含聚葡萄糖胺的藥物劑型的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請主張國際申請?zhí)朠CT/US2013/03817的優(yōu)先權(quán)，其申請日為2013年3月15 日，在此引入作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及一種藥物劑型，且特別是涉及一種含聚葡萄糖胺的藥物劑型。
【背景技術(shù)】
[0004] 腸衣膜已經(jīng)發(fā)展許多年，以求增加腸病的治療效率，并讓用藥量可以減少。但是， 腸病治療效率仍需改善，以求用藥量可以再降低。
[0005]美沙拉嗪（mesalamine或Mesalazine)，也即 5_ 氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid;5-ASA)為一種抗發(fā)炎藥物，用來治療消化道潰瘍性結(jié)腸炎和輕度至中度克羅恩氏病 (Crohn'sdisease)。美沙拉嗪是一種腸道特定的氨基水楊酸藥物，只局部作用在腸道，也 主要在腸道發(fā)揮作用，因此其副作用很少。做為水楊酸的衍生物，美沙拉嗪也被認(rèn)為是可以 捕捉有害代謝副產(chǎn)物自由基的抗氧化物。N-乙?；?5-ASA為5-ASA的代謝物。5-ASA在 被吸收后，會(huì)迅速地通過腸道粘膜壁被肝臟乙酰化。然后，以N-乙?；?5-ASA形式，主要 由腎臟排出。
[0006] 美國第4980173號專利是有關(guān)于含有5-氨基水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽類或 酯類衍生物為活性成分的劑型，其透過口服來治療潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病。此專利揭 露公開一種緩釋錠劑及其形成方法。此專利的缺陷為藥物自然地分布在腸道中，但無法控 制其分布在意欲施藥之處，所以無法達(dá)到優(yōu)選的治療效果。而且，由于較少劑量的藥物可以 附著在腸道發(fā)炎處，所以療效也較低。
[0007] 美國第5541170號專利是有關(guān)于一種固態(tài)劑型（例如膠囊或錠劑）。此劑型含有 被陰離子聚合物包覆的具藥學(xué)活性物質(zhì)，上述陰離子聚合物不溶解于胃液中與PH7以下的 腸液中，直到接觸大腸后方溶解，以確保到達(dá)結(jié)腸時(shí)，所述口服劑型仍然維持完整以維持足 夠的治療劑量。雖然此劑型不會(huì)在pH7以下的環(huán)境下釋放出藥物，但是仍然無法瞄準(zhǔn)目標(biāo) 以俾在腸道生病處增加藥物濃度。因此其缺陷與上篇專利相似。
[0008] 美國第5541171號專利所公開的固態(tài)劑型與美國第5541170號專利類似。與前一 篇專利相較，此專利只是多加一些限制條件而已。
[0009] 美國第6551620號專利公開一種治療腸道疾病的口服藥丸。此藥丸包括核心與腸 衣膜。所述核心包括具藥學(xué)活性的化合物，氨基水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽類或衍生物。 其缺陷與上述專利相似。
[0010] 美國第6773720號專利公開一種包含一活性成分5-氨基水楊酸的控制釋放口服 藥學(xué)組成物。其組成包含（a)由熔點(diǎn)低于90°C的物質(zhì)所組成的內(nèi)部親脂基質(zhì)，其中活性成 分至少一部分是球形；(b)讓所述親脂基質(zhì)散布于其中的外部親水基質(zhì)；以及（c)其他選擇 性的賦形劑。其缺陷與上述專利相似。
[0011] 美國第6893662號專利公開一種人類或較低等動(dòng)物的口服固態(tài)藥學(xué)組成物。此 藥學(xué)組成物包括（a)安全且有效劑量的治療活性藥劑；(b)內(nèi)覆層，其材料為聚（甲基丙烯 酸，甲基丙烯酸甲酯）1 : 2、聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1 : 1或上述兩者的混合 物；及（c)外覆層，其包含腸溶聚合物或一層腸衣膜。然而，此專利仍有上述的問題。
