巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應(yīng)用
【專利說(shuō)明】巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應(yīng)用
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01210036319. 0、申請(qǐng)日為2006年8月24日的發(fā)明專利申請(qǐng) 的分案申請(qǐng)。
【背景技術(shù)】
[0002] 巴柳氮是一種非留族、消炎的氨基水楊酸酯衍生物，其用于治療胃腸疾病，例如活 性潰瘍結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和克羅恩氏病?？梢詤⒁?jiàn)例如W095/18622、US6197341和US6326364， 其通過(guò)引用，全部引入本文中。
[0003] 巴柳氮的一個(gè)缺陷在于相對(duì)大的劑量，這使得其難以在單一劑量中給藥。巴柳氮 還是深色的，由于其會(huì)污染口腔，因此以溶液形式給藥存在缺陷。為了順從的原因，將要被 病人每天吞咽的大量膠囊必須盡可能地小。
[0004] 目前，巴柳氮被每天給藥3次，每次3顆膠囊。因此，患者順從性是一個(gè)問(wèn)題。在 現(xiàn)有技術(shù)中需要更方便地將巴柳氮給藥，需要減少每天給藥的次數(shù)。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中還 需要新的制備巴柳氮的方法，以適應(yīng)更方便的劑量時(shí)間表。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本申請(qǐng)中所述的是能適應(yīng)目前工業(yè)需要的巴柳氮的新制備方法和給藥時(shí)間表，其 用于更方便的給藥，還能減少處理患者所需巴柳氮的量。
[0007] 根據(jù)一個(gè)方面，本申請(qǐng)示出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天 約6g巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個(gè)每日劑量。
[0008] 根據(jù)一個(gè)方面，不出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6. 6g 巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個(gè)每日劑量。
[0009] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述的兩個(gè)每日劑量每個(gè)包括約3. 3g。
[0010] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述的胃腸疾病是胃腸細(xì)菌感染、細(xì)菌過(guò)度繁殖、直腸炎或 結(jié)腸癌中的一種或多種。
[0011] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，所述的藥物制劑為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、 膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
[0012] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)示出的藥物制劑可以進(jìn)一步包括賦形劑（例如羥丙甲 纖維素、硬脂酸鎂和Opadry II黃）。在相關(guān)的實(shí)施方式中，制劑包含占制劑總重量的約 1~約5%的羥丙甲纖維素。在另一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，制劑包括占制劑總重量約0. 5%~ 2. 5 %的硬脂酸鎂。
[0013] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)示出的藥物制劑可以進(jìn)一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、 甘油三乙酸酯、聚乙二醇（macrogol)、D&C黃#10鋁色淀或F D&C黃#6鋁色淀。
[0014] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)示出的藥物制劑可以進(jìn)一步包括涂料溶液。在一個(gè) 相關(guān)實(shí)施方式中，涂料溶液包括羥丙甲纖維素和羥丙纖維素。
[0015] -種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含相當(dāng)于每天約6g巴柳氮的兩 個(gè)每日劑量。
[0016] 根據(jù)另一方面，本申請(qǐng)示出的是一種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包 含約3. 3g每一種巴柳氮的兩個(gè)每日劑量。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，該包裝可以進(jìn)一步含有 用于治療一種或多種胃腸疾病的說(shuō)明書。
[0017] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，所述劑量為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿 或經(jīng)皮膚貼的形式。
