以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑用于防止人類器官缺血性損傷的用圖
【專利說明】以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑用于防止人類器官缺血性 損傷的用途
[0001] 本申請(qǐng)要求享有序列號(hào)61/767248,名為"用于治療缺氧缺血性損傷的歐米茄-3 甘油三酯-DHA 乳劑（Omega-3 Triglyceride-DHA Emulsions for the Treatment of Hypoxic-ischemic Injuries)"並于2013年2月20日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該申 請(qǐng)的全部內(nèi)容并入本文。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦缺氧缺血（中風(fēng)）是在生命周期的所有階段中的發(fā)病率和死亡率的主要原因， 其對(duì)象包括早產(chǎn)嬰兒，特護(hù)病房的兒童以及具有腦血管病的老人。從缺血缺氧腦病幸存的 嬰兒和兒童表現(xiàn)出終身的神經(jīng)功能障礙，包括腦麻痹，神經(jīng)發(fā)育遲緩，癲癇癥和學(xué)習(xí)功能障 礙。Vannucci，R.C. (2000) "缺氧缺血性腦?。℉ypoxic-ischemic encephalopathy)"，美 國圍生醫(yī)學(xué)期刊（American Journal of Perinatology) 17(3) :113_120〇
[0003] 腦缺氧缺血通常出現(xiàn)在危重患病兒童，和心肺驟停的聯(lián)系最為顯著。脂質(zhì)乳劑普 遍在兒科重癥監(jiān)護(hù)中使用并且是這些危重患病兒童卡路里的重要來源。商業(yè)上最易得的乳 劑由具有高濃度的歐米茄-6(n-6)脂肪酸的豆油形成，富含諸如a-亞麻酸、二十碳五烯 酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)的歐米茄-3(n-3)脂肪酸的脂質(zhì)乳劑來自魚油，并且該 脂質(zhì)乳劑沒有廣泛地應(yīng)用到臨床上。但是歐米茄-3油已經(jīng)在諸如癲癇癥，抑郁和行為紊亂 的神經(jīng)疾病上顯示有益效果。大多數(shù)研究支持一種由于膳食管理而造成改變的膜脂質(zhì)組 成所產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)效果。在一項(xiàng)研究中，在神經(jīng)損傷前和/或后供給的靜脈內(nèi)的a-亞 麻酸在兩個(gè)動(dòng)物模型有防護(hù)作用，動(dòng)物模型為在成年斯普拉格-杜勒鼠（Sprague-Dawley rats)使用紅藻氨酸誘發(fā)癲癇和通過四次血管阻塞而導(dǎo)致的全心缺血。Lauritzen I等 人，"多元未飽和脂肪酸是有效的神經(jīng)保護(hù)體（Polyunsaturated fatty acids are potent neuroprotectors)，"EMB0 期刊（The EMB0 Journal)，20004 月 17 號(hào)；19 (8): 1784-93。但 是，仍需要方法來在初期缺血損害后，防止腦和其他器官和其他組織的受損。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)這 種需求。中風(fēng)是成人死亡最常見原因中的第三位或第四位，并且伴隨著的巨大花費(fèi)不僅是 因?yàn)樗劳龇矫妫€有在幸存者的中風(fēng)后遺癥護(hù)理的方面上。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了限制由缺氧-缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷的方法，包括在腦缺氧缺血損害 后，施用以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑，其中所述以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑包括有效 提供抗神經(jīng)損傷的保護(hù)的歐米茄-3油。
[0005] 本發(fā)明也提供了限制由缺氧_缺血導(dǎo)致的細(xì)胞死亡的方法，包括在腦缺氧缺血損 害后，施用以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑，其中所述以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑包括有 效提供限制細(xì)胞死亡的保護(hù)的歐米茄-3油。所述以歐米茄_3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑在腸內(nèi)或 腸胃外給藥。
