一種具有內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲功能的腦覆膜支架的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療腦動(dòng)脈瘤微創(chuàng)介入醫(yī)療器械，尤其涉及的是一種具有內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲功能的腦覆膜支架。
【背景技術(shù)】
[0002]腦動(dòng)脈瘤的發(fā)病率為0.2%?8%，破裂后的自然死亡率及致殘率高達(dá)65%以上，嚴(yán)重威脅人民的生命和健康。目前血管腔內(nèi)治療由于其微創(chuàng)，已經(jīng)為越來越多的患者所接受。腦動(dòng)脈瘤腔內(nèi)治療主要采用瘤腔內(nèi)彈簧圈栓塞技術(shù)，隨著栓塞材料的不斷發(fā)展和各種輔助技術(shù)的應(yīng)用，彈簧圈栓塞術(shù)中動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)逐步降低，但對(duì)于部分復(fù)雜性的巨大動(dòng)脈瘤、梭形動(dòng)脈瘤和夾層動(dòng)脈瘤，采用彈簧圈栓塞往往具有較大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并且栓塞術(shù)后復(fù)發(fā)率高。鑒于腦動(dòng)脈瘤是一種母體血管管壁缺陷性疾病，血管腔內(nèi)隔絕技術(shù)有望克服目前瘤腔內(nèi)栓塞技術(shù)的缺陷，達(dá)到重建載瘤血管，完全閉塞動(dòng)脈瘤腔的治療效果。血流轉(zhuǎn)向裝置和球擴(kuò)式覆膜支架的臨床應(yīng)用為一類彈簧圈栓塞技術(shù)難以治療的復(fù)雜性腦動(dòng)脈瘤提供了新的治療方法，然而，鑒于材料學(xué)和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的缺陷，血流轉(zhuǎn)向裝置存在短期內(nèi)瘤腔封堵率低、動(dòng)脈瘤有再發(fā)出血和發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)等缺陷；球擴(kuò)覆膜支架盡管可以大大提高瘤腔的封堵率，但是在以迂曲為特點(diǎn)的腦血管內(nèi)，存在支架整體順應(yīng)性差，貼壁不良和靶向病變到位率低的不足，因此均難以臨床推廣應(yīng)用。
[0003]遠(yuǎn)端頸內(nèi)動(dòng)脈(Internal carotid artery, ICA)和椎動(dòng)脈均是腦動(dòng)脈瘤好發(fā)部位，該段動(dòng)脈瘤約占顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的40%以上，其瘤體破裂致SAH的年發(fā)生率為1%_2%，首次破裂死亡率高達(dá)20%-30%，未經(jīng)治療的幸存者,再次破裂死亡率高達(dá)60%。由于遠(yuǎn)端ICA行經(jīng)顱底骨質(zhì)結(jié)構(gòu)或緊貼顱底骨質(zhì)，并形成多個(gè)生理性彎曲，鄰近的神經(jīng)血管解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，加之病變部位深在，累及范圍廣，形成的病理結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因此，外科手術(shù)的難度相當(dāng)大，嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率比較高。血管內(nèi)介入治療突破了外科手術(shù)面臨的禁區(qū)，為該段血管病變提供了解剖治愈的機(jī)會(huì)，因而成為該段病變首選的治療方案。
