本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合抗血管生成藥物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腫瘤的高發(fā)病率和高死亡率使其成為長(zhǎng)期威脅全球公共健康的關(guān)鍵問(wèn)題。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的深入了解，針對(duì)腫瘤異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中關(guān)鍵分子開發(fā)的靶向藥物已取得重大進(jìn)展。腫瘤血管生成是腫瘤惡性增殖和轉(zhuǎn)移的必要過(guò)程，新生血管為腫瘤的生長(zhǎng)輸送必要養(yǎng)分，并為惡性轉(zhuǎn)移提供渠道。血管生成受促血管生成因子和抗血管生成因子精細(xì)動(dòng)態(tài)調(diào)控。vegf是所有促腫瘤血管新生因子中關(guān)鍵的一種。vegf通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞膜上vegfr受體結(jié)合，激活下游mapk信號(hào)，維持內(nèi)皮細(xì)胞存活，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移和出芽。腫瘤發(fā)展過(guò)程中，過(guò)度的血管新生會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。另一方面，瘤內(nèi)新生血管呈現(xiàn)周細(xì)胞覆蓋不足、基底膜不完整，通透性升高等非正?；卣鳎璧K藥物輸送，導(dǎo)致臨床化療和靶向藥物的療效不佳。針對(duì)vegf信號(hào)的抗血管生成藥物已在臨床上廣泛研發(fā)和應(yīng)用。但臨床效果顯示單一抑制vegf途徑無(wú)法起到很好的抗腫瘤效應(yīng)。而一些臨床前研究顯示將抑制vegf信號(hào)的藥物與其他一些靶向生物制劑以及化學(xué)療法組合具有較好的療效。

2、鐵死亡(ferroptosis)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種區(qū)別于細(xì)胞凋亡、壞死、自噬的細(xì)胞死亡方式，主要表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(gsh)耗竭或谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(gpx4)活性下降，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物(lpo)不能經(jīng)gpx4催化的gsh還原反應(yīng)代謝，繼而引起二價(jià)鐵(fe2+)以類似fenton反應(yīng)的方式介導(dǎo)脂質(zhì)氧化產(chǎn)生大量活性氧(ros)，從而引起細(xì)胞損傷。研究表明，為滿足生長(zhǎng)需要，與非惡細(xì)胞相比，惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的需求更高，而這種對(duì)鐵的依賴使腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡，這使誘導(dǎo)鐵死亡為更有效地治療腫瘤帶來(lái)曙光。已有大量研究表明，鐵死亡誘導(dǎo)劑誘發(fā)的鐵死亡可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，將鐵死亡誘導(dǎo)劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用可能達(dá)到更顯著的抗腫瘤效果。目前，尚沒(méi)有將鐵死亡誘導(dǎo)劑與抗血管生成藥物聯(lián)合使用進(jìn)行腫瘤治療的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明的主要目的在于提供鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合抗血管生成藥物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用，采用鐵死亡誘導(dǎo)劑與抗血管生成藥物聯(lián)合給藥的治療方式，進(jìn)而提高腫瘤治療效果，解決抗血管生成治療療效不佳的問(wèn)題，改善腫瘤患者預(yù)后。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合抗血管生成藥物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

4、作為優(yōu)選，所述鐵死亡誘導(dǎo)劑選自erastin、rsl3、fin56、fin02中的一種或多種。

5、作為優(yōu)選，所述鐵死亡誘導(dǎo)劑為erastin。

6、作為優(yōu)選，所述腫瘤包括黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、腎癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌中的一種或多種。

7、作為優(yōu)選，所述抗血管生成藥物是指抑制腫瘤內(nèi)促血管新生信號(hào)的藥物。

8、作為更優(yōu)選，所述抗血管生成藥物為dc101。

9、作為優(yōu)選，所述藥物中鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin與抗血管生成藥物dc101聯(lián)用。

10、作為優(yōu)選，所述藥物包括鐵死亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成藥物，還包括至少一種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或媒劑。

11、作為優(yōu)選，所述藥物中鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin的使用劑量為1-40mg/kg，抗血管生成藥物dc101的使用劑量為1-20mg/kg。

12、作為更優(yōu)選，所述藥物中鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin的使用劑量為30mg/kg，抗血管生成藥物dc101的使用劑量為10mg/kg。

13、作為優(yōu)選，所述鐵死亡誘導(dǎo)劑與抗血管生成藥物的給藥順序?yàn)橄群蠼o藥、同時(shí)給藥或交替給藥。

14、作為優(yōu)選，所述藥物的劑型為口服或注射。

15、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包括鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和抗血管生成藥物dc101。

16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：(1)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成藥物聯(lián)用具有高效抗腫瘤效果；(2)鐵死亡誘導(dǎo)劑直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，抗血管生成藥物切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，多方面抑制腫瘤生長(zhǎng)；(3)腫瘤容易對(duì)單一藥物產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥可降低耐藥、提高治療的有效性和持續(xù)性；(4)該組合療法可克服抗血管生成藥物存在的效率低和臨床應(yīng)用受限的缺點(diǎn)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合抗血管生成藥物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用，所述藥物采用鐵死亡誘導(dǎo)劑與抗血管生成藥物聯(lián)用；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述鐵死亡誘導(dǎo)劑為erastin。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤包括黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、腎癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物包括鐵死亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成藥物，還包括至少一種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或媒劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述鐵死亡誘導(dǎo)劑與抗血管生成藥物的給藥順序?yàn)橄群蠼o藥、同時(shí)給藥或交替給藥。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物中鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin的使用劑量為1-40mg/kg，抗血管生成藥物dc101的使用劑量為1-20mg/kg。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物劑型為口服或注射。

8.一種藥物組合物，其特征在于，包括鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和抗血管生成藥物dc101，兩者質(zhì)量比為1-40：1-20。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合抗血管生成藥物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用，其中鐵死亡誘導(dǎo)劑選自Erastin、RSL3、FIN56、FIN02中的一種或多種，抗血管生成藥物為DC101，腫瘤包括黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、腎癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌中的一種或多種。特別地，鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin與抗血管生成藥物DC101聯(lián)用，使用劑量分別為1?40mg/kg和1?20mg/kg。本發(fā)明還提供一種包括Erastin和DC101的藥物組合物。本發(fā)明采用鐵死亡誘導(dǎo)劑與抗血管生成藥物聯(lián)合的治療方式提高腫瘤治療效果，解決抗血管生成治療療效不佳的問(wèn)題，改善腫瘤患者預(yù)后，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：施岳俐,徐志勇,施彬濤,江欣園
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15