一種含有利伐沙班的固體藥物組合物及其制備方法
【專利說明】
[0001] 說明書
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于制備包含凝血因子Xa抑制劑（如利伐沙班）的口服固體藥物制 劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 利伐沙班由拜耳和Ortho-McNeil Pharmaceutical (強生子公司）研發(fā)和上市，是 一種口服的Xa因子抑制劑。2008年于歐洲首先上市，2011年于美國上市，2010年在中國獲 批上市，商品名為拜瑞妥，由拜耳公司生產(chǎn)。
[0004] 根據(jù)歐洲藥監(jiān)局（EMA)針對拜瑞妥（Xarelto)的藥物評估報告報道，利伐沙班在 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS)中屬于第II類的藥物（低溶解，高滲透），溶解度將成為其體外 溶出和體內(nèi)吸收的障礙，根據(jù)原研制劑廠家拜耳專利CN1886120B所述，通過將微粉化后的 利伐沙班懸浮在粘合劑溶液中使其親水化，流化床濕法制粒，從而得到快速釋放和顯著改 善生物利用度的利伐沙班制劑，但工藝相對繁瑣，制粒加工時間較長。
[0005] 為了提高利伐沙班的口服生物利用度，現(xiàn)有其他技術(shù)手段提出如下：
[0006] CN200680045548. 1通過溶解法、熔化法、熔融擠出法制備得到無定型態(tài)和半穩(wěn)定 晶型II的利伐沙班，再將其應(yīng)用于口服固體藥物劑型中，能夠顯著提高其溶出速率和口服 生物利用度。但由于用到無定形或亞穩(wěn)定形態(tài)的利伐沙班，會受到穩(wěn)定性問題的牽制，另一 方面由于利伐沙班具有極差的溶解度，在藥物可接受的溶劑例如乙醇或丙酮中也難溶，通 過溶解法制備無定形需要大量的溶劑，溶劑回收及環(huán)境保護的問題導(dǎo)致其很難實現(xiàn)工業(yè)化 生產(chǎn)，加上其熔點高，通過熔融法制備無定形也會產(chǎn)生不利的降解組分。
[0007] W02010146179A2使用微粉化主藥和輔料共研磨、熱熔擠出、干法制粒技術(shù)制備口 服固體藥物組合物制劑，其溶出速率能達到30min至少溶出70%，但工藝較為復(fù)雜。
[0008] CN103550165A，通過濕法制粒工藝制備不含利伐沙班的空白顆粒，再將空白顆粒 與利伐沙班及其他藥學(xué)上可接受的添加劑混合制備成固體制劑，能有效提高利伐沙班的溶 出速率。但原料微粉后與空白顆?；旌?，由于粒度差異大，其混合均勻度難以保證，且工藝 相對繁瑣。
[0009] CN103705520A涉及一種將利伐沙班制備成混懸液濕法粉碎至粒徑D90小于5um的 方法來提高溶出，該制備方法粉碎時間相對較長，工藝相對繁瑣。
[0010] CN104055743A采用干粉直壓技術(shù)，工藝相對簡便，但處方相對復(fù)雜，含約10種輔 料。
[0011] CN104337787A突破崩解劑的常規(guī)用量，增加粘性成分的比例，延長崩解時間以增 加利伐沙班的潤濕時間，解決了難溶性藥物利伐沙班的溶出度差的問題，同時提高了制劑 的穩(wěn)定性，但崩解用量較大，產(chǎn)品在存貯過程中可能容易吸潮導(dǎo)致產(chǎn)品不穩(wěn)定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為解決現(xiàn)有技術(shù)制備工藝復(fù)雜、利伐沙班溶出慢的問題，本發(fā)明提供了一種組成 簡單、制備方便、成本較低，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，并且能使利伐沙班藥物溶出行為與原研制劑 溶出相似的口服固體藥物組合物及其制備方法。
[0013] 發(fā)明人通過大量試驗意外的發(fā)現(xiàn)，通過利伐沙班、纖維素-乳糖、十二烷基硫酸鈉 和其他藥學(xué)上可接受的輔料直接混合制備成固體制劑，能有效提高利伐沙班的溶出速率， 并且溶出行為與原研制劑相似。相對于現(xiàn)有技術(shù)來說，本發(fā)明的制備工藝更加簡單，成本較 低，且適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明利伐沙班和纖維素-乳糖重量比為1 : 5~50,優(yōu)選地，利伐沙班和纖 維素-乳糖重量比為1 : 5~20。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明利伐沙班和十二烷基硫酸鈉重量比為1 : 0. 05~10,優(yōu)選地，利伐沙 班和十二烷基硫酸鈉重量比為1 : 0.05~5。
[0016] 本發(fā)明所述的利伐沙班片劑，利伐沙班粒徑D90小于20 μ m，優(yōu)選地，利伐沙班粒 徑D90小于15μπι。
[0017] 本發(fā)明所述的利伐沙班片劑，藥劑學(xué)上可接受的輔料為粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
[0018] 本發(fā)明粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或多種；崩解劑為 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述潤滑 劑選擇硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉、二氧化硅和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種。
[0019] 以下實施例用以進一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明的限制。
【具體實施方式】
[0020] 實施例1
[0022] 將利伐沙班、纖維素乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉 和硬脂酸鎂混合均勻，6. 0mm淺弧形沖頭壓片，硬度50-70Ν。
[0023] 實施例2
[0026] 將利伐沙班、纖維素-乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸 鈉和硬脂酸鎂混合均勻，7. 5_淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N。
[0027] 實施例3
[0029] 將利伐沙班、纖維素-乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸 鈉和硬脂酸鎂混合均勻，8. 0mm淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N。
[0030] 對比實施例1

