本發(fā)明屬于藥物合成，具體涉及一種鹽酸苯海索片及其制備方法。
背景技術(shù)：
1、帕金森病屬于慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，具有發(fā)病隱匿、進展緩慢等特點，可導(dǎo)致靜止性震顫、運動遲緩等癥狀，部分患者還伴有睡眠障礙、嗅覺障礙等。帕金森的主要發(fā)病群體為老年人群，該病具有比較復(fù)雜的發(fā)病機制，主要是由于中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元出現(xiàn)變性死亡，從而導(dǎo)致紋狀體多巴胺水平的下降，最終引起帕金森病。年齡因素、環(huán)境因素和遺傳因素等都與該病的發(fā)病具有密切的關(guān)系。目前臨床上并沒有治療帕金森的特效方法，主要是通過藥物治療的方式來延緩患者的病情進展以及癥狀的改善。
2、鹽酸苯海索為常用的治療帕金森病的藥物，屬于中樞抗膽堿藥物，可選擇性的阻斷紋狀體膽堿能神經(jīng)通路，降低乙酰膽堿興奮性，從而恢復(fù)多巴胺與乙酰膽堿之間的平衡，緩解臨床癥狀。該藥品還能夠促進患者腦內(nèi)能量的代謝，對大腦神經(jīng)元有延緩?fù)俗兊淖饔?，從而改善患者病情。目前鹽酸苯海索通用的合成路徑是以苯乙酮為原料，與甲醛、鹽酸哌啶在乙醇中進行曼尼希反應(yīng)得到鹽酸哌啶苯丙酮，再與氯代環(huán)己烷、鎂屑進行格氏加水水解反應(yīng)得到。其中鹽酸哌啶苯丙酮的制備工藝較為穩(wěn)定。合成鹽酸苯海索的關(guān)鍵是格氏試劑，目前格氏試劑選用的主要有無水乙醚和無水四氫呋喃，雖然粗品收率高，晶型較好，但是其具有全身麻醉效果，長期吸入對人體有害；乙醚沸點較低，蒸汽與空氣可形成爆炸性混合物，遇明火、高熱極易燃燒爆炸，不利于大規(guī)模的工藝化生產(chǎn)。
3、公告號cn102030723b的鹽酸苯海索的制備方法中，針對現(xiàn)有鹽酸苯海索制備工藝中采用乙醚作為格氏反應(yīng)溶劑存在安全的問題，采用非對稱性的甲基叔丁基醚代替乙醚，在反應(yīng)過程中產(chǎn)生的蒸汽可用于隔絕空氣，且甲基叔丁基醚中的叔丁基基團在反應(yīng)過程中可以起到保護羥基基團的作用，同時甲基叔丁基醚的沸點較乙醚沸點高，反應(yīng)過程較為平緩，易于控制。雖可以解決乙醚作為溶劑可能導(dǎo)致的安全性問題，但生產(chǎn)過程中采用了碘片，碘片的活性大，危險系數(shù)也大，不僅反應(yīng)過程難以控制，影響產(chǎn)品收率，而且反應(yīng)后的碘廢水處理也比較復(fù)雜。
4、此外，傳統(tǒng)鹽酸苯海索片抗膽堿作用較強，作用于中樞神經(jīng)后能夠緩解患者的臨床癥狀，作用于外周，特別是眼睛的瞳孔括約肌時，瞳孔括約肌被抑制，瞳孔散大，導(dǎo)致前房角變窄，房水流出受阻，眼壓升高，長期用藥會導(dǎo)致青光眼；除此之外，患者服藥后血藥濃度峰谷波動大，且鹽酸苯海索會阻斷m型膽堿受體，導(dǎo)致膽堿能-5-ht能系統(tǒng)平衡失調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸苯海索可使海馬區(qū)5-ht1a受體表達量下降40-60%，引起精神錯亂、焦慮、幻覺等精神病樣癥狀。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸苯海索片及其制備方法，以解決上述技術(shù)問題。
2、為達到上述技術(shù)目的，本發(fā)明的技術(shù)方案：
3、一種鹽酸苯海索片的制備方法，包括以下步驟：
