醫(yī)用高分子材料或制品表面的抗凝方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)用高分子材料或制品表面的抗凝工藝技術(shù)。 (二）
【背景技術(shù)】：
[0002] 和血液接觸的醫(yī)用材料和裝置，如人工血管、人工心臟、人工肺、介導(dǎo)治療導(dǎo)引線、 支架導(dǎo)管、插管、分流管動靜脈測壓管等，己廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)療中。這些材料和裝置通常 主要是高分子材料制成，其本身不具有抗凝血的特性或抗凝血時間還不到使用。當(dāng)血液與 之接觸后，會產(chǎn)生一系列的生理反應(yīng)，例如血小板的吸附與激活、補(bǔ)體的激活、內(nèi)外源凝固 系統(tǒng)的激活等，最終導(dǎo)致微栓或血栓的形成。因此在使用時必須使患者全身肝素化，使全身 血液不能凝固，這樣就造成了術(shù)間及術(shù)后出血、滲血的潛在危險，在某些情況下（如外傷、 本已流血需要止血的病人）根本無法使用。故醫(yī)用高分子抗凝血材料的研究，不論是從短 期使用的要求特別是長期使用的要求來說都是很迫切的。自1963年Gott等人開創(chuàng)GBH表 面肝素化方法以來，國內(nèi)外這方面的研究取得了較大進(jìn)展。如專利03116747. 0就介紹了一 種改進(jìn)生物醫(yī)用裝置表面抗凝血性能的涂層液及涂層法。這類肝素化材料在接觸血液時， 肝素在材料表面逐漸釋放而造成的肝素微環(huán)境，一定的肝素釋放速率可使高分子材料具備 良好抗凝性質(zhì)。
[0003] 肝素是一種水溶性的硫酸氨基聚糖，其分子量為2000左右，其鏈節(jié)單位由葡萄糖 胺磺酸、葡萄糖醛酸及艾社糖磺醛酸等所組成，它通過與抗凝血酶IIUAT-III)結(jié)合，抑 制血液凝固旁路途徑中絲氨酸蛋白酶的活性來阻止凝血過程，在生物體內(nèi)具有強(qiáng)烈抑制凝 血激活的作用，長期臨床應(yīng)用證明，其抗凝血效果良好，使用適當(dāng)安全可靠。
[0004] 肝素?zé)o論在體內(nèi)還是體外，均具有抗凝血作用，在臨床上用于防治血栓形成、各種 原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血、體外循環(huán)等過程中的抗凝處理等。為了避免全身注射肝素 帶來的危害，同時增加材料的生物相容性，通過一定的方法將肝素固定在高分子材料表面， 可以得到良好的抗凝血的效果。此肝素化表面可降低體外循環(huán)后血液中補(bǔ)體C3,C4的水 平，同時能夠防止血小板、纖維蛋白原、脂蛋白及其它大分子蛋白質(zhì)在材料表面的粘附，從 而有效提高材料表面的血液相容性，因此將肝素固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血 性及其持久性，是改善材料的抗凝血性的重要途徑。目前材料表面肝素化的重點主要放在 如何提高材料表面肝素化的濃度和肝素的生物活性及其持久性。高分子材料表面的肝素 化，一般有物理吸附法和化學(xué)結(jié)合法兩種。前者的結(jié)合不太牢固，但肝素的構(gòu)象能夠保持， 活性較高，但有效的抗凝血時間較短；而后者的結(jié)合穩(wěn)定，但肝素的構(gòu)象不易保持，肝素的 生物活性較低、材料抗凝血性的改善不很明顯。目前的解決辦法一般是在材料表面先接上 柔順性好的間隔臂，再將肝素固定在間隔臂上，聚氧乙烯是最常用的間隔臂。這樣既可以維 持肝素的天然構(gòu)象和生物活性，又能使肝素在材料表面結(jié)合穩(wěn)定。但現(xiàn)有的肝素化抗凝血 材料，一方面是工藝復(fù)雜難以生產(chǎn)，而且成本較高，不宜于廣泛推廣；另一方面原有抗凝固 化工藝只能起到較短的抗凝時間，抗凝材料只能用于血衆(zhòng)成分采集、血液透析等較短操作 時間的材料抗凝，而對于需要留置在體內(nèi)較長時間的情況如腫瘤化療深靜脈留置導(dǎo)管等則 滿足不了需要，因此需要摸索條件，將抗凝時間延長。經(jīng)過實驗，延長固化時間，使肝素在高 分子材料上吸附的更牢固，經(jīng)得住血流的沖刷，從而達(dá)到抗凝材料體外直接接觸血液抗凝 時間14小時以上。 (三）
