以聚乙烯醇為成膜材料且不含聚乙二醇的速釋包衣粉末組成，通過干法制粒后進(jìn)行壓片、包衣。本方法所制得的達(dá)格列凈片劑在長時間穩(wěn)定放置后增加的達(dá)格列凈的氧化雜質(zhì)顯著減少，說明長時間穩(wěn)定放置過程中本產(chǎn)品的氧化雜質(zhì)增長慢、藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性好，更適合長時間甚至高溫環(huán)境下存放。

技術(shù)研發(fā)人員：方智,黎艷華,黃丹,豐收,郭志榮,彭新兵,劉迎芳,柯興發(fā),黃陽濱
受保護(hù)的技術(shù)使用者：湖北廣濟(jì)藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/7