[0018] 根據(jù)一個(gè)方面，本申請(qǐng)還示出的是治療胃腸疾病的方法，其包括以兩個(gè)每日劑量 每天向需要治療胃腸疾病的患者給藥約6g~約6. 7g的巴柳氮。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述兩個(gè)每日劑量每個(gè)為約3. 3g。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中， 所述的三個(gè)片劑每個(gè)包括約IlOOmg巴柳氮。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，所述劑量是可注射液 體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
[0020] 根據(jù)一個(gè)方面，所述治療方法可以進(jìn)一步包括鑒定需要治療一種或多種胃腸疾病 或直腸炎的患者。
[0021] 根據(jù)另一個(gè)方面，本申請(qǐng)示出的是制備膠囊的方法，包括：
[0022] 將巴柳氮二鈉和一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；
[0023] 篩分顆粒；
[0024] 將顆?；旌霞s20分鐘以形成粉末混合物；和
[0025] 將粉末混合物裝入膠囊。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方式中，將一種或多種賦形劑與巴柳氮混合并且所述賦形劑可以包含 膠體二氧化硅或硬脂酸鎂中的一種或多種。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，所述賦形劑占顆粒重 量的約2~約3%。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述篩分采用12目篩網(wǎng)。在另一個(gè)相關(guān)實(shí)施方 式中，所述混合采用雙錐體混合機(jī)進(jìn)行。
[0027] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，制備方法進(jìn)一步包括將裝入膠囊的粉末混合物拋光。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方式中，將約700mg~約1200mg的粉末混合物裝入膠囊。在另一個(gè)實(shí) 施方式中，每一個(gè)膠囊含有772mg最終混合物。
[0029] 根據(jù)另一個(gè)方面，本申請(qǐng)還示出的是用于溶解測(cè)試巴柳氮膠囊的方法，包括：
[0030] 在溶解介質(zhì)中攪拌巴柳氮膠囊；
[0031] 過(guò)濾溶液以形成濾液；
[0032] 采用濾液樣品；和
[0033] 稀釋濾液。
[0034] 在一個(gè)實(shí)施方式中，溶解介質(zhì)包括50mM pH約為6. 8的磷酸鹽緩沖液。在一個(gè)相關(guān) 實(shí)施方式中，稀釋濾液包括將2mL稀釋在約98mL溶解介質(zhì)中。在另一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中， 攪拌在50rpm下進(jìn)行。
[0035] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法可以進(jìn)一步包括分析稀釋的濾液。
[0036] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)?zhí)峁┑氖峭ㄟ^(guò)下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述 方法包括將巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分 鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠囊，其中將每天約6g的巴柳氮或其藥學(xué)上 可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個(gè)每日劑量給藥。
[0037] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)?zhí)峁┑氖峭ㄟ^(guò)下列方法制備的巴柳氮藥物制劑所述 方法包括將巴柳氮二鈉與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成 粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠囊，其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約 675 μ m〇
[0038] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括在混合前篩分顆粒。
[0039] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述進(jìn)料粉末的平均粒徑為約8~約30 μ m。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約675 μ m。
[0041] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述粉末混合物的比表面積為約3500~約8500cm2/ml。