[0012] 美國第6046179號專利公開一種治療炎癥性腸道疾病的組成物，此組成物包括 (a)治療劑量的N-乙?；?葡萄糖胺（N-acetylglucosamine);及（b)藥學(xué)上可接受的載 體，其適用于結(jié)腸給藥。此專利的缺陷為除了N-乙酰基-葡萄糖胺之外，沒有包含其他藥 物；因此其欠缺N-乙酰基-葡萄糖胺與藥物，例如美沙拉嗪的補(bǔ)充實(shí)例。
[0013] 由于上述專利的組成物中，藥物或N-乙酰基-葡萄糖胺都必需使用正常劑量，這 些組成物不能減少藥物或N-乙?；?葡萄糖胺的一般治療劑量。
[0014] 聚葡萄糖胺可從許多來源（如雞冠、氣管、臍帶、皮膚、關(guān)節(jié)液和某些細(xì)菌，如鏈 球菌屬）獲得。大部分的聚葡萄糖胺是由重復(fù)的糖單元所構(gòu)成，這些糖單元例如N-乙酰 基-葡萄糖胺、N-乙酰基-葡萄糖醛酸（N-acetylglucuronicacid)、及/或N-乙酰 基-半乳糖胺（N-acetylgalactosamine)。上述這些糖單元為非硫酸化的聚葡萄糖胺 (non-sulfatedglycosaminoglycans)，若這些聚葡萄糖胺含有硫酸基，則稱為硫酸化的聚 葡萄糖胺。聚葡萄糖胺可為玻尿酸（由N-乙?；?葡萄糖胺和葡萄糖醛酸的重復(fù)單元所 組成）、硫酸軟骨素（chondroitinsulphate)、硫酸皮膚素（dermatansulphate)、硫酸角質(zhì) 素（keratansulphate)或肝素（heparin)，這些聚葡萄糖胺皆含有N-乙?；?葡萄糖胺 或N-乙酰基-半乳糖胺。聚葡萄糖胺也會(huì)在蛋白多醣（proteoglycan)中出現(xiàn)，蛋白多醣 的結(jié)構(gòu)為一些聚葡萄糖胺鏈接在多肽或蛋白質(zhì)核心上。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種含有至少一個(gè)丸粒的藥物劑型，以改善腸病的 治療效率。
[0016] 依據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例，上述的丸粒包括核心、環(huán)繞所述核心的藥劑層、環(huán)繞所述藥 劑層的聚葡萄糖胺層、環(huán)繞所述聚葡萄糖胺層的隔離層與環(huán)繞所述隔離層的腸衣層。
[0017] 依據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例，上述的核心、藥劑層、聚葡萄糖胺層、隔離層與腸衣層的 重量比為 100 : 137-141 : 25-29 : 9-13 : 60-64,例如為 100 : 139 : 27 : 11 : 62。
[0018] 依據(jù)本發(fā)明又一實(shí)施例，上述的丸粒包括核心、環(huán)繞所述核心的藥劑層、環(huán)繞所述 藥劑層的聚葡萄糖胺層、環(huán)繞所述聚葡萄糖胺層的腸衣層。
[0019] 依據(jù)本發(fā)明再一實(shí)施例，上述的核心、藥劑層、聚葡萄糖胺層與腸衣層的重量比為 100 : 137-141 : 25-29 : 60-64,例如為 100 : 139 : 27 : 62。
[0020] 依據(jù)本發(fā)明再一實(shí)施例，上述的核心包括制藥上能夠接受的鈍性材料，例如纖維 素、淀粉、糖類或二氧化娃，優(yōu)選的為微晶纖維素（MicrocrystallineCellulose)。
[0021] 依據(jù)本發(fā)明再一實(shí)施例，上述的藥劑層包括用來治療腸病的藥物。
[0022]依據(jù)本發(fā)明再一實(shí)施例，上述藥劑層的藥物包括美沙拉嗪（mesalamine)、瀉藥、抗 瀉藥、糖皮質(zhì)激素、抗微生物劑、免疫抑制劑型、化療藥物、抗癌藥物、肽、蛋白質(zhì)、心血管藥 物、精神藥、H2-受體阻斷劑、抗哮喘劑、抗組織胺劑、類固醇、非類固醇消炎藥（NSAID)、抗 生素、消炎劑或上述任何藥物的衍生物。
[0023] 依據(jù)本發(fā)明再一實(shí)施例，上述的藥劑層進(jìn)一步包括結(jié)合劑（binder)例如輕 丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethylcellulose)、輕丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose)或聚乙稀P比略啶（polyvinylpyrrolidone)。
[0024] 依據(jù)本發(fā)明再一實(shí)施例，上述的聚葡萄糖胺層包括聚葡萄糖胺，例如可為玻尿酸 或其衍生物、硫酸軟骨素、硫酸肝素、肝素、硫酸角質(zhì)素或硫酸皮膚素。
