一種降膽固醇的依折麥布固體口服制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種固體口服制劑，尤其涉及一種 降膽固醇的依折麥布固體口服制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布是白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，依折麥 布熔點(diǎn)約163°C，在室溫下穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 依折麥布臨床主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥，本品作為飲食控制以外的輔助治 療，可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯(lián)合應(yīng)用于治療高膽固醇血癥，可降低總 膽固醇（TC)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作為其他降脂治療的 輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），亦可以在其他降脂治療無效時用于降低HoHl患者 的TC和LDL-C水平。
[0005] 依折麥布不溶于水，當(dāng)經(jīng)口服使用依折麥布的固體劑型時，該藥物必須溶于胃液 中，才能被吸收發(fā)揮療效。壓制的固體口服劑型，如片劑等常見的制劑常常因為其溶解速率 限制了它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。減小粒度為本領(lǐng)域常用的增加溶解度的 方法之一，事實上減小粒度改進(jìn)溶解性的方法已經(jīng)被用于依折麥布，然而，減小粒度并不能 有效地使依折麥布的溶解率提高達(dá)到令人滿意的范圍。所以如何將粒度進(jìn)行進(jìn)一步的改 進(jìn)，從而提高制劑的溶解度，增加生物利用度，成為在依折麥布制劑研宄中的一項迫切的需 求。
[0006] CN103655481A公開了一種依折麥布的口服制劑制備方法，其采用球磨固體分散技 術(shù)，將依折麥布與藥學(xué)上可接受的輔料制備成固體口服制劑，提高了制劑的溶出度。但是將 藥物與球磨材料研磨，球磨材料可能會被帶入到藥物球磨細(xì)粉中，患者用藥時帶來安全擔(dān) 憂，這也是球磨技術(shù)公認(rèn)的一個潛在隱患。
[0007] CN102292072A公開了用藥物微粒包衣載體的方法，其包衣載體可以在單步方法中 獲得，此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發(fā)溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體 上。但需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，產(chǎn)業(yè)化較為困難，并且不能快速完全的溶出。
[0008] CN103877051A公開了一種依折麥布片的制備方法，將羥丙基纖維素和依折麥布 溶解在乙醇中，載體材料甘露醇溶解在水溶液中。將超臨界二氧化碳流體和上述兩種溶液 分別通入一同軸三通道噴嘴，利用超臨界二氧化碳流體的抗溶劑效果，得到含依折麥布、羥 丙基纖維素和甘露醇的超細(xì)顆?；旆?，將超細(xì)顆?；旆酆退帉W(xué)上可接受的輔料直接壓片而 成。此方法需要用到超臨界設(shè)備，價格昂貴，高壓操作，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] CN104666260A公開了一種依折麥布片的制備方法，其將依折麥布、羥丙基纖維素 溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學(xué)上可接受的輔料混合均 勻，壓片而成。但二乙二醇單乙基醚目前并未有藥用批文，并且在片劑長時間存貯過程中， 有可能與包裝材料PVC、PVDC等發(fā)生反應(yīng)，將其中的塑化劑吸附到片劑中，影響藥物的安全 性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對依折麥布水溶性差的問題，發(fā)明人嘗試將依折麥布分散在水中，再加入增溶 劑促進(jìn)其溶解，但各種增溶劑效果均一般。
[0011] 令人意外的是，當(dāng)發(fā)明人在依折麥布的混懸液中加入氨丁三醇，藥物溶解度有所 提高，但即使加入依折麥布20倍量的氨丁三醇，依折麥布也不能完全溶解。進(jìn)而，發(fā)明人嘗 試換用乙醇，將依折麥布、氨丁三醇溶解在乙醇中，將此溶液蒸干，得到依折麥布-氨丁三 醇復(fù)合物，該含藥復(fù)合物在水中溶解度大為提高，從而解決了依折麥布固體口服制劑溶出 度慢的難題。
[0012] 基于上述研宄成果，本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡單、藥物溶出迅速的 依折麥布固體口服制劑及其制備方法。具體而言，本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn) 的：
