本發(fā)明屬于醫(yī)用材料，具體涉及一種改性聚己內(nèi)酯復合材料支架及其制備方法與應用。

背景技術：

1、近些年，隨著骨組織工程技術的發(fā)展，使用組織工程制備的假體顯示出了很好的軟骨修復效果，有希望使用組織工程技術來治療生長板損傷。軟骨組織工程一般包含支架和活性物質。理想的骨組織工程支架應具有互聯(lián)互通的多孔網(wǎng)絡結構為細胞遷移、離子運輸、細胞與細胞間的相互作用提供相互連接的通道。常規(guī)的技術包括發(fā)泡法、犧牲模板法，冷凍干燥法和澆鑄法等等。3d打印也稱為增材制造技術，因高精度、個性化制造及復雜形狀構建上的獨特顯著優(yōu)勢，3d打印滲入了各行各業(yè)，并引領創(chuàng)新，引發(fā)了全球制造業(yè)的變革。3d打印通過在平面上層層堆積原材料來獲得三維實體，可以自由的設計支架的孔隙率和形狀，可以很好地滿足骨組織工程的需求。

2、聚己內(nèi)酯(pcl)作為一種3d打印常用材料，具有良好的生物相容性，無毒性，可降解，同時具有誘導組織再生，為細胞黏附、增殖和分化提供場所的作用廣泛應用于醫(yī)學科學領域。但是由于pcl其疏水性會影響形成的支架的粘附性，且其本身降解后力學結構破壞明顯。通過表面改性、物理摻雜、化學接枝等方式引入人工材料可以補充聚己內(nèi)酯不具備的特性，通過調(diào)節(jié)其混合組分，可以將組成部分各自優(yōu)勢最大化，進而能達到符合骨修復材料的理想?yún)?shù)要求。另外，聚多巴胺微球具有一定的載藥能力，可作為藥物的載體，可用于骨組織工程技術。

3、骨組織工程支架的現(xiàn)有技術有：文獻【徐應科.3d打印負載聚多巴胺微球的聚己內(nèi)酯/β磷酸三鈣支架表征及生物相容性研究[d].海南醫(yī)學院,2023.doi:10.27952/d.cnki.ghnyx.2023.000017.】報道了制備聚己內(nèi)酯/β-tcp復合支架負載聚多巴胺微球，可作為骨修復材料促進骨修復；文獻【董博.負載fk-16的3d打印復合支架對感染性骨缺損修復作用的研究[d].吉林大學,2024.doi:10.27162/d.cnki.gjlin.2024.005386.】報道了通過合成可持續(xù)釋放fk-16的3d打印羥基磷灰石/聚己內(nèi)酯支架，獲得可用于有效修復感染性骨缺損的骨移植材料。但上述現(xiàn)有技術制得的聚己內(nèi)酯基支架和聚多巴胺載藥顆粒普遍存在如下問題：1)聚多巴胺降解緩慢，難以有效釋放足夠的藥物來達到抗菌和促成骨的效果；2)聚己內(nèi)酯支架表面過于疏水，不利于細胞的粘附和增殖；3)材料的組分和功能較為單一，難以達到較好的抗菌和促骨再生效果；4)制備工藝復雜、難以產(chǎn)業(yè)化的問題。

技術實現(xiàn)思路

1、為了克服上述現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明的目的之一在于提供一種改性聚己內(nèi)酯復合材料支架。本發(fā)明的目的之二在于提供上述改性聚己內(nèi)酯復合材料支架的制備方法。本發(fā)明的目的之三在于提供上述改性聚己內(nèi)酯復合材料支架的應用。本發(fā)明的梯度孔結構支架不僅具有良好的空隙率和生物相容性、抗菌性能、誘導干細胞成骨分化，尤其在感染情況下可加快釋放抗菌藥物，并啟動內(nèi)部封裝的促進組織再生修復藥物的緩慢釋放，適用于感染下骨組織缺損的修復和再生。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術方案是：

3、本發(fā)明第一方面提供一種改性聚己內(nèi)酯復合材料支架，包括聚己內(nèi)酯支架基體，所述聚己內(nèi)酯支架基體的表面負載有金屬有機框架材料，所述金屬有機框架材料內(nèi)部裝載有抗菌藥物；所述聚己內(nèi)酯支架基體的表面和內(nèi)部分布有相互連通的孔隙，所述孔隙由所述聚己內(nèi)酯支架基體的表面向內(nèi)部逐漸增大；所述聚己內(nèi)酯支架基體中分布有載藥材料，所述載藥材料包括介孔陶瓷，所述介孔陶瓷內(nèi)部填充有組織再生修復藥物，所述介孔陶瓷表面包覆有聚多巴胺。