[0025] 依據(jù)本發(fā)明再一實(shí)施例，上述的隔離層包括疏水性聚合物，所述疏水性聚合物在 pH5.5以上才溶解。上述的疏水性聚合物可為聚（甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯）1 : 1、聚 (甲基丙烯酸_共-甲基丙烯酸甲酯）1 : 1、聚（丙烯酸甲酯_共-甲基丙烯酸甲酯_共-甲 基丙烯酸）7 : 3 : 1、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二 甲酸酯、甲基羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基羥基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰 苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯 共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共 聚物。
[0026] 依據(jù)本發(fā)明再一實(shí)施例，上述的腸衣層包括腸溶聚合物，所述腸溶聚合物在pH 6. 8以上才溶解。上述的腸溶聚合物例如可為乙酸鄰苯二甲酸纖維素、纖維素乙酸酯琥珀酸 酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基羥基纖維素鄰苯二甲 酸酯、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸、聚乙烯醇縮丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、 苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙 烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。
[0027] 依據(jù)本發(fā)明再一實(shí)施例，上述的所述丸粒置于膠囊或錠劑中。
[0028] 上述
【發(fā)明內(nèi)容】
旨在提供本公開內(nèi)容的簡化摘要，以使閱讀者對本公開內(nèi)容具備基 本的理解。此
【發(fā)明內(nèi)容】
并非本公開內(nèi)容的完整概述，且其用意并非在指出本發(fā)明實(shí)施例的 重要/關(guān)鍵元件或界定本發(fā)明的范圍。在參閱下文實(shí)施方式后，本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域中具 有通常知識者當(dāng)可輕易了解本發(fā)明的基本精神及其他發(fā)明目的，以及本發(fā)明所采用的技術(shù) 手段與實(shí)施方面。
【附圖說明】
[0029] 圖1A為依據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例的丸粒結(jié)構(gòu)的示意圖。
[0030] 圖1B為依據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例的丸粒結(jié)構(gòu)的示意圖。
[0031] 圖2為用熒光指數(shù)來表示玻尿酸對正常與受傷結(jié)腸組織的附著力（*p< 0. 05)。
[0032] 圖3顯示給藥后結(jié)腸活體組織中美沙拉嗪濃度隨時(shí)間變化的曲線圖，所給的藥物 有Colasa_? (市售灌腸藥，其1毫升溶液中具有20毫克的美沙拉嗪）以及玻尿酸與美沙拉 嗪的混合物。
[0033] 圖4A與圖4B分別為丸粒在pH6. 8及pH4. 5緩沖液中的溶出線。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 為了使本發(fā)明公開內(nèi)容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發(fā)明的實(shí)施方面與具 體實(shí)施例提出了說明性的描述；但這并非實(shí)施或運(yùn)用本發(fā)明具體實(shí)施例的唯一形式。實(shí)施 方式中涵蓋了多個(gè)具體實(shí)施例的特征以及用以構(gòu)建與操作這些具體