一種組合物及其在抗炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥發(fā)生在局部，同時也可影響全身。局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和功能障礙。 紅、熱是由于炎癥局部血管擴張、血流加快所致。腫是由于局部炎癥性充血、血流成分滲出 引起。研發(fā)具有抗炎作用的藥物對于緩解驗證、減輕痛苦有重要意義。
[0003] 炎癥的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋找化 合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價 值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011 年發(fā)表（MengShaoetal.，2010.Psiguadials AandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesof Psidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的化合物，我們對化合物I進行 了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物 IV制備了組合物并對該組合物抗炎癥活性進行了評價，其具有抗炎癥活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為40%和60%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供組合物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。所述的炎癥為無菌性炎 癥。
[0009] 本發(fā)明組合物在制備抗炎藥物中應(yīng)用的有益效果如下：
[0010] 首先證明了本發(fā)明組合物具有有效抗炎作用。采用了經(jīng)典的二甲苯所致的小鼠耳 腫脹模型以及大鼠瓊脂性足腫脹模型，觀察本發(fā)明組合物在一定時間內(nèi)對實驗動物的抗炎 作用。研究表明：
[0011] 1、本發(fā)明組合物對二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用。
[0012] 2、本發(fā)明組合物對大鼠瓊脂性足腫脹有明顯抑制作用。
[0013] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0014] 實施例1化合物PsiguadialA的制備
[0015] 化合物PsiguadialA(I)的制備方法參照MengShao等人發(fā)表的文獻（MengShao etal. , 2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletons fromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的方法。
[0016]
[0017] 實施例2PsiguadialA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0018] 將化合物I(474mg，1.OOmmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 16g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和12mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（502mg，73% )。
[0019] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ10. 44 (s，2H)，7. 24 (s，2H)，7. 20 (d，J= 10. 0Hz，3H)，4 .31 (s, 4H), 3. 89 (s, 1H), 3. 74 (s, 4H), 2. 30 (s, 1H), 2. 12 (s, 1H), 2. 02 (s, 1H), 1. 92 (s, 1H), 1 .79 (s, 1H), 1. 73 (s, 1H),L51 (d,J= 19. 8Hz, 3H), 0. 99 (s, 3H), 0. 95 (d,J= 4. 7Hz, 7H), 0. 8 5 (s, 3H), 0. 53 (s, 1H), 0. 43 (s, 1H).
[0020]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ188. 69 (s)，170. 54 (s)，165. 42 (s)，163. 38 (s)，142. 7 2 (s), 129. 71 (s), 127. 96 (s), 127. 08 (s), 118. 00 (s), 116. 82 (s), 114. 82 (s), 72. 73 (s), 40. 19 (s), 34. 75 (s), 34. 32 (s), 31. 75 (s), 30. 93 (s), 28. 09 (s), 26. 43 (s), 24. 48 (s), 23. 74 (s) ,21. 18 (s), 20. 77 (s), 19. 99 (s), 14. 39 (s).
[0021]HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C34H41Br205：689. 1300 ；found 689. 1303.
[0022]
[0023] 實施例3PsiguadialA的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 將化合物II(344mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和吡略燒（2840mg，40mmol)，混合物加熱回流 6h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v)，收集黃色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（223. 8mg，67% )。
[0025] NMR(500MHz,DMS〇-d6)δ10. 43 (s, 2Η) , 7. 2 1 (s, 2Η) , 7. 15 (d,J= 10. 0Hz, 3Η)，3· 99 (d,J= 19. 6Ηζ, 5Η),2· 57 (s, 4Η),2· 43 (s, 8Η),2· 21 (s, 1Η),1· 95 (s, 1Η), 1. 85 (d,J= 7. 5Hz, 2Η), 1. 78 (s, 1Η), 1. 62 (d,J= 12. 9Hz, 9H), 1. 39 (s, 2H), 1. 37 (s, 1H), 1. 25 (s, 1H),0. 93 (s, 3H),0. 90 (s, 6H),0. 83 (s, 3H),0. 46 (s, 1H),0. 21 (s, 1H).
[0026]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ188. 52 (s)，170. 23 (s)，164. 97 (s)，163. 14 (s)，142. 3 8(s), 129. 22 (s), 127. 70 (s),126. 72 (s),117. 54 (s), 116. 59 (s),114. 44(s), 69. 04(s), 54. 36 (d,J= 16. 6Hz), 39. 83 (s), 34. 29 (s), 34. 09 (s), 30. 56 (s), 27. 62 (s), 26. 19 (s), 24. 93 ( s), 24. 03(s), 23. 47(s), 20. 81(s), 20. 41 (s), 19. 54(s), 14. 11 (s).
[0027] HRMS(ESI) :m/z