一種頭孢丙烯干混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種干混懸劑，具體涉及一種頭孢丙烯干混懸劑及其制備方法，屬于 藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 干混懸劑是一種由難溶性藥物與適宜輔料制成的粉狀物或粒狀物，使用時(shí)加水振 搖即可分散成混懸液供患者口服。因此，在干混懸劑的制備過程中，需加入助懸劑，以使所 制干混懸劑符合質(zhì)量要求，即：加水形成混懸液后，藥物微粒應(yīng)均勻分散，不會(huì)迅速下沉； 即使靜置導(dǎo)致沉降后也不應(yīng)結(jié)成餅塊，再經(jīng)振搖后應(yīng)迅速再分散。干混懸劑既具有固體制 劑的攜帶方便、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，又具有液體制劑便于服用（尤其適合吞咽有困難的兒童 患者或老年患者）的優(yōu)勢，因此，倍受國內(nèi)外藥劑工作者和患者歡迎。
[0003] 頭孢丙烯是1991年底美國FDA批準(zhǔn)上市的第二代口服頭孢菌素，其廣譜抗菌作用 相當(dāng)顯著，能有效阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而導(dǎo)致細(xì)菌的溶解死亡。頭孢丙烯不僅對(duì)肺炎 鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭氏陽性菌有較好的抵抗活，其對(duì)青霉素中度敏感肺炎鏈球菌 也有較強(qiáng)的抑制作用。其生物利用度高，口服吸收良好，約有95%的劑量可被吸收。其半衰 期較長，約為1. 3小時(shí)（兒童1. 6~2. 1小時(shí)），故用藥方案簡單，同時(shí)可節(jié)約患者的治療成 本。頭孢丙烯具有良好的安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，為美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可用于治療 兒童中耳炎和鼻竇炎的頭孢菌素類抗生素，對(duì)咽炎和扁桃體炎也有很好的治療效果。文獻(xiàn) 表明，患者空腹口服該藥干混懸劑和片劑具有生物等效性，而前者具有易溶、矯味等特征， 更適合兒童患者服用。
[0004] 文獻(xiàn)（《淮海醫(yī)藥》2014年）認(rèn)為采用濕法制粒工藝制備的頭孢丙烯干混懸劑產(chǎn) 品質(zhì)量穩(wěn)定、良好，但是文獻(xiàn)中僅對(duì)影響因素試驗(yàn)做了性狀、沉降體積比以及含量的考察， 然而濕法制粒工藝一般都會(huì)增大產(chǎn)品的雜質(zhì)，不利于產(chǎn)品的穩(wěn)定性。另外，頭孢丙烯屬于β 內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)濕熱不穩(wěn)定。中國專利CN102836129B公開了一種頭孢丙烯干混懸劑及 其制法，該方法采用干式造粒工藝，頭孢丙烯和纖維素類衍生物通過適當(dāng)?shù)膲毫o密結(jié)合 后，有效阻止頭孢丙烯的β內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)降解，從而提高其穩(wěn)定性，但該方法所得產(chǎn)品的 主藥分散性差，導(dǎo)致服用劑量不準(zhǔn)確，從而使得藥物療效無法保證。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的雜質(zhì)多、主藥含量不均及有機(jī)溶媒殘留等問題， 提供一種頭孢丙烯干混懸劑及其制備方法，所制產(chǎn)品雜質(zhì)含量低、溶出度高、穩(wěn)定性好、主 藥分散均勻，且工序簡單，無需使用特殊設(shè)備，可適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 頭孢丙烯干混懸劑，按以下步驟制備：
[0009] (1)將稀釋劑、微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉，置濕法制粒機(jī)內(nèi)預(yù)混；
[0010] (2)再加入助溶劑和潤濕劑進(jìn)行濕法制粒；
[0011] ⑶干燥整粒，標(biāo)記為物料A ;
[0012] (4)將頭孢丙烯、助懸劑以及潤滑劑按照等量遞加的方式與物料A混合，混合均勻 后分裝即得頭孢丙烯干混懸劑；
[0013] 其中，所述助懸劑選自黃原膠、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素中的一種；所 述微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉與所述助懸劑重量比例為2:1~8:1 ;所述潤濕劑為lwt% 的枸櫞酸水溶液。
[0014] 本發(fā)明中，所述微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉與所述助懸劑重量比優(yōu)選為 3. 5:1~4. 5:1 ;更優(yōu)選為4:1。