【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 本發(fā)明目的是提供醫(yī)用高分子材料或制品表面的抗凝方法，它能夠解決現(xiàn)有技術(shù) 的不足，通過合成抗凝血性能良好的肝素絡(luò)合物，將其溶解于合適有機(jī)溶劑中制成涂布液， 采用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄍ坎加卺t(yī)用高分子材料表面，再經(jīng)過固化處理，使之抗凝血功能持久，經(jīng)干 燥后放置陰涼處保留待用；本發(fā)明操作簡易、環(huán)保、安全、成本較低，宜于放大并進(jìn)行規(guī)?；?生產(chǎn)，用本發(fā)明工藝涂布后不影響被涂材料的理化性能，所得到的材料表面抗凝血性能優(yōu) 良且能保持穩(wěn)定。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案：醫(yī)用高分子材料或制品表面的抗凝方法，包括以下步驟：（1) 肝素絡(luò)合物的制備；（2)涂布液的配制；（3)涂布；(4)固化處理；其特征在于所述步驟（4) 中將醫(yī)用高分子材料接觸血液的表面浸于雙功能基團(tuán)固化劑中在30~60°C下固化，固化 時間為60~100分鐘。
[0007] 所述步驟（1)肝素絡(luò)合物的制備方法為：
[0008] 1)將肝素鈉溶于純化水或蒸餾水中，配成濃度為1 %~10% (g/ml)溶液，將季銨 鹽逐步滴加入上述溶液中，直到出現(xiàn)白色絮狀沉淀；繼續(xù)反應(yīng)5~30分鐘，使之充分反應(yīng)且 分層明顯；
[0009] 2)過濾，得到白色沉淀，將沉淀切碎并用純化水或蒸餾水充分浸泡，反復(fù)洗至白色 沉淀開始抱團(tuán)且無殘留季銨鹽為止，得到白色或淺黃色肝素絡(luò)合物；最后放于真空干燥器 里自然或減壓干燥至恒重。
[0010] 所述步驟（2)涂布液的配制的方法為：
[0011] 1)根據(jù)不同種類醫(yī)用高分子材料的特點而將肝素絡(luò)合物溶于單一有機(jī)溶劑或其 混合有機(jī)溶劑中，配成涂布溶液；
[0012] 2)涂布溶液的濃度為0. 1%~10% (g/ml)。
[0013] 所述步驟⑶涂布的方法為：
[0014] 將涂布溶液，涂布于醫(yī)用高分子材料表面，10秒~3小時后取出，30~50°C的熱風(fēng) 吹干，1~5小時以后反向再用同樣的方法涂布一次。
[0015] 所述步驟（4)固化處理的方法為：
[0016] 1)雙功能基團(tuán)固化劑濃度為0. 1%~1% (ml/ml);
[0017] 2)將醫(yī)用高分子材料接觸血液的表面浸于雙功能基團(tuán)固化劑中固化；
[0018] 3)用純化水或蒸餾水清洗涂布表面以除去未反應(yīng)雙功能基團(tuán)固化劑，自然晾干或 吹干，得到肝素化的醫(yī)用高分子材料。
[0019] 所述醫(yī)用高分子材料為：聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚氨酯、 聚苯乙烯、聚四氟乙烯、纖維素衍生物、聚砜、聚醚砜或硅橡膠。
[0020] 所述溶解肝素絡(luò)合物所用的有機(jī)溶劑為三氯甲烷、三氯乙烷、二氯乙烷、二氯甲 烷、甲醇、乙醇或以上溶劑中的兩種或多種混合。