[0042] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述粉末混合物的硬度（保持力）為約85~約9(K60目）。
[0043] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述粉末混合物的松體積密度（LBD)為約0. 67~約0. 69g/ CCo
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方式中，巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的20K壓縮力為約L 28~約I. 47g/cc。
[0045] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的松體積密度（LBD)為約0. 57~約 0·63g/cc。
[0046] 在一個(gè)實(shí)施方式中，巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的濕度為約0. 10%~約0. 15%。
[0047] 在以下描述本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式。
【附圖說(shuō)明】
[0048] 圖1描述了制備巴柳氮膠囊的方法流程圖。
[0049] 圖2描述了第一批藥物物質(zhì)（進(jìn)料材料）的粒度分布。
[0050] 圖3描述了第二批藥物物質(zhì)（進(jìn)料材料）的粒度分布。
[0051] 圖4描述了第三批藥物物質(zhì)（進(jìn)料材料）的粒度分布。
[0052] 圖5描述了第四批藥物物質(zhì)（進(jìn)料材料）的粒度分布。
[0053] 圖6描述了四批藥物物質(zhì)（進(jìn)料材料）粒度分布的對(duì)比。
[0054] 圖7描述了三批藥物物質(zhì)（進(jìn)料材料）粒度分布的對(duì)比。
[0055] 圖8描述了使用圖7中描述的三批藥物物質(zhì)（進(jìn)料材料）的三批藥物制品的最終 混合物的粒度分布對(duì)比。
[0056] 發(fā)明詳述
[0057] 本申請(qǐng)中公開的巴柳氮和制劑的劑量方案提供無(wú)法預(yù)料的效果，這些效果對(duì)患者 具有極大的重要性。含有較少巴柳氮的新劑量制劑比已知的制劑更安全，但本發(fā)明的劑量 方案獲得的癥狀緩解，尤其是腹部疼痛、浮腫和痙攣的減輕與每天給藥三次的劑量方案基 本相同，并且其中活性基本水平更高。如通過(guò)不利事件發(fā)生所測(cè)定的，本發(fā)明提供了更方便 的制劑，降低了患者順從的明顯壁皇。與更頻繁、更多藥量給藥相比，本發(fā)明劑量方案的另 一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其提供了更高的安全邊界，這是由于其較低的藥量。新的劑量制劑使得有必要 重新制定包裝巴柳氮的方法，因此本申請(qǐng)示出的是新的制備巴柳氮膠囊和片劑的方法。
[0058] 新的制備巴柳氮產(chǎn)品方法的優(yōu)點(diǎn)是由于其能使用來(lái)自具有不同粒度的一種以上 的產(chǎn)品（例如API)的粉末混合物，并且混合而意外地具有相似的溶解曲線。
[0059] 巴柳氮是一種前藥，其會(huì)在結(jié)腸中被酶切割而產(chǎn)生馬沙拉嗪（mesalamine) (5-氨 基水楊酸）_ 一種消炎藥。巴柳氮二鈉的化學(xué)名是（E)-5-[[-4-[[(2-羧基乙基）氨基]羰 基]苯基]偶氮]-2-羥基苯甲酸二鈉鹽二水合物。其結(jié)構(gòu)式是C 17H13N3O6Na2 ·2Η20,分子量 為 437. 32。
[0060] 巴柳氮二鈉是穩(wěn)定的、無(wú)味的、橙色到黃色的微晶粉末。其在水中自由地溶解并且 是等滲的鹽，在甲醇和乙醇中少量溶解，在所有其它的有機(jī)溶劑中基本上不溶。
[0061] 巴柳氮二鈉被完整地輸送至結(jié)腸，在此，其被細(xì)菌偶氮還原而釋放出等摩爾量分 子治療活性部分的馬沙拉嗪以及4-氨基苯甲酰基-β -丙氨酸。對(duì)于活性疾病的治療，目 前的推薦劑量為6. 75g/天，從而向結(jié)腸提供2. 4g游離的5-氨基水楊酸。本申請(qǐng)示出的制 劑有利之處在于可以向患者提供較少的巴柳氮。一旦給藥，在巴柳氮二鈉分解時(shí)，能釋放出 4-氨基苯甲酰基-β-丙氨酸。載體僅會(huì)被最少量地吸收且是非常惰性的。5-氨基水楊酸 的活性機(jī)理是未知的，但顯示出局部性的，而不是系統(tǒng)性的。伴隨著慢性炎癥腸疾病，花生 四烯酸代謝物的粘膜產(chǎn)物通過(guò)環(huán)加氧酶途徑，即前列腺素類化合物，以及通過(guò)脂加氧酶途 徑，即白三烯和二十碳四烯酸，會(huì)在患者內(nèi)增加，5-氨基水楊酸可以通過(guò)在結(jié)腸中阻斷花生 四烯酸代謝物的產(chǎn)生而減輕炎癥。
[0062] 到達(dá)結(jié)腸后，細(xì)菌偶氮還原酶將化合物切割，從而釋放出分子治療活性部分的 5_氨基水楊酸以及4-氨基苯甲?；?β -丙氨酸。
[0063] 如本申請(qǐng)中使用的，"治療、防止或緩解胃腸疾病"是指本申請(qǐng)中描述的治療劑，例 如巴柳氮的預(yù)防用途，和其預(yù)防用途，在診斷胃腸疾病后的用途。
[0064] 術(shù)語(yǔ)"患者"包括能患有胃腸疾病或其它能從本發(fā)明組合物的給藥中獲利的生物 體，例如人類和非人類動(dòng)物。優(yōu)選的人類動(dòng)物包括患有或傾向于患有胃腸疾病或如本申請(qǐng) 所述相關(guān)狀態(tài)的人類患者。本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"非人類