[0015] 本發(fā)明的第（2)步濕法制粒中還可加有消泡劑。
[0016] 本發(fā)明的第（4)步中還可加有矯味劑、香精、色素，均按等量遞加的方式與物料A 混合。
[0017] 本發(fā)明頭孢丙烯干混懸劑中所用各原料的用量為：
[0018] 頭孢丙烯 4°/(Tl0w1_% 微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉 3%飛rt % 黃原膠、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素 0.5?T2 wt % 消泡劑 0. 02%~0. 05 wt % 助溶劑 0. 1%~0· 4 wt % 矯味劑 0.5%~lwt% 潤滑劑 1%~3 wt % 香精 0· 1%~0. 4 wt % 潤濕劑 適量 稀釋劑 余量。
[0019] 本發(fā)明中，所述的稀釋劑為蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一種以上。所述的助溶劑為 聚山梨酯或聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一種。所述的香精為甜橙香精、桔子香精、 草莓香精、混合漿果粉末香精中的一種以上。
[0020] 用上述原料進(jìn)行濕法制粒時(shí)，潤濕劑的用量一般靠技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)來控制，即以 "手握成團(tuán)、輕壓即散"為準(zhǔn)。矯味劑、香精以及色素是否需要以及用量的多少，根據(jù)實(shí)際需 求而定，余量由稀釋劑補(bǔ)齊。
[0021] 本發(fā)明中，頭孢丙烯干混懸劑的制備方法包括以下步驟：
[0022] (1)將稀釋劑、微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉分別過30目篩，然后置于濕法制粒機(jī) 內(nèi)預(yù)混3min，得預(yù)混物；
[0023] (2)向步驟1中的預(yù)混物中加入消泡劑、助溶劑和潤濕劑，進(jìn)行濕法造粒；
[0024] (3)通過真空出料將步驟2所得粒料置于沸騰干燥機(jī)中，55°C~65°C下干燥；過 20目篩整粒，標(biāo)記為物料A ;
[0025] (4)將頭孢丙烯、助懸劑、矯味劑、香精、色素以及潤滑劑按照等量遞加的方式與物 料A混合，混合均勻后分裝即得頭孢丙烯干混懸劑。
[0026] 本發(fā)明的方案將復(fù)配型輔料微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉、稀釋劑預(yù)混再與助溶 劑、消泡劑和潤濕劑以濕法制粒形式制粒，將頭孢丙烯與助懸劑按照等量遞加的方式與濕 法制粒所得物料混合，使得所制頭孢丙烯干混懸劑的溶出度和沉降體積比的指標(biāo)均處于較 好水平。同時(shí)還具有單雜和總雜的含量低，均一性好的優(yōu)勢。由于生產(chǎn)過程對(duì)主藥無濕熱 的不利影響，因此，制備工藝更易于操控，產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定，可適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 一、對(duì)比例1-4及實(shí)施例1-7的各處方總量均為2500mg，原料用量如表1記載，余 量由蔗糖補(bǔ)足。
[0028] 對(duì)比例1以及實(shí)施例1-7按以下步驟制備：
[0029] (1)將稱取的稀釋劑蔗糖、微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉分別過30目篩后，置濕法 制粒機(jī)內(nèi)預(yù)混3分鐘；
[0030] (2)再加入助溶劑聚山梨酯80、消泡劑西甲硅油和潤濕劑（已配制好的lwt%的枸 櫞酸水溶液）進(jìn)行濕法制粒；
[0031] (3)通過真空出料置于沸騰干燥機(jī)，設(shè)置干燥溫度為55°C~65°C干燥；過20目篩 整粒，標(biāo)記為物料A ;
[0032] (4)將頭孢丙烯、助懸劑（黃原膠、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素中的一 種）以及潤滑劑二氧化娃，按照等量遞加的方式與物料A混合，混合均勻后分裝即得丙烯干 混懸劑。
[0033] 對(duì)比例2-4按以下步驟制備
[0034] (1)將稱取的稀釋劑蔗糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉分別過30目篩后，置濕法 制粒機(jī)內(nèi)預(yù)混3分鐘；
[0035] (2)再加入助溶劑聚山梨酯80、消泡劑西甲硅油和潤濕劑（已配制好的lwt%的枸 櫞酸水溶液）進(jìn)行濕法制粒；
[0036] (3)通過真空出料置于沸騰干燥機(jī)，設(shè)置干燥溫度為55°C~65°C干燥；過20目篩 整粒，標(biāo)記為物料A ;
