一種組合物及其在抗炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥發(fā)生在局部，同時(shí)也可影響全身。局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和功能障礙。 紅、熱是由于炎癥局部血管擴(kuò)張、血流加快所致。腫是由于局部炎癥性充血、血流成分滲出 引起。研發(fā)具有抗炎作用的藥物對于緩解驗(yàn)證、減輕痛苦有重要意義。
[0003] 炎癥的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋找化 合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價(jià) 值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)201 1年發(fā)表（Fan-Yu Meng et al .， 2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011) 1502-1505)的化合物，我們對化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物 III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗炎癥活性進(jìn)行了 評價(jià)，其具有抗炎癥活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物 中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為25%和75%。
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供組合物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。所述的炎癥為無菌性炎 癥。
[0009] 本發(fā)明組合物在制備抗炎藥物中應(yīng)用的有益效果如下：
[0010] 首先證明了本發(fā)明組合物具有有效抗炎作用。采用了經(jīng)典的二甲苯所致的小鼠耳 腫脹模型以及大鼠瓊脂性足腫脹模型，觀察本發(fā)明組合物在一定時(shí)間內(nèi)對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抗炎 作用。研究表明：
[0011] 1、本發(fā)明組合物對二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用。
[0012] 2、本發(fā)明組合物對大鼠瓊脂性足腫脹有明顯抑制作用。
[0013] 以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1化合物Schiglautone A的制備
[0015] 化合物Schiglautone A(I)的制備方法參照Fan-Yu Meng等人發(fā)表的文獻(xiàn)(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/ 7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011 )1502-1505)的方法。
[0017] 實(shí)施例2 Schiglautone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0018] 將化合物I(502mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙烷(7.52(^，40.00111111〇1)和61^的50%氫氧化鈉溶液。混合物在35攝氏 度攪拌Shdh之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然后 對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮=100:1. 〇，v/V)，收 集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(508mg，71 % )。
[0019] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l3.40(s,lH),6.10(s,lH),5.63(s,lH),5.53(s,lH), 3.85(d,J = 11.2Hz,4H) ,3.52(d,J=10.8Hz,4H) ,2.96(s,lH) ,2.20(s,lH) ,2.16(s,2H), 2.00(s,lH),1.84(d,J=13.9Hz,4H),1.69(s,lH),1.58(dd,J = 22.2,8.5Hz,4H) ,1.51(s, lH),1.47(s,lH),1.26(dd,J=9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,lH),1.08-0.98(m,4H),0.96-0.94 (m,9H),0.94-0.85(m,6H).
[0020] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51 (s) ,132.01(s) ,127.77(s) ,85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73 (s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s),33.27(s), 29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00 (s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).
[0021] HRMS(ESI)m/z[M-H]_calcd for C34H5iBr2〇6:715.2032；found 715.2027.
[0023] 實(shí)施例3 Schiglautone A的0-(嗎啉基）乙基衍生物（III)的合成 [0024] 將化合物II(358mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀(345mg， 2 · 5mmo 1)，碘化鉀（168mg，1 · Ommo 1)和嗎啉（3484mg，40mmo 1)，混合物加熱回流4h。反應(yīng)結(jié)束 后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相。依次用水和飽和食鹽 水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮= 100:0.5，v/v)，收集黃色集中洗脫帶并揮 去溶劑即得到化合物III的棕色粉末(247.5mg，68% )。
[0025] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l5.28(s,lH),6.10(s,lH),5.55(s,lH),5.30(s,lH), 3.53(s,8H),3.46(d,J = 4.5Hz,4H),2.98(s,lH),2.52(d,J = 1.8Hz,4H),2.45(s,8H) ,2.28 (s,2H),2.16(s,lH),1.87-1.77(m,5H),1.78(s,lH),1.67(s,lH),1.59(s,lH),1.57-1.50 (m, 3H),1.46(s,1H),1.31(s,lH),1.26(dd,J=19.5,10.5Hz,4H),1.04-0.92(m,10H),0.89 (s,3H),0.87(d ,J = 20.0Hz,3H),0.82(s,3H).
[0026] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)δ211·29(s),208·87(s),169·90(s),160·93(s),143·32 (s),131.85(s),127.58(s),85.77(s),82.24(s),66.79(s),66.55(s),65.94(s),56.97 (s),54.25(s),52.72(s),52.54(s),51.71(s),45.61(s),40.48(s),38.38(s),38.16(s), 34.85(s),33.36(s),29.67(s),28.80(s),26.53(s),25.32(s),23.87(s),22.13(s),20.88 (s),20.38(s),19.82(s),18.51(s),17.93(s),14.89(s).
[0027] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C42H69N2〇8:729.5054;found:729.5051〇
[0029] 實(shí)施例4 Schiglautone A的0-(二輕乙胺基）乙基衍生物的合成
[0030] 將化合物11(35811^，0.5_31)溶于151111^乙腈，加入無水碳酸鉀(0.3458,2.5_31)， 碘化鉀(〇. 〇84g，0.5mmol)和二乙醇胺（1.0514g，lOmmol)，混合物加熱回流9h。反應(yīng)結(jié)束后 將反應(yīng)液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑。產(chǎn)物用硅膠柱層析純化(石油醚/丙酮100:1，v/V)，得到 Schiglautone A的0-(二羥乙胺基）乙基衍生物的淡黃色固體(0.199g，52%)〇
[0031] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l7.77(s,lH),6.00(s,lH),5.40(s,lH),5.20(s,lH), 3.37(d ,J= 17.8Hz, 4H) ,3.28(s,8H) ,2.87( s,lH) ,2.51 (d,J = 6.5Hz,4H) ,2.43(s,8H),