[0006] 本發(fā)明的方法還包括給予常規(guī)的中風(fēng)治療或預(yù)防藥物。
[0007] 本發(fā)明的以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑包括以重量計(jì)的至少10%、優(yōu)選地至少 20 %的歐米茄-3油。在特定實(shí)施例中，所述歐米茄-3油包括至少10%，優(yōu)選地至少20% 的歐米茄-3甘油三酯和/或歐米茄_3甘油二酯，并且所述歐米茄-3甘油三酯和/或所述 歐米茄-3甘油二酯的脂肪酸包括至少40%的EPA和/或DHA。
[0008] 以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑可以任何有效劑量給藥，例如0. 05g/kg到4g/kg 的劑量，并且可在缺氧-缺血損害后的任何時(shí)間給藥，例如缺血損害后的20分鐘-6小時(shí)或 缺氧缺血損害后的0-12小時(shí)。隨后額外的給藥也可預(yù)期會(huì)有，例如損害后的1-24小時(shí)后 提供隨后額外的給藥。所述以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑應(yīng)當(dāng)在所述缺氧-缺血損害后 盡快給藥，優(yōu)選地在損害后的一到兩個(gè)小時(shí)內(nèi)給藥。
[0009] 當(dāng)缺血出現(xiàn)在選自于由腦、心臟、腎、脊髓、大腸或小腸、胰腺和肺所構(gòu)成的組中的 器官中時(shí)，本發(fā)明的方法有效。
[0010] 本發(fā)明也提供了適用于腸內(nèi)或腸胃內(nèi)給藥的以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑，其 中所述乳劑在缺氧-缺血損害后對(duì)細(xì)胞提供抗細(xì)胞死亡的保護(hù)益處，所述乳劑包括以重量 計(jì)的至少20%的歐米茄-3油，其中所述歐米茄-3油包括至少20%的歐米茄-3甘油三酯 和/或歐米茄-3甘油二酯，以及其中所述歐米茄-3甘油三酯和/或所述歐米茄-3甘油二 酯的脂肪酸包括至少40 %的EPA和/或DHA。
[0011] 本發(fā)明也提供了此處描述的以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑用于制備限制由缺 氧-缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷和/或細(xì)胞死亡的藥物的用途。
【附圖說明】
[0012] 在附圖中通過示例而非限制性的方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行圖示說明。
[0013] 圖1A-1B為示出了在注射甘油三酯（TG)乳劑后血液中甘油三酯和血糖水平的圖 表。圖1A是示出了非禁食乳鼠（plO)體內(nèi)總體血漿甘油三酯濃度（mg/dL)的圖表，所述非 禁食乳鼠在清醒情況下向腹腔內(nèi)部注射生理鹽水或n-3甘油三酯乳劑（0.75g n-3甘油三 酯/kg體重）。*p〈0. 05 (n =每組3-8)。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表3個(gè)分開實(shí)驗(yàn)的平均值土標(biāo)準(zhǔn) 誤（mean土SEM)。附圖1B是示出了非禁食乳鼠（plO)在經(jīng)過缺氧-缺血（H/I)后期處理為 n-3甘油三酯或n-6甘油三酯或賦形劑（生理鹽水）后的體內(nèi)血漿血糖濃度（mg/dL)，其相 對(duì)于在H/I前或H/I后之間的時(shí)間。**p〈0. 001 (n =每組5-9)。
[0014] 附圖2是示出了 H/I之后n-3甘油三酯注射和腦血流量的圖表。腦血流量 (Cerebral blood flow, CBF)通過對(duì)做過頸動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)的乳鼠使用激光多普勒血流測定儀 (LDF)測量得到。在與身體同側(cè)（右側(cè)）半球的缺氧期間，使用激光多普勒血流測定儀每2 分鐘測量得到相對(duì)CBF。經(jīng)n-3甘油三酯處理（n = 3)和生理鹽水處理（n = 5)的乳鼠中 響應(yīng)缺氧的CBF變化被記錄，該記錄維持20分鐘并且以前期缺氧程度百分?jǐn)?shù)來表達(dá)。