4、本發(fā)明中的支架孔隙由所述聚己內(nèi)酯支架基體的表面向內(nèi)部逐漸增大，形成梯度孔和多層次孔結構，其中聚己內(nèi)酯支架基體內(nèi)部孔隙是指是指纖維間堆疊形成的孔隙(宏觀孔，幾百微米)，聚己內(nèi)酯支架基體外部孔隙是纖維上由于致孔技術形成的孔隙(微觀孔，幾～幾十微米)。

5、優(yōu)選地，所述聚己內(nèi)酯復合材料的表面具有尺寸為1-100μm的孔洞。

6、優(yōu)選地，所述介孔陶瓷選自介孔硅、介孔硅酸鈣、介孔硅酸鎂、介孔硅酸鋅、介孔硅酸鍶、介孔生物玻璃、介孔羥基磷灰石中的至少一種。

7、優(yōu)選地，所述介孔陶瓷為粒徑30～1500nm的顆粒。

8、更優(yōu)選地，所述介孔陶瓷的比表面積為100～2000m2/g，平均孔徑為2～50nm。

9、優(yōu)選地，所述金屬有機框架材料是由鋅離子與2-甲基咪唑配位自組裝成的沸石咪唑酯骨架材料。

10、優(yōu)選地，所述促進組織再生修復藥物選自骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7、血管內(nèi)皮細胞因子、血小板衍生因子、姜黃素、褪黑素、阿侖膦酸鈉、柚皮甙、白藜蘆醇、地塞米松、硫酸慶大霉素、表皮細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、角質形成細胞生長因子、神經(jīng)生長因子、鹽酸小檗堿、慶大霉素、轉化生長因子、胰島素樣生長因子、甲狀旁腺激素、生長激素、白介素、阿侖膦酸鈉、鮭魚降鈣素、唑來磷酸鈉、伊班膦酸鈉、雷尼酸鍶、維生素d中的至少一種。

11、優(yōu)選地，所述抗菌藥物為厄他培南、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、黏菌素、多黏菌素b、阿米卡星、對利奈唑胺、萬古霉素、四環(huán)素、替加環(huán)素、氟尿嘧啶、兩性霉素b、卡泊芬凈、伏立康唑、三氯生、洗必泰、青霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、妥布霉素、依替米星、奈替米星、四環(huán)素、氯霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、伊曲康唑、霉菌素、灰黃霉素中的至少一種。

12、優(yōu)選地，所述聚己內(nèi)酯的分子量為3～10萬道爾頓。

13、本發(fā)明的第二方面提供了第一方面改性聚己內(nèi)酯復合材料支架的制備方法，包括如下步驟：

14、s1、將所述載藥材料、葡萄糖酸內(nèi)酯和聚己內(nèi)酯在溶劑中混合得到混合溶液，轉移至模具中放置一段時間后得到混合材料薄膜；使用混合材料薄膜作為打印材料，3d打印得到具有梯度孔結構的支架；打印完成后，將具有梯度孔結構的支架浸泡于水中，除去葡萄糖酸內(nèi)酯和殘留溶劑；

15、s2、將具有梯度孔結構的支架、抗菌藥物、2-甲基咪唑和鋅源在水中反應，制得所述改性聚己內(nèi)酯復合材料支架。

16、優(yōu)選地，所述載藥材料的制備方法包括如下步驟：將介孔陶瓷浸漬在含促進組織再生修復藥物的溶液中，得到包封有促進組織再生修復藥物的介孔陶瓷；將包封有促進組織再生修復藥物的介孔生物陶瓷浸漬在含多巴胺的溶液中，得到載藥材料。