[0004]遠(yuǎn)端ICA動(dòng)脈瘤血管內(nèi)介入治療方法主要采用彈簧圈栓塞動(dòng)脈瘤腔，因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較外科手術(shù)降低，手術(shù)并發(fā)癥少而成為目前臨床治療動(dòng)脈瘤的主要手段。2002年國際蛛網(wǎng)膜下腔出血?jiǎng)用}瘤試驗(yàn)協(xié)作組(ISAT)完成了歷時(shí)8年的國際多中心前瞻性隨機(jī)研究試驗(yàn)，結(jié)果表明血管內(nèi)治療與手術(shù)夾閉相比，相對(duì)危險(xiǎn)和絕對(duì)危險(xiǎn)分別下降了 22.6%和6.9%，前者無殘疾存活轉(zhuǎn)歸顯著優(yōu)于后者，血管內(nèi)彈簧圈栓塞治療是腦動(dòng)脈瘤治療史上的一次革命性創(chuàng)新。但該治療技術(shù)仍存在一些缺陷，如因治療行為發(fā)生的動(dòng)脈瘤破裂危險(xiǎn)大約有2?4%，寬頸動(dòng)脈瘤和大、巨大動(dòng)脈瘤，彈簧圈難以完全致密填塞，彈簧圈易于逸入載瘤動(dòng)脈或尾端留置載瘤動(dòng)脈內(nèi)，術(shù)后存在復(fù)發(fā)和再破裂的可能，巨大動(dòng)脈瘤填塞后的占位效應(yīng)壓迫周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)引起臨床并發(fā)癥等。另外，動(dòng)脈瘤腔彈簧圈栓塞術(shù)操作繁瑣復(fù)雜，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，給醫(yī)患雙方都帶來沉重的負(fù)擔(dān)。
[0005]隨著對(duì)動(dòng)脈瘤病變認(rèn)識(shí)的越來越深刻，動(dòng)脈瘤病變實(shí)際是母體血管在特定血流動(dòng)力學(xué)、管壁退化和炎性反應(yīng)等多因素作用下發(fā)生管壁再塑形，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈瘤瘤腔形成、生長和破裂的過程，其實(shí)質(zhì)病變是母體血管的管壁缺陷性疾病。應(yīng)用母體血管腔內(nèi)隔絕技術(shù)治療腦動(dòng)脈瘤，理論上能克服上述血管內(nèi)治療技術(shù)存在的問題與不足，達(dá)到直接隔絕動(dòng)脈瘤，保持母體動(dòng)脈的通暢，恢復(fù)病變區(qū)域正常的血液動(dòng)力學(xué)，使病變自行愈合的目的。經(jīng)多中心的臨床實(shí)驗(yàn)性應(yīng)用，表明球擴(kuò)式覆膜支架治療顱內(nèi)假性動(dòng)脈瘤、夾層動(dòng)脈瘤、巨大動(dòng)脈瘤和海綿竇瘺、醫(yī)源性損傷等方面取得了良好的療效。然而，鑒于該支架的覆膜設(shè)計(jì)和球囊擴(kuò)張釋放方式，該支架系統(tǒng)顱內(nèi)應(yīng)用還存在下述缺陷和不足:球擴(kuò)式覆膜支架的柔順性及貼壁性能尚欠佳。顱段腦血管迂曲而且位于骨性管道中，對(duì)支架的柔順性要求極高，需要良好的輸送系統(tǒng)保證支架順利到位并具有良好的貼壁性。柔順性不佳常造成血管痙攣和/或血管內(nèi)膜損傷，且貼壁效果不良。貼壁不良又是導(dǎo)致內(nèi)漏、病變復(fù)發(fā)與進(jìn)展、支架再狹窄以及急性血栓形成的重要原因。覆膜支架植入后與動(dòng)脈壁接觸的異體物質(zhì)數(shù)量增加，必然會(huì)引發(fā)更明顯的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)膜明顯增生，管腔狹窄。而且覆膜支架的膜性材料作用，使支架內(nèi)再內(nèi)皮化時(shí)間延長，可能會(huì)增加血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率。