一種穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 有許多天然來(lái)源的抗腫瘤藥物，例如紫杉烷類、喜樹堿類、三尖杉?jí)A類等，其抗腫 瘤活性很高，但由于其水溶性較低，缺少合適的制劑，從而限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。目 前臨床上常用的疏水性抗腫瘤藥物注射劑通常是采用復(fù)合溶媒、增溶劑等制成，雖然解決 了給藥問(wèn)題，但卻增加了處方的刺激性或毒性，臨床應(yīng)用時(shí)會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性等。 因此如何提高這類藥物的溶解性來(lái)解決給藥問(wèn)題，以及如何提高藥物的腫瘤靶向性來(lái)提高 藥物的療效，成為研宄和開發(fā)難溶性抗腫瘤藥物制劑的熱點(diǎn)和主要方向。
[0003] 脂質(zhì)體是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的、具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)囊泡，可以改變被 包封藥物的體內(nèi)分布。提高藥物治療指數(shù)、減少給藥劑量和降低藥物毒性，體內(nèi)易降解、無(wú) 毒、無(wú)免疫原性，已廣泛包載各類藥物尤其是抗腫瘤藥物。由于脂質(zhì)體有良好的生物相容 性，局部給藥后可明顯減少制劑材料引起的組織刺激性。并且脂質(zhì)材料易得、制備工藝完 善、方法簡(jiǎn)單。脂質(zhì)體內(nèi)水相和脂質(zhì)雙分子層極性不同且均可載藥，使脂質(zhì)體可載藥范圍 廣，載藥量相對(duì)較大。但普通脂質(zhì)體粒徑分布不均，同時(shí)在放置過(guò)程中表現(xiàn)出穩(wěn)定性差，易 聚集及滲漏等缺點(diǎn)。
[0004] 白蛋白（研宄中常用的是牛血清白蛋白（BSA)和人血清白蛋白（HSA))常作為靶 向給藥載體以提高藥物在體內(nèi)的靶向性，主要基于它是內(nèi)源性物質(zhì)，不會(huì)產(chǎn)生毒性或免疫 反應(yīng)；同時(shí)具有良好的穩(wěn)定性。利用白蛋白獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)，以物理包裹或化學(xué)鍵偶聯(lián)的方 式將藥物與白蛋白連接，可增加難溶性藥物在血漿中的溶解度，顯著降低藥物毒性；白蛋白 易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而被動(dòng)靶向于肝、腎、骨髓等器官，顯示出一定的靶向作用。白蛋白 的諸多優(yōu)點(diǎn)使其成為一種良好的藥物靶向載體，目前已被應(yīng)用于各種靶向制劑，近年有關(guān) 白蛋白微球和白蛋白納米粒的研宄比較多。
[0005] 中國(guó)專利CN1291474公開了一種紫杉醇組合物及其制備方法，制備出了毒性小、 成本較低的紫杉醇脂質(zhì)體，但是制劑的載藥量和包封率較低。中國(guó)專利CN200710041810. 1 公開了一種多西他賽長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法，提高了藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。但制備的 脂質(zhì)體載藥量低、制備成本較高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。中國(guó)專利CN201210489755. 3公開 了"一種多西他賽凍干脂質(zhì)體及其制備方法"，將多西他賽采用環(huán)糊精包合提高其溶解度， 然后采用薄膜分散法及凍融法制備多西他賽凍干脂質(zhì)體，提高了多西他賽的水溶性和脂質(zhì) 體的穩(wěn)定性，但是制備工藝比較復(fù)雜，藥物需進(jìn)行預(yù)處理形成環(huán)糊精包合的多西他賽，且因 為環(huán)糊精本身固有的毒性導(dǎo)致其臨床應(yīng)用前景較差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中脂質(zhì)體包容的疏水性抗腫瘤藥物穩(wěn)定性差、包封 率低、載藥量低等問(wèn)題，提供一種新型的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，增強(qiáng)疏水性抗腫 瘤藥物的臨床應(yīng)用。
[0007] 1.本發(fā)明提供一種穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體包括疏水性抗腫 瘤藥物、磷脂和白蛋白，其中，抗腫瘤藥物、磷脂和白蛋白占該脂質(zhì)體的質(zhì)量比分別為3~ 10%、8 ~35%、55 ~89%。
[0008] 2.上述1提供的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體還包括膽固醇，其中， 疏水性抗腫瘤藥物、憐脂、白蛋白、膽固醇占該脂質(zhì)體的質(zhì)量比分別為3~10%、8~35%、 1 ~5%、55 ~88%〇
[0009] 3.本發(fā)明還提供一種穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體包括疏水性抗腫 瘤藥物、磷脂、白蛋白、凍干保護(hù)劑，其中，疏水性抗腫瘤藥物、磷脂、白蛋白、凍干保護(hù)劑占 該脂質(zhì)體的質(zhì)量比分別為2~5%、5~25%、18~40%、40~70%。