4、s1、將苯乙酮、多聚甲醛及鹽酸哌啶混合均勻，添加5wt%的1-丁基-3-甲基咪唑氯鹽溶液為催化劑，40℃水浴反應(yīng)4~6h，反應(yīng)結(jié)束后進行減壓蒸餾，所得固體沉淀物經(jīng)無水乙醇洗滌、真空干燥后，得到苯丙酮哌啶鹽酸鹽；
5、s2、以環(huán)戊基甲醚與正己烷為溶劑，將鎂粉及苯丙酮哌啶鹽酸鹽混合溶解，25~30℃水浴、300w超聲功率下攪拌反應(yīng)3h，同時以梯度滴加的方式向其中加入氯代環(huán)己烷；攪拌完畢后經(jīng)鹽酸酸化，導(dǎo)入超臨界co2反應(yīng)釜，壓力8mpa、溫度35℃下，注入丙酮，結(jié)晶后獲得鹽酸苯海索針狀晶體；
6、s3、將鹽酸苯海索針狀晶體、大豆卵磷脂及膽固醇溶于70wt%的乙醇溶液，45℃水浴攪拌混合40min，攪拌完畢后進行高壓均質(zhì)，控制粉體出口粒徑為160~200nm，對所得粉體進行冷凍干燥，得到改性鹽酸苯海索；
7、s4、將改性鹽酸苯海索、甘露醇及酒石酸混合均勻后填入?？讐簩?，作為速釋層；氮氣氛圍下，將羥丙甲纖維素、殼聚糖及葡萄籽神經(jīng)酰胺復(fù)合，作為緩釋層；最后進行雙層同步壓制，壓制完畢后對片劑進行包衣，得到鹽酸苯海索片。
8、作為進一步地改進，步驟s1中，所述苯乙酮、多聚甲醛及鹽酸哌啶的質(zhì)量比為1:1.1:1.05，所述1-丁基-3-甲基咪唑氯鹽溶液的添加量為苯乙酮的2wt%。
9、作為進一步地改進，步驟s2中，所述環(huán)戊基甲醚與正己烷的質(zhì)量比為1:1；所述鎂粉、氯代環(huán)己烷及苯丙酮哌啶的質(zhì)量比為1.5:1:1.3；所述鹽酸酸化中所使用的鹽酸濃度為10wt%~12wt%，酸化后的溶液ph為1.5~2.0；所述co2與丙酮的質(zhì)量比為9:1。
10、作為進一步地改進，步驟s3中，所述鹽酸苯海索針狀晶體、大豆卵磷脂及膽固醇的質(zhì)量比為1:0.8:0.2；所述高壓均質(zhì)參數(shù)為：均質(zhì)壓力為800bar，循環(huán)均質(zhì)3次，出口溫度≦50℃。
11、作為進一步地改進，步驟s3中，所述冷凍干燥的具體步驟為：常壓下-40℃干燥4h，然后在真空度0.1mbar下-20~10℃干燥18h，最后在0.05mbar下25℃干燥6h。
12、作為進一步的改進，步驟s4中，按質(zhì)量份，所述改性鹽酸苯海索40~60份，甘露醇35~55份，酒石酸5~8份；所述羥丙甲纖維素60~70份，殼聚糖25~35份，葡萄籽神經(jīng)酰胺5份；所述速釋層的填充量為150mg/孔，預(yù)壓壓力為2kn；所述緩釋層的填充量為100mg/孔；所述雙層同步壓制的參數(shù)設(shè)置為：初壓5kn壓制0.5s，主壓7kn壓制2.0s，保壓5kn壓制1.5s。
13、作為進一步地改進，步驟s4中，鹽酸苯海索片的包衣方法為：按6:100的質(zhì)量比，將聚乙烯醇溶于去離子水，80℃水浴攪拌15min，降溫至40℃，使用0.22μm的濾膜過濾后，設(shè)置進風(fēng)溫度為38~42℃、出風(fēng)溫度31~33℃、霧化壓力1.0bar、鍋體轉(zhuǎn)速12rpm、噴液速率20ml/min進行包衣，至片劑增重達到1.7~2.3%后，停止包衣。
14、作為進一步地改進，步驟s2中，氯代環(huán)己烷的梯度滴加工藝具體為：以1.5ml/min的速度滴加，每個梯度間隔10min，滴加梯度為20%、30%、30%、20%。
15、由于采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果：
