固體藥物劑型的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】固體藥物劑型
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2004年8月23日、申請(qǐng)?zhí)枮?01210259721. 5、發(fā)明名稱(chēng)為"固 體藥物劑型"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。該母案又是申請(qǐng)日為2004年8月23日、申請(qǐng)?zhí)?為" 200480024748.X"、發(fā)明名稱(chēng)為"固體藥物劑型"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本申請(qǐng)涉及包含至少一種HIV蛋白酶抑制劑的固體藥物劑型，及其制備方法。
[0003]引起獲得性免疫缺乏綜合征（AIDS)的病毒是已知的，其具有多個(gè)名稱(chēng)，包括T-淋 巴細(xì)胞病毒III(HTLV-HI)或淋巴結(jié)病相關(guān)病毒（LAV)或AIDS-相關(guān)病毒（ARV)或人類(lèi)免 疫缺陷病毒（HIV)。截至到目前，已經(jīng)確認(rèn)了兩個(gè)不同的家族，即HIV-1和HIV-2。
[0004] 反轉(zhuǎn)錄病毒的生命周期中重要的通路之一是通過(guò)天冬氨酸蛋白酶的多蛋白前體 的加工。例如在HIV病毒中，gag-pol蛋白被HIV蛋白酶加工。天冬氨酸蛋白酶對(duì)前體多 蛋白的正確加工方法需要組裝感染性病毒顆粒，因此使天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療的 有吸引力靶標(biāo)。尤其是對(duì)HIV的治療，HIV蛋白酶是有吸引力的靶標(biāo)。
[0005] 藥物的口服劑型的可能有效性的一個(gè)量度是劑型口服后觀測(cè)到的生物利用度。當(dāng) 口服施用時(shí)，多種因素可影響藥物的生物利用度。這些因素包括水溶性、通過(guò)胃腸道的藥物 吸收、劑量強(qiáng)度和首過(guò)效應(yīng)。水溶性是這些因素中最重要的因素之一。遺憾的是，HIV蛋白 酶抑制化合物一般都具有水溶性差的特點(diǎn)。
[0006] 出于多種原因，例如患者依從性和掩蔽味道，固體劑型通常優(yōu)于液體劑型。然而在 大多數(shù)實(shí)例中，藥物的口服固體劑型比藥物的口服溶液提供更低的生物利用度。
[0007] 已經(jīng)嘗試通過(guò)形成藥物的固溶體來(lái)改善固體劑型所提供的生物利用度。術(shù)語(yǔ)"固 溶體"定義為藥物以分子型分散于基質(zhì)中各處的固態(tài)系統(tǒng)，這樣該系統(tǒng)在物理和化學(xué)上各 處一致或均勻。固溶體是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因?yàn)楫?dāng)與液體介質(zhì)例如胃液接觸時(shí)，其中的各 組分易于形成液體溶液。易于溶解可至少部分借助于下述事實(shí)：來(lái)自固溶體的組分的溶解 所需要的能量低于來(lái)自晶體或微晶固相的組分的溶解所需要的能量。然而，如果藥物在胃 腸道中吸收較慢，從固溶體中釋放的藥物可導(dǎo)致在胃腸道的水流體中形成高度過(guò)飽和和沉 淀。
[0008] 存在研制用于HIV蛋白酶抑制劑的改善的口服固體劑型的持續(xù)的需要，該固體劑 型應(yīng)具有適宜的口服生物利用度和穩(wěn)定性，并且不需要高載體容積。
[0009] 本發(fā)明提供了一種固體藥物劑型，其包括至少一種HIV蛋白酶抑制劑在至少一種 可藥用水溶性聚合物和至少一種可藥用表面活性劑中的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中， 可藥用水溶性聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg)為至少約50°C。
[0010] 術(shù)語(yǔ)"固體分散體"定義為包含至少兩種組分的固態(tài)（相對(duì)于液態(tài)和氣態(tài)）體系， 其中一種組分均勻的分散于另外一種或多種組分中。例如，活性成分或活性成分的組合分 散于包含可藥用水溶性聚合物和可藥用表面活性劑的基質(zhì)中。術(shù)語(yǔ)"固體分散體"包括一 個(gè)相分散于另一個(gè)相中的具有小顆粒的系統(tǒng)，顆粒的直徑一般小于1ym。當(dāng)組分的所述分 散體是各處化學(xué)和物理上一致或均勻的或由一個(gè)相組成（如熱力學(xué)所定義）的系統(tǒng)時(shí)，這 樣的固體分散體稱(chēng)作"固溶體"或"玻璃態(tài)溶液"。玻璃態(tài)溶液是均勻的玻璃態(tài)系統(tǒng)，其中溶 質(zhì)溶于玻璃態(tài)溶劑中。HIV蛋白酶抑制劑的玻璃態(tài)溶液和固溶體是優(yōu)選的物理系統(tǒng)。這些 系統(tǒng)不包含任何大量的晶體態(tài)或微晶體態(tài)的活性成分，其通過(guò)熱分析（DSC)或X-射線(xiàn)衍射 分析（WAXS)證實(shí)。
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物劑型包含占劑型總重量約5至約30% (優(yōu)選占 劑型總重量約10至約25% )的HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合、占劑型總重 量約50至約85% (優(yōu)選占劑型總重量約60至約80% )的水溶性聚合物（或這些聚合物 的任意組合）、占劑型總重量約2至約20% (優(yōu)選占劑型總重量約3至約15% )的表面活 性劑（或表面活性劑的組合）和占劑型總重量約0至約15%的添加劑。