[0037] (4)將頭孢丙烯、助懸劑（黃原膠、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素中的一 種）以及潤滑劑二氧化硅，按照等量遞加的方式與物料A混合，混合均勻后分裝即得頭孢丙 稀干混懸劑。
[0038] 表 1
[0039]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，按以下步驟制備： (1) 將稀釋劑、微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉，置濕法制粒機(jī)內(nèi)預(yù)混； (2) 再加入助溶劑和潤濕劑進(jìn)行濕法制粒； (3) 干燥整粒，標(biāo)記為物料A; (4) 將頭孢丙烯、助懸劑以及潤滑劑按照等量遞加的方式與物料A混合，混合均勻后分 裝即得頭孢丙烯干混懸劑； 其中，所述助懸劑選自黃原膠、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素中的一種；所述微 晶纖維素&羧甲基纖維素鈉與所述助懸劑重量比例為2:1~8:1 ;所述潤濕劑為lwt%的枸 櫞酸水溶液。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，所述微晶纖維素&羧甲基纖 維素鈉與所述助懸劑重量比為為3. 5:1~4. 5:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，所述微晶纖維素&羧甲基纖 維素鈉與所述助懸劑重量比為為4:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，第（2)步濕法制粒中 還加有消泡劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于第（4)步中還加有矯味劑、香 精、色素，均按等量遞加的方式與物料A混合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征在于，所述各原料的用 量為：
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征是所述的稀釋劑為蔗糖、甘露醇、 山梨醇中的一種以上。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征是：所述的助溶劑為聚山梨酯或 聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯干混懸劑，其特征是：所述的香精為甜橙香精、桔子 香精、草莓香精、混合漿果粉末香精中的一種以上。
10. 權(quán)利要求6所述的頭孢丙烯干混懸劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將稀釋劑、微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉分別過30目篩，然后置于濕法制粒機(jī)內(nèi)預(yù) 混3min，得預(yù)混物； (2) 向步驟1中的預(yù)混物中加入消泡劑、助溶劑和潤濕劑，進(jìn)行濕法造粒； (3) 通過真空出料將步驟2所得粒料置于沸騰干燥機(jī)中，55°C~65°C下干燥；過20目 篩整粒，標(biāo)記為物料A; (4) 將頭孢丙烯、助懸劑、矯味劑、香精、色素以及潤滑劑按照等量遞加的方式與物料A 混合，混合均勻后分裝即得頭孢丙烯干混懸劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢丙烯干混懸劑，其按以下步驟制備：（1）將稀釋劑、微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉，置濕法制粒機(jī)內(nèi)預(yù)混；（2）再加入助溶劑和潤濕劑進(jìn)行濕法制粒；（3）干燥整粒，標(biāo)記為物料A；（4）將頭孢丙烯、助懸劑以及潤滑劑按照等量遞加的方式與物料A混合，混合均勻后分裝即得頭孢丙烯干混懸劑；其中，所述助懸劑選自黃原膠、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素中的一種；所述微晶纖維素&羧甲基纖維素鈉與所述助懸劑重量比例為2:1～8:1；所述潤濕劑為1wt%的枸櫞酸水溶液。本發(fā)明的產(chǎn)品雜質(zhì)含量低、溶出度高、穩(wěn)定性好、主藥分散均勻，且制備工序簡單，無需使用特殊設(shè)備，可適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K31-546, A61K9-14, A61P31-04, A61K47-38, A61K9-16
【公開號(hào)】CN104688743
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510143723
【發(fā)明人】劉海席, 柳世萍, 王朝卿, 張鎖慶, 張文勝, 馬亞微, 孫玉雙, 劉樹林, 郭慧娟, 王景欣, 賈玉捷, 劉雪飛, 李雪元, 門紅樂, 鄭寶莉, 張嫻, 米建偉, 吳士軍
【申請(qǐng)人】華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2015年3月30日