血流轉(zhuǎn)向裝置是目前腔內(nèi)重建技術(shù)治療腦動(dòng)脈瘤的另一革新，該支架具有極佳的柔順性能和血管通過性能，并且在隨訪時(shí)動(dòng)脈瘤閉塞率可以達(dá)到95%，然而，其臨床應(yīng)用仍然存在一定缺陷:首先，血流轉(zhuǎn)向裝置即刻對(duì)動(dòng)脈瘤的封堵率僅為56%，支架術(shù)后的抗凝和抗血小板治療對(duì)于急性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者有誘發(fā)再次出血的風(fēng)險(xiǎn)；其次，該裝置的金屬網(wǎng)隙覆蓋率可達(dá)到30?35%，因此，支架覆蓋血管節(jié)段的分支動(dòng)脈仍可能引起閉塞，造成缺血性卒中事件；更重要的是，最新研究表明，密網(wǎng)隙支架植入后，由于瘤口覆蓋率低，可能誘發(fā)動(dòng)脈瘤的再生長甚至破裂，其可能機(jī)制包括血流動(dòng)力學(xué)改變后造成瘤壁的沖擊閾或者切應(yīng)力改變，血栓形成后誘發(fā)瘤壁的炎性和/或缺血反應(yīng)等。
[0006]血管內(nèi)植入物要完成體內(nèi)植入后的修復(fù)，達(dá)到完全的生物相容，植入物表面完成內(nèi)皮化過程是必要條件。覆膜支架植入后的內(nèi)皮化延遲和支架內(nèi)血栓形成問題一直以來是涉及腦動(dòng)脈內(nèi)覆膜支架體內(nèi)植入安全性的重要課題。相關(guān)研究表明覆膜支架體內(nèi)植入后，和金屬裸支架相比，支架外覆膜材的存在大大增加了血管內(nèi)異質(zhì)物的數(shù)量，由于與血管壁的接觸面增加，同時(shí)阻斷了血流和血管壁的正常接觸，不但易于造成支架內(nèi)皮化過程延遲，也增加了支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。和冠脈支架植入主要治療動(dòng)脈硬化狹窄不同，腦血管覆膜支架體內(nèi)植入治療動(dòng)脈瘤主要用于修補(bǔ)缺損動(dòng)脈壁，因此，在冠脈血管支架上廣泛應(yīng)用的以抗增殖藥物(紫杉醇和雷帕霉素)為代表的藥物涂層支架技術(shù)，在抑制平滑肌細(xì)胞增殖的同時(shí)，抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的覆蓋，增加了支架內(nèi)血栓事件，同時(shí)支架表面的載體脫落有增加遠(yuǎn)端分支血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，并不適用于腦血管覆膜支架。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種具有內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲功能的腦覆膜支架，實(shí)現(xiàn)支架植入后具有自體修復(fù)功能。
[0008]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明所述支架為管狀，支架包括內(nèi)骨架、夕卜骨架和膜材，所述內(nèi)骨架和外骨架結(jié)構(gòu)相同；內(nèi)骨架包括多個(gè)支撐桿和連接桿，相鄰的支撐桿通過連接桿相連，支撐桿為V型、正弦波型、Ω型或波紋型，多個(gè)支撐桿依次相連構(gòu)成管狀；所述外骨架位于內(nèi)骨架之外，膜材夾持于內(nèi)骨架和外骨架之間。
[0009]所述支撐桿的寬度為30?60 μ m,厚度為20?50 μ m,相鄰的支撐桿通過多個(gè)連接桿連接，所述連接桿呈非對(duì)稱結(jié)構(gòu)。
[0010]支架整體設(shè)計(jì)為開環(huán)分段式結(jié)構(gòu)，開環(huán)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)在釋放過程支架呈逐段釋放，具有降低支架移位率的優(yōu)點(diǎn)，尤其適合腦血管支架的釋放要求；分段式支架單元結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以為V型，正弦波型，Ω型，波紋型等，其中V型結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)具有最佳的壓縮性率和較低的金屬覆蓋率，能提高支架整體的柔順性和推送性能的同時(shí)，提供最佳的徑向支撐力；同時(shí)，不同支架結(jié)構(gòu)單元之間通過非對(duì)稱的單點(diǎn)連接，這一設(shè)計(jì)同樣可以為支架系統(tǒng)在彎曲段釋放時(shí)，提供最佳的貼壁性能的同時(shí)，提高支架彎曲段的推送性能，上述支架獨(dú)特設(shè)計(jì)提供這一最能滿足顱內(nèi)迂曲血管內(nèi)應(yīng)用。