[0013] 一種降膽固醇的依折麥布固體口服制劑，該制劑是將含藥復(fù)合物與藥學(xué)上可接受 的輔料制備而成，所述的含藥復(fù)合物是依折麥布-氨丁三醇復(fù)合物。
[0014] 優(yōu)選地，如上所述的依折麥布固體口服制劑，其中的含藥復(fù)合物按如下方法制得： 將氨丁三醇、依折麥布依次加入醇溶劑中使溶解，干燥除去乙醇，得到含藥復(fù)合物。
[0015] 優(yōu)選地，如上所述的依折麥布固體口服制劑，其中的依折麥布與氨丁三醇的重量 比為 1 : (5-15)。
[0016] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的依折麥布固體口服制劑，其中的依折麥布與氨丁三醇 的重量比為I :(7-10)。
[0017] 需要說明的是，本發(fā)明的依折麥布固體口服制劑中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料 包括崩解劑、填充劑和潤滑劑。所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基 纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖和甘露 醇中的一種或多種。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂和硬脂酸鋅中的一種或兩種。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種依折麥布片劑的制備方法，該方法包括如下步驟：將氨丁三 醇溶解在醇溶劑中，加入依折麥布，攪拌使溶解，50-58°C干燥除去乙醇，得到含藥復(fù)合物， 將此含藥復(fù)合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，直接壓片。
[0019] 優(yōu)選地，如上所述的依折麥布片劑的制備方法，其中的醇溶劑為乙醇。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的依折麥布固體口服制劑及其制備方法具有如下優(yōu) 點(diǎn)和顯著進(jìn)步性：（1)藥物溶出迅速；（2)制備方法簡單，原料不需要特殊的粉碎，不需要復(fù) 雜的制劑設(shè)備，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0021] 現(xiàn)通過以下實施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明制劑的制備過程和實施效果，熟悉本領(lǐng)域 技術(shù)的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應(yīng)用到 其他實施例中而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動。因此，本發(fā)明不限于這里的實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人 員根據(jù)本發(fā)明的揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進(jìn)和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護(hù)范圍 之內(nèi)。
[0022] 實施例1
[0023] 依折麥布 IOg 氨丁三醇 50g 乙醇 200ml
[0024] 微晶纖維素 60g 羧甲基淀粉鈉 6g 硬脂酸鎂 Ig
[0025] 制備工藝：
[0026] 處方量稱取氨丁三醇溶解在乙醇中，加入處方量的依折麥布，攪拌使溶解，50°C干 燥除去乙醇，得到混合物，將此混合物過60目篩，然后與處方量的微晶纖維素、羧甲基淀粉 鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
[0027] 實施例2
[0028] 依折麥布 IOg 氨丁三醇 150g 乙 300ml 微晶纖維素 50g 乳糖 30g 交聯(lián)聚維酮 5g 硬脂酸鎂 Ig
[0029] 制備工藝：
[0030] 處方量稱取氨丁三醇溶解在乙醇中，加入處方量的依折麥布，攪拌使溶解，55°C干 燥除去乙醇，得到混合物，將此混合物過80目篩，然后與處方量的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián) 聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
[0031] 實施例3
[0032] 依折麥布 IOg 氨丁三醇 100g 乙fi';( 200ml 微晶纖維素 60g 竣甲基淀粉納 5g 硬脂酸鎂 Ig
[0033] 制備工藝：