17、更優(yōu)選地，所述含促進組織再生修復藥物的溶液的溶劑為水。

18、更優(yōu)選地，所述介孔陶瓷、促進再生修復藥物與多巴胺的質量比為(50～1000):(0.005～10):100。

19、優(yōu)選地，所述載藥材料與聚己內(nèi)酯的質量比為(0.005～0.05):1。

20、優(yōu)選地，所述葡萄糖酸內(nèi)酯與聚己內(nèi)酯的質量比為(0.5～3):1。

21、優(yōu)選地，所述溶劑為二氯甲烷。

22、優(yōu)選地，所述3d打印的工藝條件滿足以下至少一種：

23、a)3d打印采用直徑為0.15～0.4mm的打印針頭；

24、b)打印和加熱溫度：料筒60～80℃、針頭60～90℃；

25、c)纖維間距0.8mm×0.8mm；打印速率為8～17mm/s；

26、d)氣壓為320-400kpa；

27、e)支架層高為針頭直徑的75～95％；

28、f)纖維走向為“0-90°”。

29、所述纖維間距是指橫向和縱向的相鄰的纖維中軸之間的距離。所述纖維走向為上下兩層纖維的夾角。所述支架層高是指逐層打印的層厚。

30、優(yōu)選地，步驟s1中，所述混合的時間為30-100h。

31、更優(yōu)選地，所述混合是在攪拌條件下進行的，其中攪拌速率為100～1000rpm。

32、優(yōu)選地，所述放置的時間為50-100h。

33、優(yōu)選地，所述混合材料薄膜的成膜條件為揮發(fā)成膜。

34、優(yōu)選地，所述2-甲基咪唑、抗菌藥物和鋅源的質量比為(18-23):(4-10):1。

35、優(yōu)選地，所述鋅源為硝酸鋅。

36、優(yōu)選地，所述步驟s2具體包括如下步驟：將具有梯度孔結構的支架加入到含抗菌藥物和2-甲基咪唑的水溶液中進行分散，再緩慢加入鋅源進行反應，反應后經(jīng)清洗、冷凍干燥得到改性聚己內(nèi)酯復合材料支架。

37、本發(fā)明的第三方面提供了第一方面改性聚己內(nèi)酯復合材料支架在制備促進骨組織修復與再生產(chǎn)品中的應用。

38、本發(fā)明的有益效果是：

39、本發(fā)明提供了一種改性聚己內(nèi)酯復合材料支架，包括聚己內(nèi)酯復合材料支架；所述聚己內(nèi)酯復合材料支架具有多孔結構，其中表面及內(nèi)部的孔隙相互連通，且由表面到內(nèi)部的孔徑呈梯度變大，使打印支架同時獲得宏觀大孔(纖維間隙)以及微觀小孔(纖維表面孔洞)，不僅可以提高支架的表面粗糙度，達到顯著促進支架細胞粘附的目的，還能顯著提高支架的比表面積，使聚己內(nèi)酯加速降解并釋放更多的酸性降解產(chǎn)物，從而加速聚多巴胺的降解并加速釋放其內(nèi)部包埋的藥物，解決了聚多巴胺在體內(nèi)外降解慢的問題。

40、具體有益效果如下：

41、(1)本發(fā)明的改性聚己內(nèi)酯復合材料支架的表面還負載了裝載抗菌藥物的金屬有機框架材料，所述載藥金屬有機框架材料不僅可增強梯度孔結構聚己內(nèi)酯支架的抗菌性能，還能使得內(nèi)部的促進組織再生修復藥物緩慢釋放。在骨感染情況下，局部微環(huán)境中ph較低，將顯著加速金屬有機框架材料的降解，且能加速釋放其中裝載的抗菌藥物，協(xié)同達到更好的抗菌和促骨再生效果。另外，本發(fā)明的聚己內(nèi)酯復合材料支架具有微觀小孔，為載藥金屬有機框架材料的沉積提供更多的位點，有利于進一步提升支架的生物活性。

42、(2)本發(fā)明的改性聚己內(nèi)酯復合材料支架采用載藥介孔陶瓷作為支架形成材料，可增強支架以及載藥材料的機械強度，使其適合用于骨修復。本發(fā)明的改性聚己內(nèi)酯復合材料支架將促進組織再生修復藥物進一步分散于聚己內(nèi)酯的內(nèi)部，相比于常規(guī)利用聚多巴胺涂層的粘合作用來吸附裝載藥物，可緩控釋藥物達到更好的治療效果。

43、(3)本發(fā)明提供了上述改性聚己內(nèi)酯復合材料支架的制備方法，制備方法工藝簡單可行，采用葡萄糖酸內(nèi)酯作為造孔劑可使得支架具有梯度孔結構，進而使得打印支架同時獲得宏觀大孔(纖維間隙)以及微觀小孔(纖維表面孔洞)，且葡萄糖酸內(nèi)酯易溶于水，反應后易消除。

44、(4)本發(fā)明的改性聚己內(nèi)酯復合材料支架在制備促進骨組織修復與再生產(chǎn)品中具有巨大的應用潛力，表面改性的梯度孔結構支架具有良好的空隙率和生物相容性、抗菌性能、誘導干細胞成骨分化的特點，在感染情況下金屬有機框架材料可加快釋放抗菌藥物，而后啟動內(nèi)部封裝的促進組織再生修復藥物的緩慢釋放，因此適用于感染下骨組織缺損的修復和再生。