[0015] 附圖3A-3C是示出了 H/I之后老鼠腦的TTC著色冠狀面且以損傷量化的圖表。附 圖3A是示出了分別進(jìn)行生理鹽水處理，n-3甘油三酯處理和n-6甘油三酯處理的老鼠腦的 TTC著色冠狀面顯微圖。上面板顯示了經(jīng)過切片并且TTC著色（鮮活組織為灰色以及梗死 組織為白色）后的冠狀老鼠腦的圖像，以及下面板顯示了用黑色染料追蹤以量化的梗死區(qū) 域。附圖3B是示出了進(jìn)行n-3甘油三酯乳劑（n = 28)或n-6甘油三酯乳劑（n = 10)或 生理鹽水控制（n = 27)處理后的前期-H/I老鼠的大腦梗死體積百分?jǐn)?shù)的條形圖。附圖3C 是示出了在H/I之后進(jìn)行n-3甘油三酯乳劑（n = 18)或生理鹽水控制（n = 27)處理的老 鼠后期-H/I治療方案中的大腦梗死體積百分?jǐn)?shù)的條形圖。
[0016] 附圖4A-4B是示出了在H/I之后，Tri-DHA相對(duì)Tri-EPA在大腦梗死體積上的效 果的圖表。附圖4A是示出了老鼠受15分鐘缺血損害，然后進(jìn)行24小時(shí)再灌注并且接受2 次2劑量（0. lg n-3甘油三酯/kg和0. 375g n-3甘油三酯/kg)腹腔內(nèi)部給藥（緊接在缺 血損害和1小時(shí)的再灌注之后）的條形圖。每個(gè)條代表使用相同H/I模型進(jìn)行的5-7個(gè)獨(dú) 立實(shí)驗(yàn)的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤。附圖4B是示出了分別接受生理鹽水，0. lg Tri-DHA，0. 375g Tri-DHA以及O.lg Tri-EPA和0.375g Tri-EPA處理的老鼠腦TTC著色的冠狀面的顯微圖。 *p〈0. 05 和除 0? lg Tri-DHA/kg 以外的其他群組相比。#p〈0. 05 和除 0? 375gTri-DHA/kg 和0. 375g Tri-EPA/kg以外的其他群組相比。
[0017] 附圖5是示出了在H/I之后大腦梗死體積延遲治療的效果的條形圖。老鼠受了 15 分鐘缺血損害然后進(jìn)行了 24小時(shí)的再灌注并且在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)接受2次腹腔內(nèi)部給藥（即 時(shí)[0, 1小時(shí)]，延遲1小時(shí)[1，2小時(shí)]，或2小時(shí)[2, 3小時(shí)]，或4個(gè)小時(shí)[4, 5小時(shí)]治 療）。每個(gè)條代表5-7獨(dú)立試驗(yàn)的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤。*p〈0. 05 ;#p〈0. 001相對(duì)生理鹽水（n =每組 10-20)。
[0018] 附圖6是示出了在H/I之后在第8個(gè)星期Tri-DHA對(duì)腦組織死亡的長期影響的條 形圖。老鼠受15分鐘的H/I損害并且接受2次腹腔內(nèi)部0. 375gTri-DHA/kg(n = 6)相對(duì) 生理鹽水（n = 5)的給藥。H/I之后第8個(gè)星期處死老鼠，將其腦用4%多聚甲醛固定并且 制作10 ym厚的切片加以保存。用尼氏著色方法（Nissl staining)鑒別神經(jīng)元和腦結(jié)構(gòu)。 如示例6的方法中所述，計(jì)算和對(duì)側(cè)半球相關(guān)的右腦組織損失并且用百分?jǐn)?shù)表示。每個(gè)條 代表平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤。*P〈〇. 05。
[0019] 附圖7A-7C是示出了進(jìn)行n-3甘油三酯給藥后活體急性心肌梗塞降低的條形圖。 附圖7A是示出了 H/I損傷之后對(duì)老鼠心臟進(jìn)行n-3甘油三酯給藥（右側(cè)）和對(duì)照（左側(cè)） 的心肌梗死面積區(qū)域的減少的條形圖。附圖7B是示出了進(jìn)行n-3甘油三酯給藥（右側(cè)） 和對(duì)照（左側(cè)）的標(biāo)記心臟細(xì)胞損傷的LDH釋放減少的條形圖。附圖7C是示出了進(jìn)行n-3 甘油三酯給藥（右側(cè)）和對(duì)照（左側(cè)）的通過縮短百分?jǐn)?shù)（％ )表示的n-3甘油三酯給藥 的心臟功能的條形圖。每個(gè)條代表平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤。*p〈〇. 01。
[0020] 附圖8是示出了在缺血事件后，BCL-2基因表達(dá)和心臟蛋白質(zhì)表達(dá)在含氧量正常 (左側(cè)）、對(duì)照（中間）和n-3甘油三酯給藥后（右側(cè)）的增加的條形圖，其中BCL-2是抗 凋亡的標(biāo)記。每個(gè)條代表平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤。*p〈0. 05。
