一種抑菌性殼聚糖藥物載體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領域，尤其設及一種具有抑菌功能的可降解藥物載體及 制備方法。
【背景技術】
[0002] 藥物洗脫血管支架介入治療已成為屯、血管疾病的有效臨床手段，除了支架的物理 支撐作用保持血管楊通外，支架表面的藥物涂層對防止炎癥反應、血管內(nèi)膜增生和晚期支 架內(nèi)再狹窄都具有重要作用。其中，藥物涂層采用高分子材料為載體，藥物分子與高分子載 體W物理或化學方法結(jié)合，在生理環(huán)境中通過降解、擴散等控制方式，將藥物分子W-定濃 度持續(xù)地釋放出來，達到充分發(fā)揮藥物功效和持續(xù)治療的目的。作為藥物載體的材料，是藥 物涂層緩釋體系的重要組成部分，也是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的介質(zhì)，將直接影響藥物在發(fā)揮 作用的程度和效果。對藥物載體材料一般需要具有良好的生物相容性和生物可降解性，在 體內(nèi)環(huán)境中降解為小分子，容易被組織或有機體代謝、吸收或排泄，對人體無毒副作用，同 時載體材料具有一定抑菌性能將有助于防止術中器械被污染的風險。
[0003] 藥物載體一般選用高分子材料，包括天然高分子材料和合成高分子材料。天然高 分子材料主要是蛋白質(zhì)類和植物膠類，具有穩(wěn)定、無毒、成膜性或成球性好、生物適應性、 能大量分離和純化、具有已知的結(jié)構(gòu)、物理或化學特性等特點，常用的有明膠、海藻酸鹽、 殼聚糖，蛋白類（膠原、白蛋白）等，但也存在原料不穩(wěn)定、大多數(shù)易引起異體免疫反應、批 間重現(xiàn)性差、材料純度差等缺點。由于天然高分子載體材料在物理、化學和生物學性能方面 不能完全適合臨床要求，研究開發(fā)向分子載體材料成為研究的熱點：通過特定官能團的修 飾、接技和替代，可實現(xiàn)特異的生物、化學和物理性能，如具有良好的生物相容性，對細胞有 良好的黏附能力；能保持細胞的正常生長、分化、增殖能力和分泌基質(zhì)；具有要求的生物降 解速率，材料及其降解產(chǎn)物對機體無毒副作用；具有良好的物理、化學和機械性能，具有可 消毒性。目前合成的藥物載體材料分為半合成和全合成高分子材料。半合成高分子材料常 用的是纖維素類衍生物，其特點是毒性小、黏度大、成鹽后溶解度增大，主要有簇甲基纖維 素鋼（CMC-Na)、醋酸纖維素獻酸醋（CAP)、乙基纖維素巧0、甲基纖維素（MC)。合成高分子 主要有聚碳醋、聚氨基酸、聚乳酸，乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA)等，共同特點是無毒、成膜性 及成球性好、化學穩(wěn)定性高，可用于注射給藥。而后者已作為藥物持續(xù)釋放載體應用于藥物 血管支架值ES)、藥物球囊值CB)等醫(yī)療器械上。
[0004] 殼聚糖W其良好的生物相容性，在食品、美容、生物醫(yī)學等領域有廣泛應用。殼聚 糖是甲殼素的主要衍生物，是甲殼素脫除乙酷基后的產(chǎn)物一-脫乙酷甲殼素，是一種可降 解的生物相容性材料，及良好的抗菌作用。它具有與黏多糖相似的結(jié)構(gòu)特點，后者在組織中 分布廣泛，是細胞膜有機組成成分之一，故殼聚糖具有優(yōu)異的生物相容性。殼聚糖所具有的 獨特分子結(jié)構(gòu)、化學性質(zhì)，醫(yī)用級的殼聚糖一般脫乙酷度>90%，高脫乙酷度的殼聚糖具有 良好的生物相容性、體內(nèi)可降解性、成膜性、可塑性，此外殼聚糖膜還具有促創(chuàng)傷愈合性、抗 菌性和藥物緩釋性等優(yōu)良的醫(yī)療特性并有易于加工成型性等眾多優(yōu)點，因此殼聚糖的應用 研究越來越受到人們的關注。