[0010] 4.上述3提供的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，其中，該脂質(zhì)體還包括膽固醇， 其中，疏水性抗腫瘤藥物、磷脂、白蛋白、膽固醇和凍干保護(hù)劑占該脂質(zhì)體的質(zhì)量比分別為 2 ~5%、5 ~25%、18 ~40%、0. 5 ~3%、40 ~70%。
[0011] 5.上述1~4任一項(xiàng)提供的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，其中，所述疏水性抗 腫瘤藥物包括紫杉醇、多西他賽、三甲曲沙、索拉菲尼、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、他莫昔芬、順 鉑、甲氨蝶呤、吉西他濱、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、替尼泊苷、托泊替坎、伊立替康、喜樹 堿、羥喜樹堿、9-氨基喜樹堿、柔紅霉素、多柔比星、更生霉素、伊達(dá)比星、博來(lái)霉素、依維莫 司、他莫昔芬。
[0012] 6.上述5提供的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，其中，所述白蛋白為血清白蛋 白；進(jìn)一步地，為人血清白蛋白。
[0013] 7.上述5提供的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，其中，所述磷脂包括天然磷脂 或合成磷脂；進(jìn)一步地，選自卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿中的一種或二種。
[0014] 其中天然磷脂包括：磷脂酰膽堿（PC)、磷脂酰甘油（PG)、磷脂酸（PA)、磷脂酰乙醇 胺（PE)、磷脂酰絲氨酸（PS)、磷脂酰肌醇（PI)中的一種或多種；合成磷脂包括：二棕櫚酰 磷脂酰膽堿（DPPC)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺（DPPE)、二棕櫚?；字＝z氨酸（DPPS)、二 硬脂?；蚜字琌SPC)、二月桂?；蚜字―LPC)、二肉豆蔻?；蚜字―MPC)、二油酰 基磷脂酰絲氨酸（DOPS)、二芥?；蚜字―EPC)、二癸酰基卵磷脂（DDPC)。
[0015] 8.上述3或4提供的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體，其中，凍干保護(hù)劑選自以下 物質(zhì)的一種或幾種：1)糖類物質(zhì)：葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、 蔗糖和海藻糖；2)氨基酸類物質(zhì)：甘氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、精氨酸和賴氨酸。
[0016] 9.本發(fā)明還提供上述1-8任一項(xiàng)穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的制備方法，該 制備過(guò)程包括如下步驟：
[0017] (1)將疏水性抗腫瘤藥物、磷脂加入有機(jī)溶劑中，攪拌溶解后作為有機(jī)相；
[0018] (2)將白蛋白加入到蒸餾水中，攪拌溶解后作為水相；
[0019] (3)在0~10°C的低溫條件下運(yùn)用蠕動(dòng)泵將水相逐滴加入有機(jī)相中，并持續(xù)以轉(zhuǎn) 速不低于300轉(zhuǎn)/分鐘攪拌2h-6h;
[0020] (4)上述步驟3)獲得的溶液在300~800bar條件下進(jìn)行高壓均質(zhì)處理3~5次， 再通過(guò)常溫下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去液體中的有機(jī)溶劑，得到所述穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物。
[0021] 10.上述9提供的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的制備方法，其中，經(jīng)過(guò)步驟4) 制成的脂質(zhì)體進(jìn)行冷凍干燥，得到表面規(guī)整、質(zhì)地疏松的凍干粉。
[0022] 冷凍干燥的過(guò)程包括：預(yù)凍結(jié)段的預(yù)凍溫度為-50~_30°C，預(yù)凍時(shí)間為3~4h ; 第一次升溫到-30~_20°C，保溫時(shí)間12h;第二次升溫到-10~-0°C，保溫時(shí)間4h;最終升 溫到20°C，保溫時(shí)間4h。
[0023] 11.上述9或10提供的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的制備方法，其中，所述步 驟1)中有機(jī)溶劑為低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑。
[0024] 12.上述9或10提供的穩(wěn)定型難溶性抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的制備方法，其中，所述步 驟1)中加入處方量的膽固醇；
[0025] 13.上述9或10提供的穩(wěn)定型