一種持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物，特別是多肽類藥物的緩釋載體，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]多肽類藥物在消化道中易被各種酶分解，因此口服給藥的生物利用度很低，目前主要通過(guò)注射給藥。注射給藥時(shí)由于腎臟清除、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別以及酶的降解，藥物也很快就被從血液循環(huán)中清除，導(dǎo)致血藥濃度迅速降低。因此此類藥物半衰期很短，為達(dá)到療效常需頻繁注射，造成患者痛苦增加，降低了患者的依從性。
[0003]解決這一問(wèn)題的一個(gè)方法是對(duì)藥物分子進(jìn)行修飾。例如通過(guò)對(duì)藥物分子進(jìn)行PEG化修飾可延長(zhǎng)藥物的半衰期。另一個(gè)重要方法是利用藥物載體保護(hù)藥物免于酶的降解，同時(shí)控制藥物的釋放，通過(guò)藥物的緩釋達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間維持藥物血藥濃度的目標(biāo)。在此方面最成功的是微球載體。這類載體用可降解性材料，如聚乳酸、乳酸-羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)等制備，通過(guò)載體材料的逐步降解實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋。然而此類載體仍存在許多嚴(yán)重不足。例如在微球制備中常使用有機(jī)溶劑，導(dǎo)致藥物失活。藥物包載效率低，包載量有限。釋放過(guò)程中載體降解產(chǎn)生的酸也可導(dǎo)致藥物失活。特別嚴(yán)重的是此類載體常存在嚴(yán)重的突釋現(xiàn)象，最初24小時(shí)的釋藥量可達(dá)總藥物負(fù)載量的10-80%。初期的突釋可能導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高，進(jìn)而產(chǎn)生明顯的毒副作用。釋放后期釋放速度降低，導(dǎo)致血藥濃度低于有效血藥濃度，從而失去治療作用。有的載體還有嚴(yán)重的釋放不完全的問(wèn)題，這樣也降低了藥物的利用效率。
[0004]理想的載體應(yīng)能自始至終都以恒定的速度釋放藥物，這樣血藥濃度的波動(dòng)將減小到最低程度，有利于將血藥濃度始終維持在治療窗口之中。本發(fā)明提出的藥物載體即可實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提出的藥物載體由藥物-聚合物綴合物和氫鍵給體分子組成。氫鍵給體分子可以是具有多個(gè)羥基基團(tuán)的化合物，如六個(gè)碳及以上的多元醇，單苯環(huán)的多元酚，多苯環(huán)的多元酚，以及具有多個(gè)羥基或酚羥基的分子量分布小于1.2的聚合物。藥物-聚合物綴合物通過(guò)藥物與聚合物反應(yīng)制備，所用的聚合物為可作為氫鍵受體與氫鍵給體分子形成氫鍵的聚合物，例如聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的共聚物中的一種或者兩種，且該聚合物的分子量分布小于1.2。形成的藥物-聚合物綴合物應(yīng)保持藥物的藥理活性。如藥物本身已包含這樣的聚合物鏈，例如PEG化藥物，則可直接使用。
[0006]利用層層組裝的方法將藥物-聚合物綴合物和氫鍵給體分子組裝為薄膜，得到含藥物的載體。使用水為溶劑溶解藥物-聚合物綴合物和氫鍵給體分子，分別得到其溶液。使用水溶液為溶劑有利于保持藥物的藥理活性。對(duì)藥理活性不受有機(jī)溶劑影響的藥物，也可使用甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑。利用藥物-聚合物綴合物和氫鍵給體分子之間的氫鍵相互作用將它們一層一層地沉積在基材上，形成藥物-聚合物綴合物/氫鍵給體分子薄膜?？梢圆捎媒岱?，旋涂法，噴涂法，滴膜法，刷膜法在基材上沉積薄膜。
[0007]在水溶液中該薄膜可緩慢解離，因此將藥物-聚合物綴合物釋放出來(lái)。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明藥物釋放速度始終保持恒定，無(wú)突釋，且釋放完全。此類載體的釋放動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)勢(shì)在于無(wú)突釋，避免了由于血藥濃度過(guò)高導(dǎo)致的毒副作用。由于始終恒速釋放且釋放完全，因此血藥濃度可長(zhǎng)時(shí)間維持恒定，保證幾乎所有的藥物發(fā)揮治療作用。體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)表明，在藥物釋放完之前，藥物的血藥濃度基本保持不變。
[0008]基材可選用宏觀材料，也可選用微球和微針。選用宏觀材料為基材時(shí)可通過(guò)手術(shù)將載體移植到皮下或植入到特定部位進(jìn)行釋放。使用微球作為基材時(shí)，可通過(guò)注射將載體輸送到皮下等部位進(jìn)行釋放。也可選用微針作為基材，將薄膜制備在微針表面，通過(guò)微針進(jìn)行透皮給藥。
【附圖說(shuō)明】
[0009 ]圖1、PEG化鮭降鈣素的體外釋放動(dòng)力學(xué)曲線。
[0010]圖2、移植了PEG化鮭降鈣素/單寧酸薄膜的大鼠血液中PEG化鮭降鈣素的濃度隨時(shí)間變化曲線。
[0011]圖3、移植了PEG化鮭降鈣素/單寧酸薄膜的大鼠血液中鈣離子濃度隨時(shí)間變化曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0012]下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。但本發(fā)明并不限于下列實(shí)施例。
[0013]實(shí)施例1