16、1、較乙醚溶劑，環(huán)戊基甲醚與正己烷溶劑的安全性顯著提升；氯代環(huán)己烷在環(huán)戊基甲醚中的溶解度較低，正己烷作為非極性溶劑，可與環(huán)戊基甲醚混合后形成梯度極性體系，降低溶劑總成本，提升氯代環(huán)己烷的溶解率；超聲波替代傳統(tǒng)碘片，實現(xiàn)常溫下引發(fā)格氏反應(yīng)，徹底消除傳統(tǒng)溶劑乙醚存在的爆炸風(fēng)險；梯度滴加氯代環(huán)己烷，結(jié)合精準流速控制，以及超臨界co2-丙酮復(fù)合結(jié)晶，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率能夠提升至≥95%，晶型純度能夠≥99.5%。
17、2、采用改性鹽酸苯海索、甘露醇、酒石酸作為速釋層，甘露醇作為速溶骨架，通過自身的高孔隙率及高溶解性，使水分快速滲透、藥物迅速釋放，實現(xiàn)速釋層快速崩解，確保速釋層能夠在短時間內(nèi)起效；控制速釋層納米粒徑（160~200nm），降低鹽酸苯海索在外周毛細血管（d>400nm）中的被動滯留幾率，減少與外周膽堿能受體的結(jié)合，阻止藥物對外周神經(jīng)的抗膽堿作用，降低患者服藥后患青光眼的風(fēng)險；大豆卵磷脂與膽固醇對鹽酸苯海索進行磷脂包裹改性，大豆磷酸酯的極性頭部含磷酸基團，在生理ph條件下完全去質(zhì)子化，形成穩(wěn)定的負電荷，賦予鹽酸苯海索負電性，進入人體后迅速吸附血漿蛋白形成蛋白冠，呈正電性，與帶正電荷的外周膽堿能受體產(chǎn)生靜電排斥，降低結(jié)合概率，同時增強鹽酸苯海索片的脂溶性，促進與呈電中性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能受體結(jié)合吸收；酒石酸能夠調(diào)節(jié)口腔ph呈弱酸性，減少唾液分泌，減少對藥物的沖刷作用，延長藥物停留時間，增加藥物的吸收。
18、3、采用羥丙甲纖維素-殼聚糖-葡萄籽神經(jīng)酰胺復(fù)合體作為緩釋層，羥丙甲纖維素作為親水性膠凝骨架材料，具有負電性，與帶正電荷的殼聚糖結(jié)合后形成致密聚合物，遇水后表面迅速吸收，分子鏈展開并形成初級凝膠層，鹽酸苯海索通過凝膠層孔隙緩慢擴散釋放；水分子進入緩釋層內(nèi)部后，羥丙甲纖維素的羥基與氫鍵斷裂，形成三維網(wǎng)絡(luò)狀凝膠結(jié)構(gòu)，粘度提升，進一步顯著阻滯鹽酸苯海索擴散，減小血藥濃度波動；殼聚糖通過帶正電荷與胃腸黏膜負電荷結(jié)合，延長鹽酸苯海索片在胃腸的滯留時間，其抗菌性也可以減少腸道菌群對神經(jīng)酰胺的降解；葡萄籽神經(jīng)酰胺通過激活過氧化物酶體增殖物，激活受體γ與5-羥色胺1a受體基因啟動子區(qū)結(jié)合，驅(qū)動其轉(zhuǎn)錄活性提升，抑制中縫背核γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的過度激活，解除抗膽堿藥物對5-羥色胺能神經(jīng)元的抑制，拮抗中樞抗膽堿能藥物的精神癥狀副作用。
19、4、采用速釋層與緩釋層相結(jié)合的藥物釋放機制，速釋層優(yōu)先激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)m1受體，快速恢復(fù)多巴胺與乙酰膽堿的平衡，迅速緩解帕金森患者的靜止性震顫、肌肉僵硬等急性癥狀；緩釋層凝膠骨架控制剩余鹽酸苯海索緩慢釋放，減小血藥濃度波動，持續(xù)抑制外周膽堿能受體激活，降低青光眼及精神癥狀風(fēng)險。