[0021] 附圖9是示出了如對(duì)于幼鼠（左側(cè)），成年鼠（中間）和新生鼠（右側(cè)）的量化的 缺氧/缺血中急性n-3 TG神經(jīng)保護(hù)作用的條形圖。人們測量了梗死體積％并且斷定和每 個(gè)條形圖左側(cè)的生理鹽水治療對(duì)照組相比，每個(gè)條形圖右側(cè)的ri-3TG治療組的損傷顯著減 少。
[0022] 附圖10是示出了在H/I之后用n-3 FA治療的大腦損傷減輕的圖表。注射n-3 FA 后，腦的不同區(qū)域在H/I之后顯著地免受中風(fēng)之害。
[0023] 附圖11A-11B是示出了在H/I之后急性n-3 TG的注射降低由腦Ca2+誘發(fā)的線粒 體通透性轉(zhuǎn)換體（mPTP)開放的圖表。線粒體功能在H/I之后和注射n-3 TG之后都得以維 持。
[0024] 附圖12是示出了活體導(dǎo)航記憶評(píng)估的圖表。中風(fēng)后8個(gè)星期，神經(jīng)元功能得以維 持并且在中風(fēng)后初期以純歐米茄-3 triDHA治療的老鼠中表現(xiàn)更好。和tri EPA相比，使 用tri DHA結(jié)果更好。老鼠在H/I損傷之后即刻被喂食275mg triDHA/kg以及在H/I損傷 之后1個(gè)小時(shí)之后被喂食275mgtriDHA/kg。
[0025] 附圖13A-13B是示出了 n-3DG降低H/I新生鼠的大腦損傷和梗死體積的圖表。
[0026] 附圖14是示出了腦線粒體中DHA含量的條形圖。中風(fēng)后n-3TG乳劑注射之后的 第4個(gè)小時(shí)，腦線粒體中DHA含量降低并且這種降低促成DHA的有益影響。注意EPA含量 沒有在腦線粒體內(nèi)降低（沒有示出數(shù)據(jù)）。
[0027] 附圖15是示出了在H/I后第24小時(shí)用NS(賦形劑）或NPD1 (20ng)后處理的老 鼠梗死體積的條形圖，NPD1是DHA的分解代謝產(chǎn)物。
[0028] 附圖16是示出了活體左冠狀動(dòng)脈前降支（Left anterior descending coronary artery, LAD)阻斷模型的圖表。
[0029] 附圖17是顯示n-3TG降低線粒體內(nèi)的活性氧簇生成的曲線圖。
[0030] 在對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行描述前，可理解的是本發(fā)明不限定于特定的過程，組分， 或描述的方法，因?yàn)樗鼈兪强勺兓摹Ｕf明書中所用的術(shù)語僅為了達(dá)到描述特定變型或?qū)?施例的目的，其意不在限制本發(fā)明的范圍。除非另有定義，此處所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù) 語具有所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所普遍理解的意義。雖然和此處描述的任何相似或相等的 方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)施例的實(shí)施或測試，現(xiàn)在還是要對(duì)優(yōu)選的方法，設(shè)備以及材 料進(jìn)行描述。此處所提及的所有出版物的全部內(nèi)容通過引用而并入。此處沒有任何被解釋 為本發(fā)明不具有先于這些借助在先發(fā)明的公開的資格的承認(rèn)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 在下述說明中，為了解釋的目的，提出了大量的具體細(xì)節(jié)以提供對(duì)本發(fā)明進(jìn)行全 面的理解。但是對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，顯而易見地本發(fā)明不用這些具體細(xì)節(jié)也可實(shí) 施。
[0032] 定義
[0033] 除非另有定義，此處所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員 所普遍理解的意義。雖然和此處描述的任何相似或相等的方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)施 例的實(shí)施或測試，現(xiàn)在還是要對(duì)優(yōu)選的方法，設(shè)備以及材料進(jìn)行描述。此處所提及的所有出 版物的全部內(nèi)容通過引用而并入以公開和描述和所引用的出版物相關(guān)的方法和/或材料。