[0014]將PEG化鮭降鈣素溶解在水中，配制成5mg/mL溶液。將單寧酸溶解在水中，配制成5mg/mL溶液。將基底在單寧酸溶液中浸泡10分鐘，水洗4分鐘，然后在PEG化鮭降鈣素溶液中浸泡10分鐘，再水洗4分鐘。重復(fù)這一交替沉積過(guò)程即得到PEG化鮭降鈣素/單寧酸薄膜。
[0015]實(shí)施例2
[0016]將實(shí)施例1中得到的PEG化鮭降鈣素/單寧酸薄膜浸泡在磷酸緩沖溶液中進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)。用高效液相色譜檢測(cè)磷酸緩沖溶液中PEG化鮭降鈣素的濃度，得到PEG化鮭降鈣素的釋放動(dòng)力學(xué)曲線如圖1所示?？梢钥吹?，PEG化鮭降鈣素始終以恒定的速度進(jìn)行釋放，沒(méi)有突釋，且能完全釋放。
[0017]實(shí)施例3
[0018]將實(shí)施例1中得到的PEG化鮭降鈣素/單寧酸薄膜通過(guò)手術(shù)移植到大鼠皮下進(jìn)行體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)。定期取血檢測(cè)大鼠血液中PEG化鮭降鈣素的濃度以及鈣離子濃度。大鼠血液中PEG化鮭降鈣素的濃度以及鈣離子濃度隨時(shí)間變化分別如圖2和圖3所示?？梢钥吹?，在10天時(shí)間內(nèi)大鼠血液中PEG化鮭降鈣素的濃度維持在10ng/mL水平，與此同時(shí)，大鼠血鈣水平降低了 20%，且在10天時(shí)間內(nèi)維持恒定，顯示釋放出的PEG化鮭降鈣素具有生理活性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，包括藥物-聚合物綴合物和氫鍵給體分子，其特征在于藥物-聚合物綴合物通過(guò)藥物與聚合物反應(yīng)制備，所用的聚合物為可作為氫鍵受體與氫鍵給體分子形成氫鍵的聚合物，且該聚合物分子量分布小于1.2;氫鍵給體分子是具有多個(gè)羥基基團(tuán)的化合物。通過(guò)層層組裝技術(shù)將藥物-聚合物綴合物和氫鍵給體分子在基材上沉積為薄膜;所述藥物載體可提供活性藥物以恒定速度持續(xù)釋放。2.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，其特征在于用于制備藥物-聚合物綴合物的聚合物，可作為氫鍵受體與氫鍵給體分子形成氫鍵，分子量分布小于1.2;可以選擇聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的共聚物中的一種，也可以是二種。3.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，其特征在于藥物-聚合物綴合物可以選擇PEG化藥物。4.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，其特征在于氫鍵給體分子可以選擇含有多個(gè)羥基基團(tuán)的小分子化合物，可以是六個(gè)碳及以上的多元醇，單苯環(huán)的多元酚和多苯環(huán)的多元酚。5.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，其特征在于氫鍵給體分子可以選擇具有多個(gè)羥基或酚羥基基團(tuán)的分子量分布小于1.2的聚合物。6.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，其特征在于在溫和條件下制備，可保持藥物的生理活性。7.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，其特征在于活性藥物以恒定速度持續(xù)釋放，無(wú)突釋，且釋放完全。8.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，其特征在于可使用多種材質(zhì)和不同形狀的材料為基材，可以選擇宏觀材料、微球和微針。9.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，其特征在于通過(guò)層層組裝技術(shù)制備，可以采用浸提法，旋涂法，噴涂法，滴膜法，刷膜法在基材上沉積薄膜。10.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，其特征在于藥物可以選擇多肽和蛋白質(zhì)類藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種持續(xù)恒速釋放藥物的藥物載體，可用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的釋放。該藥物載體由藥物-聚合物綴合物和氫鍵給體分子組成。藥物-聚合物綴合物通過(guò)藥物與聚合物反應(yīng)制備，所用的聚合物為可作為氫鍵受體與氫鍵給體分子形成氫鍵的聚合物，且該聚合物分子量分布小于1.2；也可以直接使用帶有聚合物鏈的藥物，如PEG化藥物。氫鍵給體分子為具有多個(gè)羥基基團(tuán)的小分子化合物或具有多個(gè)羥基基團(tuán)的分子量分布小于1.2的聚合物。利用層層組裝的方法將藥物-聚合物綴合物和氫鍵給體分子組裝為薄膜，得到含藥物的載體。體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示藥物釋放速度始終保持恒定，無(wú)突釋，且釋放完全。體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)表明，在藥物釋放完之前，藥物的血藥濃度基本保持不變。
【IPC分類】A61K47/48, A61K9/70, A61K38/23, A61K47/26
【公開(kāi)號(hào)】CN105582547
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610115967
【發(fā)明人】張擁軍, 趙亞楠, 關(guān)英
【申請(qǐng)人】南開(kāi)大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年5月18日
【申請(qǐng)日】2016年2月29日