[0012] 適宜用于本發(fā)明的HIV蛋白酶抑制性化合物包括，但不限于：
[0013] (2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基）甲基）氨基）羰 基）-L-纈氨?；┌被?2-(N-((5-噻唑基）甲氧基-羰基）-氨基）-氨基-1，6-二苯 基-3-羥基己烷（利托那韋）；
[0014] (2S，3S，5S) _2_ (2,6_二甲基苯氧基乙醜基）氛基_3_羥基-5_[2S_ (1_四氛-啼 啶_2_酮基）_3_甲基丁?；鵠-氨基_1，6_二苯基己燒（ABT-378;洛匹那韋）；
[0015] N- (2 (R)-羥基-1 (S)-茚滿(mǎn)基）-2 (R)-苯基甲基-4 (S)-羥基-5- (1- (4- (3-吡啶 基甲基）-2(S)-N'-(叔丁基甲酰氨基）-哌嗪基））-戊酰胺（印地那韋）；
[0016]N-叔丁基-十氫-2- [2 (R)-羥基-4-苯基-3 (S) - [ [N- (2-喹啉基羰基）L-天冬酰 胺?；鵠氨基]丁基]_(4aS，8aS)_異喹啉_3(S)_甲酰胺（沙奎那韋）；
[0017] 5(S)-Boc-氨基-4(S)_羥基-6-苯基-2(R)苯基甲基己酰 基-(L) -Val- (L) -Phe-嗎啉-4-基酰胺；
[0018]1-萘氧基乙?；?0 -甲硫基-Ala- (2S，3S) 3-氨基-2-羥基-4- 丁酰基-1，3-噻 唑烷-4-叔丁基酰胺；
[0019]5-異喹啉氧基乙?；?0 -甲硫基-Ala- (2S，3S) -3-氨基-2-羥基-4- 丁?；?1， 3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；
[0020] [lS-tlR-OHJSONW-KKLl-二甲基乙基）氨基]羰基](2-甲基丙基） 氨基]-2-羥基_1_(苯基甲基）丙基]_2_[ (2-喹啉基幾基）氨基]-丁二酰胺；
[0021] 安瑞那韋（amprenavir) (VX-478) ;DMP-323 ;DMP-450 ;AG1343(奈非那韋（nelfinavir));
[0022] 阿扎那韋（atazanavir)(BMS232,632);
[0023]替拉那韋（tipranavir);
[0024]帕利那韋（palinavir);
[0025] TMC-114 ；
[0026]R0033-4649；
[0027]福沙那韋（fosamprenavir) (GW4339〇8);
[0028]P-1946；
[0029]BMS186, 318 ;SC-55389a;BILA1096BS;和U-140690 或它們的組合。
[0030]在一個(gè)實(shí)施方案中，利托那韋（AbbottLaboratories，AbbottPark,IL，USA)是一 種可配制成本發(fā)明劑型的HIV蛋白酶抑制劑。該化合物和其它化合物以及它們的制備方法 公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利5, 542, 206和5, 648, 497中，將其公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種其中所述HIV蛋白酶抑制劑是利托那韋或利托那韋與至少 一種其它HIV抑制劑的組合的劑型，所述劑型在狗中顯示的利托那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié) 的AUC為至少約 9yg.h/ml/100mg。
[0031]在另一個(gè)實(shí)施方案中，洛匹那韋（AbbottLaboratories，AbbottPark，IL，USA)是 一種可配制成本發(fā)明劑型的HIV蛋白酶抑制劑。該化合物和其它化合物以及它們的制備方 法公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)5, 914, 332中，將其公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，本發(fā)明提供一種其中所述HIV蛋白酶抑制劑是洛匹那韋或洛匹那韋與至少一種其 它HIV抑制劑的組合的劑型，所述劑型在狗中顯示的洛匹那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)的AUC 為至少約20yg.h/ml/100mg(優(yōu)選至少約22. 5yg.h/ml/100mg，最優(yōu)選為至少約35yg.h/ ml/lOOmg)〇
[0032] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，那非那韋甲磺酸鹽（由位于LaJolla，CA的 AgouronPharmaceuticals，Inc?以商品名Viracept銷(xiāo)售）是一種可配制成本發(fā)明劑型的 HIV蛋白酶抑制劑。
[0033] 本發(fā)明劑型顯示了以可達(dá)到的高AUC、可達(dá)到的高C_ (最大血漿濃度）和低 T_(到達(dá)最大血漿濃度的時(shí)間）為特征的釋放和吸收特性。
[0034] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中所述HIV蛋白酶抑制劑是利托那韋和洛 匹那韋的組合的劑型，所述劑型在狗中顯示的利托那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)的AUC為至 少約9yg.h/ml/100mg，顯示的洛匹那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)的AUC為至少約20yg.h/ ml/100mg(優(yōu)選至少約 22. 5yg.h/ml/100mg，最優(yōu)選至少約 35yg.h/ml/100mg)。
[0035] 術(shù)語(yǔ)"AUC"是指"曲線(xiàn)下面積"，使用