[0034] 通常，此處描述的細(xì)胞和組織培養(yǎng)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)、蛋白 質(zhì)、核酸化學(xué)以及雜交技術(shù)相關(guān)的術(shù)語是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知并且普遍使用的。本發(fā) 明的方法和技術(shù)一般根據(jù)本發(fā)明所熟知的并且在各種普通和更加具體的除非另有所指通 過本發(fā)明引用和描述的參考文獻(xiàn)常規(guī)方法而實(shí)施。例如，參見Sambrook等人，分子克隆 (Molecular Cloning);實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)，第二版，冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社，冷泉港，N.Y. (1989); Ausubel 等人，分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室指南（Current Protocols in Molecular Biology)，格林 尼出版公司（1992，并且于2002增補(bǔ)）；Harlow和Lan，抗體（Antibodies):實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)，冷 泉港實(shí)驗(yàn)室出版社，冷泉港，N.Y. (1990);神經(jīng)學(xué)原理（Principles of Neural Science)， 第四版，Eric R.Kandel, James H.Schwart, Thomas M.Jessell 編輯。McGraw-Hill/ Appleton&Lange:紐約，N. (2000) 〇
[0035] 如此處所用的"以歐米茄_3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑"是包括至少10%的歐米茄-3油 (可多達(dá)100%歐米茄-3油）的水包油乳劑。優(yōu)選地，所述以歐米茄-3脂質(zhì)為基礎(chǔ)的乳劑 包括至少20 % -35 %的歐米茄-3油。
[0036] 如此處所用的"歐米茄-3油"意指任何歐米茄-3脂肪酸，包括游離歐米茄-3脂 肪酸和歐米茄-3甘油三酯，甘油二酯和甘油單酯。
[0037] 術(shù)語"歐米茄-3脂肪酸"意指其中碳碳雙鍵之一位于所述脂肪酸的碳?xì)鋫?cè)鏈末端 的第三和第四個(gè)碳原子之間的多元不飽和脂肪酸。"歐米茄-3脂肪酸"的例子包括a -亞 麻酸（18:3n-3 ; a -ALA ; A3'6'9)，二十碳五烯酸（20:5n-3 ;EPA ;'"^，，二十二碳六烯 酸（22: 6n-3 ;DHA)以及二十二碳五烯酸（22: 5n-3 ;DPA ; A 7'1Q'13'16'19)，其中 EPA 和 DHA 是最 優(yōu)選的。包括至少20個(gè)碳原子的歐米茄-3脂肪酸此處被稱為"長鏈歐米茄-3脂肪酸"。
[0038] 術(shù)語"歐米茄-3甘油三酯"或"歐米茄-3甘油二酯"或"歐米茄-3甘油單酯"分 別地意指甘油三酯或甘油二酯或甘油單酯。如此處所用，術(shù)語"歐米茄-3甘油三/二酯"意 指包括歐米茄-3甘油三酯和/或甘油二酯或它們的混合物的歐米茄_3脂肪酸。
[0039] 在以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的水包油乳劑中的歐米茄-3油或歐米茄-6油的量以每100mL乳 劑中歐米茄-3油或歐米茄_6油以g為單位的重量比表示。
[0040] 在歐米茄-3油或歐米茄-6油中甘油酯（單，二或三甘油）的量按甘油酯相對(duì)歐 米前-3油或歐米前-6油的總重量的重量百分?jǐn)?shù)表示。
[0041] 諸如EPA或DHA的脂肪酸在甘油酯（單，二或三甘油）中的量按相應(yīng)甘油酯的酰 基的重量百分?jǐn)?shù)（wt. % )表示。
[0042] 如此處所用，缺氧意指體內(nèi)或特定器官或組織的氧氣短缺。
[0043] 如此處所用，缺血意指不足以提供充足氧化反應(yīng)的血流量。缺血最常見的原因是 急性動(dòng)脈血栓的形成，供血?jiǎng)用}的慢性收縮（變窄）時(shí)常是由動(dòng)脈粥樣硬化疾病和動(dòng)脈血 管痙攣引起。當(dāng)流到器官的血流量減少時(shí)，氧提取率增加。當(dāng)組織不能提取足夠氧氣時(shí)， 組織內(nèi)的氧氣分壓降低（缺氧）導(dǎo)致線粒體呼吸和氧化代謝的降低。并且，在許多器官缺 血-缺氧的急性情況下（例如中風(fēng)、心肌梗死、腸扭轉(zhuǎn)等等），患者病情過于嚴(yán)重以至于不能 服用治療劑和進(jìn)行腸內(nèi)給藥，因而需要腸胃外注射，例如立即注射脂質(zhì)乳化劑。
[0044] 如此處所用，缺氧_缺血意指在組織或器官中同時(shí)出現(xiàn)缺氧和缺血。