[0011]所述支架直徑為3?5mm,長度為7?16mm,所述膜材的厚度為30?50 μ m?？梢詽M足不同血管規(guī)格的使用。
[0012]所述支架整體為透X射線的結(jié)構(gòu)，支架的兩端設(shè)有金屬標(biāo)記。
[0013]所述支架的內(nèi)骨架和外骨架為鎳鈦記憶合金制成。鎳鈦記憶合金是一種形狀記憶合金，具有耐磨損和抗腐蝕，優(yōu)于316醫(yī)用不銹鋼；耐疲勞?107 ;高阻尼，是普通彈簧的10倍；超彈性，伸縮率>20%等優(yōu)異特點(diǎn)，其制備的自膨脹支架骨架具有較醫(yī)用不銹鋼和鈷基合金制備的球擴(kuò)式支架更好的柔順性和貼壁性能。
[0014]所述膜材為納米纖維通過靜電紡絲制成。
[0015]所述納米纖維為聚己內(nèi)酯PCL、聚乳酸PLA、聚對(duì)二氧六環(huán)酮TOO，也可以選用其他高彈性醫(yī)用可降解的高分子納米纖維制成。
[0016]膜材的厚度很大程度上決定了支架和輸送系統(tǒng)的直徑及膜的順應(yīng)放射狀擴(kuò)張，內(nèi)部微結(jié)構(gòu)決定了膜的孔隙率，影響膜的滲漏性和血管壁新生內(nèi)皮細(xì)胞的生長和覆蓋。采用可降解高分子納米纖維替代傳統(tǒng)的ePTFE材料作為支架外覆膜材，具有下述優(yōu)點(diǎn):(I)高的比表面積和精細(xì)程度、均一性有利于藥物局部受血液或體液影響恒定釋放，避免釋放過緩，局部藥物量低缺點(diǎn)；(2)納米纖維膜具有高的體液通透性，可以保證大量藥物只朝著血管外側(cè)釋放，從而使得更多的藥物作用于血管瘤內(nèi)；(3)彈性納米纖維膜有高的柔韌性和拉伸性，從不影響內(nèi)外骨架彎曲等變性；(4)靜電紡絲納米纖維膜可以通過共混法、同軸法、乳液法、表面吸附法等方法，以實(shí)現(xiàn)多種藥物的包裹，從而，可以實(shí)現(xiàn)一種等多種藥物單一或者聯(lián)合作用，也可以實(shí)現(xiàn)藥物短期或者長期調(diào)控釋放，也可以實(shí)現(xiàn)水溶性、脂溶性或者難容性藥物裝載，對(duì)藥物選擇性??；(5)納米纖維膜在完成動(dòng)脈瘤腔血流隔絕和作為內(nèi)皮細(xì)胞爬覆骨架(功能修復(fù))作用后，可以完全降解，更具生物安全性。
[0017]本發(fā)明將靜電紡絲技術(shù)制備的納米纖維應(yīng)用于節(jié)段覆膜支架的載藥，并在支架外表面節(jié)段包裹厚度可控的載藥納米纖維膜，根據(jù)纖維膜的柔軟性和優(yōu)良的拉伸性能，支架壓縮和釋放過程中保持了纖維結(jié)構(gòu)和形貌，可以有效預(yù)防混合物的崩裂和脫落。
[0018]所述納米纖維內(nèi)包裹生物活性抗體。
[0019]所述生物活性抗體為⑶34、VEGFR-2、AC133或血管內(nèi)皮鈣粘素等生物活性抗體。
[0020]覆膜支架由于膜性材料的阻隔、動(dòng)脈瘤口正常血管壁成分丟失等因素，因此在內(nèi)皮化的方式、時(shí)間和過程上都與裸支架存在很大不同，和裸支架植入相比，可能造成內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的遷徙時(shí)間延長，內(nèi)皮化延遲等。同時(shí)，考慮腦血管極其迂曲的特點(diǎn)，在彎曲段血管內(nèi)植入的覆膜支架還要受到復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)作用，包括離心力和機(jī)械牽張力，尤其是血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的剪切力，可以很大程