[0034] 處方量稱取氨丁三醇溶解在乙醇中，加入處方量的依折麥布，攪拌使溶解，50°C干 燥除去乙醇，得到混合物，將此混合物過65目篩，然后與處方量的微晶纖維素、羧甲基淀粉 鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
[0035] 對比例1
[0036] 依折麥布 IOg 氨丁三醇 100g 微晶纖維素 60g 羧甲基淀粉鈉 5g 硬脂酸鎂 Ig
[0037] 制備工藝：
[0038] 將氨丁三醇、依折麥布、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉均過100目篩，處方量稱取，加 入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
[0039] 對比例2
[0040] 依折麥布 IOg
[0041] 氨丁三醇 20g/50g/100g/200g
[0042] 水 1000 ml
[0043] 制備工藝：
[0044] 按20g、50g、100g、200g的處方量稱取氨丁三醇，分別溶解于1000ml 50°C水中，加 入處方量的依折麥布，攪拌l〇min，結(jié)果藥液均呈渾濁狀，經(jīng)測定依折麥布無法溶解。
[0045] 實施例4 :依折麥布片的質(zhì)量檢測試驗
[0046] 溶出度測定：照中國藥典2010年版二部附錄項下測定，槳法，轉(zhuǎn)速為以50轉(zhuǎn)/ 分鐘，溶出介質(zhì)體積為900ml，介質(zhì)為pH4. 5的醋酸緩沖液，用UV檢測器在234nm下檢測， 15min溶出限度為80%。
[0047] 表1 :各實施例制備依折麥布片的溶出度測定結(jié)果比較
[0048]
[0049] 從表1的試驗結(jié)果中可知，本發(fā)明實施例制備的制劑溶出迅速，在不加表面活性 劑的溶出介質(zhì)中，5min基本完全溶出；對比例1僅將依折麥布與氨丁三醇簡單混合后壓片， 未形成依折麥布與氨丁三醇的復(fù)合物，因此藥物溶解度差，溶出慢。
【主權(quán)項】
1. 一種降膽固醇的依折麥布固體口服制劑，其特征在于，該制劑是將含藥復(fù)合物與藥 學(xué)上可接受的輔料制備而成，所述的含藥復(fù)合物是依折麥布-氨丁三醇復(fù)合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的依折麥布固體口服制劑，其特征在于，所述的含藥復(fù)合物按如下 方法制得：將氨丁三醇、依折麥布依次加入醇溶劑中使溶解，干燥除去乙醇，得到含藥復(fù)合 物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的依折麥布固體口服制劑，其特征在于，依折麥布與氨丁三醇的重 量比為I :(5-15)。4. 根據(jù)權(quán)利要求3的依折麥布固體口服制劑，其特征在于，依折麥布與氨丁三醇的重 量比為I :(7-10)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的依折麥布固體口服制劑，其特征在于，所述的藥學(xué)上可 接受的輔料包括崩解劑、填充劑和潤滑劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5的依折麥布固體口服制劑，其特征在于，所述的崩解劑為交聯(lián)聚維 酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依折麥布固體口服制劑，其特征在于，所述的填充劑為微晶 纖維素、乳糖和甘露醇中的一種或多種。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依折麥布固體口服制劑，其特征在于，所述的潤滑劑為硬脂 酸鎂和硬脂酸鋅中的一種或兩種。9. 一種根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的依折麥布片劑的制備方法，其特征在于，該方法包 括如下步驟：將氨丁三醇溶解在醇溶劑中，加入依折麥布，攪拌使溶解，50-58°C干燥除去乙 醇，得到含藥復(fù)合物，將此含藥復(fù)合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，直接壓片。10. 根據(jù)權(quán)利要求9的依折麥布片劑的制備方法，其特征在于，所述的醇溶劑為乙醇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種降膽固醇的依折麥布固體口服制劑及其制備方法，該制劑是將含藥復(fù)合物與藥學(xué)上可接受的輔料制備而成，優(yōu)選采用直接壓片法制成片劑，所述的含藥復(fù)合物是依折麥布-氨丁三醇復(fù)合物。本發(fā)明制劑的藥物溶出迅速，制備方法簡單，原料不需要特殊的粉碎，不需要復(fù)雜的制劑設(shè)備，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K9/20, A61P3/06, A61K31/397, A61K47/18
【公開號】CN104983730
【申請?zhí)枴緾N201510332515
【發(fā)明人】嚴(yán)白雙
【申請人】嚴(yán)白雙
【公開日】2015年10月21日
【申請日】2015年6月16日