[0021] 本發(fā)明的優(yōu)越性在于：本發(fā)明操作簡易、環(huán)保、作用安全、成本較低，宜于放大并進(jìn) 行規(guī)模化生產(chǎn)；原有抗凝固化工藝只能起到較短的抗凝時間，抗凝材料只能用于血漿成分 采集、血液透析等較短操作時間的材料抗凝，而對于需要留置在體內(nèi)較長時間的情況如腫 瘤化療深靜脈留置導(dǎo)管等則滿足不了需要，因此需要摸索條件，將抗凝時間延長。經(jīng)過實 驗，延長固化時間，使肝素在高分子材料上吸附的更牢固，經(jīng)得住血流的沖刷，從而達(dá)到抗 凝材料體外直接接觸血液抗凝時間14小時以上，而且適用于常用的多種高分子材料；用本 發(fā)明工藝涂布后不影響被涂材料的理化性能，所得到的材料和制品抗凝血性能優(yōu)良且能保 持穩(wěn)定。
[0022] 各種醫(yī)用高分子材料包括：聚氯乙烯、聚氨酯、硅橡膠的抗凝效果最好；而聚乙 烯、聚氧乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、纖維素衍生物、聚砜、聚醚砜親栓 復(fù)合亦有較好的抗凝血功效，一般自然能滿足使用要求。 (四）【具體實施方式】：
[0023] 實施例1 :醫(yī)用高分子材料或制品表面的抗凝方法，包括以下步驟：
[0024] (1)肝素一苯扎溴銨絡(luò)合物的制備：
[0025] 1)將肝素鈉0.Ig溶于IOml純化水或蒸餾水中；
[0026] 2)將苯扎溴銨溶液用純化水配成5 % (ml/ml)的濃度；
[0027] 3)將5%苯扎溴銨溶液逐步滴加入上述肝素鈉溶液中，直到出現(xiàn)白色沉淀懸浮物 為止。繼續(xù)反應(yīng)5分鐘，使之充分反應(yīng)且白色沉淀與溶液分層明顯。
[0028] 4)再用G2漏斗過濾，得到白色沉淀。白色沉淀用純化水或蒸餾水充分碾洗浸泡， 反復(fù)洗至白色沉淀開始抱團(tuán)且無殘留季銨鹽為止，得到形似香糖狀白色或淺黃色肝素絡(luò)合 物。最后放于真空干燥器里自然或減壓干燥至恒重。其它季銨鹽也可按照此法制成絡(luò)合物 用于醫(yī)用高分子材料的抗凝。
[0029] (2)涂布及固化醫(yī)用聚氯乙烯（PVC)管：
[0030] 1)涂布液的配制：
[0031] 將步驟（1)所述的肝素季銨鹽絡(luò)合物0.Ig溶解于100mL三氯甲烷溶液里，充分 溶解后得到無色透明的涂層液。
[0032] 2)涂布：
[0033] 在100級凈化環(huán)境中將配好的涂布液采用流過式與浸泡式相結(jié)合的方法涂布于 醫(yī)用PVC管表面，10秒后取出，常溫下晾干或用30°C熱風(fēng)吹干，1~5小時以后反向再用同 樣的方法涂布一次，醫(yī)用PVC管表面形成穩(wěn)定的肝素涂層，常溫下晾干。
[0034] 3)固化處理：
[0035] ①將固化劑雙功能基團(tuán)試劑戊二醛，用純化水配成0. 1 % (ml/ml)的濃度。
[0036] ②將上述所涂布好的醫(yī)用PVC管浸泡于雙功能基團(tuán)試劑中，并在30°C下固化，固 化時間為60分鐘，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層。最后用純化水清洗干凈未反應(yīng)雙功能基團(tuán)試 劑，常溫下晾干后，得到肝素化的醫(yī)用PVC管。
[0037] 實施例2 :涂布及固化醫(yī)用聚碳酸酯（PC)管：
[0038] 1)涂布液的配制：
[0039] 將實施例1步驟（1)所述的肝素季銨鹽絡(luò)合物10g，溶解于40ml甲醇和60ml二氯 乙烷溶液里，充分溶解后得到無色透明的涂層液。
[0040] 2)涂布：
[0041] 在100級環(huán)境將配好的涂層液灌入醫(yī)用PC管中，浸泡3小時，使之表面形成穩(wěn)定 的肝素涂層，取出，自然晾干。
[0042] 3)固化處理：
[0043] ①將固化劑雙功能基團(tuán)試劑戊二醛，用純化水配成1 % (ml/ml)的濃度。
[0044] ②將上述所涂布好的醫(yī)用PC管浸泡于雙功能基團(tuán)試劑中，并在60°C固化，固化時