[0005] 為提高殼聚糖的應用范圍，有學者研究了殼聚糖及衍生物在藥物制劑中的應用， 其中通過脫乙酷化可W提高殼聚糖的可溶性，如CN1283634公開了水溶性殼聚糖的制備 方法?？咕矫嬉嘤写罅抗ぷ髡哌M行過一些工作，如CN1712417A公開了一種硫脈殼聚 糖-Ag+絡合物的制備方法、CN1685831A公開了一種殼聚糖/金屬銅復合抗菌劑的制備方 法、CN101766188A公開了一種殼聚糖抗菌劑，采用一定分子量、一定脫乙酷度的殼聚糖與聚 季錠鹽的馨合劑作用獲得，具有抗菌力強、成本低的特點。在藥物膠囊和緩釋中也有一些研 究，如CN101784267A公開了殼聚糖聚合物提高可溶活性成分的包封率，實現(xiàn)調(diào)節(jié)可溶活性 成分的緩釋。近年來還有通過制備殼聚糖微球的方式來作用組織工程或藥物載體材料。
[0006] 有研究者對殼聚糖載體材料進行結(jié)構(gòu)修飾，通過接枝、重組分子鏈、官能團重建 等方式來獲得其衍生物，W改變其水溶性和載藥能力，但其它性能如聚合物力學性能、溶 解性、降解方式卻發(fā)生了改變，不適合用于血管支架表面涂層。如專利CN102276756公 布了在微波作用下對殼聚糖的徑下基進行改造，獲得一種水溶性好的殼聚糖衍生物，但對 抑菌性和藥物裝載能力未做評估；專利201510080616. 9公布了一種具有良好水溶性和抗 菌活性的殼聚糖季錠鹽衍生物及其制備方法，但不適合于藥物器械上的藥物載體；專利 201210054657. 7公布了一種兩親性殼聚糖衍生物（I)及其制備方法，W適合用于藥物、與 藥物組配或作為藥物載體，在制備與藥物相互組合形成復合體，對于血管支架器械中藥物 涂層中藥物的配比和緩釋控制不易調(diào)節(jié)。
[0007] 國內(nèi)外關于通過殼化學修飾提高殼聚糖的水溶性或油溶性專利上百種，大多對殼 聚糖分子的C6-0H，C3-0H，C2-NH2進行取代，破壞分子氨鍵。運些化學改性改變了殼聚糖分 子的物理、化學及生物學性能，且未能將殼聚糖的水溶性、載藥能力和抗菌性能有機結(jié)合在 一起。殼聚糖及衍生物作為藥物載體材料不僅需要具有良好的生物相容性，同時也需要有 一定裝載藥物的能力、溶解性和一定的抗菌性能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對上述缺陷，本發(fā)明提供一種殼聚糖藥物載體，其具有良好的生物相容性、具有 一定裝載藥物的能力、溶解性和一定的抗菌性能。
[0009] 本發(fā)明的技術方案：
[0010] 本發(fā)明要解決的第一個技術問題是提供一種可溶性殼聚糖藥物載體，其化學式如 式I所示：
[0011]
[0012] 本發(fā)明要解決的第二個技術問題是提供上述殼聚糖藥物載體的制備方法，步驟如 下：
[0013] I)殼聚糖與鄰苯二甲酸酢反應得到式II所示的胺基保護的殼聚糖產(chǎn)物；
[0014] 2)再將式II所示的胺基保護的殼聚糖產(chǎn)物與氨氧化鋼、氯乙醇反應得式HI所示 的酷化殼聚糖產(chǎn)物；
[0015] 3)最后將式HI所示的酷化殼聚糖產(chǎn)物還原得式I所示的殼聚糖藥物載體（實施 例1所得0-殼聚糖）；
[0016] 其中，式II、式III如下：
[001引進一步，步驟1具體為：殼聚糖中加入有機溶劑攬拌溶脹2~3小時巧攬拌加入 鄰苯二甲酸酢，然后升溫至120~150°C，保溫攬拌10~14小時；最后將所得產(chǎn)物經(jīng)沉降、 洗涂、干燥即得式II所示化合物；其中，殼聚糖與鄰苯二甲酸酢的摩爾比為：1 :2~1 :5,每 Ig殼聚糖有機溶劑的加入量為20-40ml/。
[0019] 進一步，步驟1中，采用丙酬進行沉降，采用酒精、乙酸進行洗涂，五氧化二麟進行 干燥。
[0020] 步驟1中，所述有機溶劑為二甲基甲酯胺值MF)、二甲基乙酷胺值MAA)、N-甲基化 咯燒酬（NMP)或1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬值MI)。 W21] 進一步，步驟2為：將式II所述化合物與氨氧化鋼溶液攬拌混勻后，置 于-15~-25°C環(huán)境中放置40~55小時，取出解凍后擠出多余的氨氧化鋼，然后倒入溶劑 充分攬拌后緩慢加入氯乙醇，室溫下攬拌40~55小時即得式III所示的化合物；其中，溶 劑、氯乙醇的體積比為1. 5 :1~3 :1，氨氧化鋼溶液的加入量為每Ig式II所示化合物加入 2-lOml氨氧化鋼