[0045] 如此處所用，再灌注損害或再灌注損傷意指在對(duì)缺氧-缺血（H/I)組織恢復(fù) 血液供應(yīng)時(shí)所導(dǎo)致的損害。再灌注損傷比初期缺血會(huì)更具有危害性。再引入血流將氧 氣帶回組織，會(huì)導(dǎo)致大量損害細(xì)胞的自由基和活性氧物種的生成。它也給組織帶來更 多的鈣離子進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞鈣超載并且導(dǎo)致潛在致命心肌梗死或心臟病發(fā)作，也會(huì)加速 細(xì)胞自殺?；謴?fù)的血流也增加了損害組織的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞摧毀原本可存活的 受損害細(xì)胞。參見Sims，N.R. ;Muyderman，H.，中風(fēng)中的線粒體、氧化代謝和細(xì)胞死亡 (Mitochondria, oxidative metabolism and cell death in stroke)，生物化學(xué)和生物物 理學(xué)學(xué)報(bào)，2010年1月，1802(1): 80-91。Epub 2009年9月12號(hào)。文獻(xiàn)服務(wù)檢索系統(tǒng)PMID 號(hào) 19751827。
[0046] 雖然不希望被理論所約束，人們相信器官死亡或損傷經(jīng)常由缺氧-缺血促成，或 和其相關(guān)的再灌注損傷、心臟梗死、器官移植、內(nèi)皮功能紊亂、受損器官微量灌注、增加形成 血栓的風(fēng)險(xiǎn)或異常脂肪堆積等促成。異常脂肪堆積時(shí)常出現(xiàn)在不專門用來堆積脂肪的器 官，例如肝臟、胰腺或心臟。
[0047] 通常手術(shù)后和受傷后以及像膿毒癥那樣嚴(yán)重的情況，有以下特征：由免疫系統(tǒng)缺 陷再灌注綜合征的大量刺激和形成血栓的傾向。免疫反應(yīng)通過促炎性細(xì)胞因子（例如腫瘤 壞死因子和白介素）的釋放而激活，當(dāng)促炎性細(xì)胞因子處于較高水平時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的組織 損害。
[0048] 在這樣的臨床情況下，提供比內(nèi)源脂質(zhì)更快水解和排出的（防止血漿甘油三酯濃 度的過度增加）外源脂質(zhì)尤其重要。這些脂質(zhì)供給能夠降低組織內(nèi)細(xì)胞因子生成以及細(xì)胞 因子毒性作用的歐米茄_3脂肪酸。因此，脂肪酸通過諸如甘油三酯的脂質(zhì)甘油酯得以最佳 給藥方式。脂肪酸在體內(nèi)脂質(zhì)經(jīng)由脂解作用代謝后釋放和利用。當(dāng)脂肪酸從脂質(zhì)分子裂解 然后并入（以游離形式或作為磷脂質(zhì)的組分）細(xì)胞膜并且在細(xì)胞膜內(nèi)影響膜結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功 能時(shí)，用作第二信使（由此影響細(xì)胞代謝的管理），影響細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，以及作為 二十烷類的前體。因此，希望該過程盡可能快地進(jìn)行。
[0049] 人類身體能夠合成某些脂肪酸。但是，長鏈歐米茄-3和歐米茄-6指定為"必要" 脂肪酸，因?yàn)樗鼈儾荒鼙蝗梭w所生成并且必須靠其他來源獲得。例如來自冷水性魚的魚油 具有含量高的歐米茄-3多元不飽和脂肪酸，以及含量較低的歐米茄_6脂肪酸。表1由n-3 Tri-DHA油的生產(chǎn)商費(fèi)森尤斯卡比公司提供，并且表1描述了此處示例6和7所描述的一 些試驗(yàn)使用的n-3 Tri-DHA的組成。表1估計(jì)（在第2列）n-3魚油包括1-7%范圍的以 gm/100mL為單位的亞麻酸（C18:2n-6)和1-4%花生四烯酸（C20:4n-6)，理論上它們一起具 有的上限值為11%。但是，迄今為止，沒有報(bào)道稱魚油有10%以上的歐米茄-6脂肪酸。本 發(fā)明的甘油二和三酯歐米茄-3乳劑從魚油制備而來，采用具有10%或更少的歐米茄_6脂 肪酸的魚油。大多數(shù)植物油（例如大豆和紅花）具有含量高的歐米茄-6多元不飽和脂肪 酸（大多數(shù)以18:2(A 9'12)-亞麻油的形式存在）而含量較低的歐米茄-3脂肪酸（主要是 18:3(A9' 12'15)-a-亞麻酸）〇
[0050] 必要脂肪酸通過飲食或其他腸內(nèi)或腸胃外給藥獲得。但是口服補(bǔ)充后，EPA和DHA 歐米茄-3脂肪酸富集速率實(shí)際上在不同組織間不同并且當(dāng)作為必要脂肪酸前體和a -亞 麻酸供給時(shí)，其在腦和視網(wǎng)膜的特定區(qū)域中尤其低。而且，人類對(duì)歐米茄-3脂肪酸的消耗 在過去的30年降低了，但