[0032] 將利伐沙班、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫 酸鈉和硬脂酸鎂混合均勻，6. 0mm淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N。
[0033] 對比實施例2
[0035] 將利伐沙班、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基 硫酸鈉和硬脂酸鎂混合均勻，6. 0_淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N。
[0036] 對比實施例3

[0038] 將利伐沙班、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基 硫酸鈉和硬脂酸鎂混合均勻，6. 0_淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N。
[0039] 對比實施例4
[0042] 將利伐沙班、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫 酸鈉和硬脂酸鎂混合均勻，7. 0mm淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N。
[0043] 對比實施例5

[0045] 將利伐沙班、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基 硫酸鈉和硬脂酸鎂混合均勻，7. 0_淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N。
[0046] 對比實施例6
[0048] 將利伐沙班、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫 酸鈉和硬脂酸鎂混合均勻，8. 0mm淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N。
[0049] 對比實施例7

[0051] 利伐沙班、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉在高剪切濕 法制粒機中混合均勻，加入粘合劑溶液制粒，烘箱干燥至干燥失重（L0D)小于3. 0%，20目 篩整粒，加入硬脂酸鎂混合，6. 0_淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N的片劑。
[0052] 對比實施例8
[0054] 羥丙甲纖維素和十二烷基硫酸鈉溶解在水中，利伐沙班懸浮在該溶液中加入到乳 糖、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉上進行濕法制粒，干燥過20目篩整粒，加入硬脂酸 鎂混合，6. 0mm淺弧形沖頭壓片，硬度50-70N。
[0055] 驗證實施例
[0056] 采用中國藥典2010版附錄X C溶出度測定法第二法（槳法）75rpm，以0· 2% SDS 的pH4. 5醋酸鹽緩沖液900mL作為溶出介質(zhì)進行檢測，結(jié)果如下：

[0058]-檢測結(jié)果說明，采用本發(fā)明的方法制備的樣品（實施例1~3)，具有快速溶出速 率，明顯優(yōu)于對比實施例1~8,且與原研制劑溶出行為相似，從公開文獻表明原研制劑采 用將原料藥懸浮在加入表面活性劑的粘合劑中噴霧到輔料表面，制劑工藝相對復(fù)雜，且制 粒時間相對較長，本發(fā)明處方工藝較為簡單，易于產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)成本較低，且與原研制劑有 一致的溶出行為。
【主權(quán)項】
1. 一種含有利伐沙班的固體藥物組合物，其特征在于含有利伐沙班、纖維素-乳糖、 十二烷基硫酸鈉和其他藥學(xué)上可接受的輔料。2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述利伐沙班固體藥物組合物，其特征在于利伐沙班與纖維 素-乳糖重量比為1 : 5~50。3. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述利伐沙班固體藥物組合物，其特征在于利伐沙班與纖維 素-乳糖重量比為1 : 5~20。4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述利伐沙班固體藥物組合物，其特征在于利伐沙班與十二烷基 硫酸鈉重量比為1 : 〇. 05~10。5. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述利伐沙班固體藥物組合物，其特征在于利伐沙班與十二烷基 硫酸鈉重量比為1 : 0.05~5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述利伐沙班固體藥物組合物，其特征在于所述利伐沙班粒徑 D90小于20μm，優(yōu)選利伐沙班粒徑D90小于15μm。7. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述利伐沙班固體藥物組合物，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的 輔料為粘合劑、崩解劑和潤滑劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求7中所述利伐沙班固體藥物組合物，其特征在于所述粘合劑為聚維 酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或多種；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基 淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述潤滑劑選擇硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂 富馬酸鈉、二氧化硅和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種。9. 根據(jù)權(quán)利要求7中所述利伐沙班固體藥物組合物，其特征在于所述粘合劑為羥丙甲 纖維素，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂。10. -種權(quán)利要求1-5所述利伐沙班固體藥物組合物的制備方法，其特征在于：利伐沙 班、纖維素-乳糖、十二烷基硫酸鈉和其他藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，采用直接混合工 藝壓片或灌裝膠囊而成。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種利伐沙班的固體藥物組合物，該組合物包含利伐沙班、纖維素-乳糖、十二烷基硫酸鈉和其他藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，采用直接混合工藝壓片或灌裝膠囊而成。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，有效的提高了溶出度，且溶出行為與原研制劑一致，工藝簡單，節(jié)能。
【IPC分類】A61P7/02, A61K47/20, A61K47/38, A61K9/20, A61K31/5377
【公開號】CN105287414
【申請?zhí)枴緾N201510701441
【發(fā)明人】顧亞軍, 郁敏
【申請人】南京百迪爾生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年10月21日