包括抗微生物組合物的傷口敷料的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】包括抗微生物組合物的傷口敷料
[0001] 奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求提交于2013年5月15日的GB1308770. 5的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其通過(guò)引 用其全部?jī)?nèi)容而并入本文。
[0003] 發(fā)曰月背景
[0004] 本發(fā)明涉及包含抗微生物組合物的傷口敷料，其中所述敷料可被應(yīng)用于皮膚、傷 口、切口、擦傷或燒傷，以用于來(lái)預(yù)防或治療感染。更具體地，本發(fā)明涉及能夠提供有效抗微 生物活性的敷料，并同時(shí)避免對(duì)傷口和皮膚的刺激和對(duì)傷口愈合的延緩的敷料。本發(fā)明特 別涉及包含含有抗微生物組合物的化學(xué)改性纖維素纖維的敷料，其中所述敷料的性質(zhì)不會(huì) 被抗微生物組合物的加入損害。
[0005] 抗生素的過(guò)度使用和細(xì)菌耐藥性的相關(guān)增加影響了抗生素在傷口感染治療中的 功效。因此希望得到抗生素的有效替代品。
[0006] 局部性抗微生物物質(zhì)和含有它們的制劑長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為在最小化皮膚和傷口感 染機(jī)會(huì)中發(fā)揮著重要的作用。非抗生素抗微生物劑是可以安全地用于活體組織的非選擇性 的化學(xué)劑。分子碘、離子銀和諸如次氯酸鈉和二氧化氯等氧化劑已被認(rèn)為是有效抗廣泛范 圍的微生物的微生物劑。然而，基于這些試劑制備應(yīng)用于傷口的有效的抗微生物組合物存 在幾個(gè)障礙。一個(gè)障礙是這些抗微生物劑趨于與傷口中存在的有機(jī)物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，而非預(yù) 期的微生物目標(biāo)。這意味著為了起效果，微生物劑需要以高水平包含于治療組合物中，隨著 長(zhǎng)期使用，這可能造成不希望的副作用，例如細(xì)胞毒性、過(guò)敏反應(yīng)、皮膚染色和全身效應(yīng)。在 "銀的體外毒性：臨床傷口護(hù)理的啟不（Invitrocytotoxityofsilver〖implicationfor clinicalwoundcare)"，PoonVK，BurdA.Burns. 2004Mar;30(2) :140_7，"鵬毒性報(bào)告的 綜述（Areviewofiodinetoxicityreports)'，，PenningtonJA.JAmDietAssoc. 1990 Nov;90(11) :1571-81 和"局部抗微生物劑的毒性（Topicalantimicrobialtoxicity)"， Lineaweaverff,HowardR,SoucyD,McMorrisS,FreemanJ,CrainC,RobertsonJ,Rumley T.ArchSurg. 1985Mar; 120 (3) :267-70 中進(jìn)一步描述了這些副作用。
[0007] 另外一個(gè)障礙在于向傷口遞送抗微生物組合物。如果組合物從傷口敷料遞送， 優(yōu)選敷料是足夠可用的，這使得抗微生物傷口敷料在其干燥狀態(tài)下是順應(yīng)的，以便在創(chuàng)面 (woundbed)和敷料之間得到緊密的接觸，以便抗微生物傷口敷料在保存時(shí)保持其形狀和 結(jié)構(gòu)，以及以便保持敷料足夠的強(qiáng)度。如果敷料是僵硬的，很可能敷料不僅不會(huì)順應(yīng)于病人 的傷口部位，而且也不會(huì)順應(yīng)于創(chuàng)面的輪廓。在這種情況下，敷料和傷口之間可能存在空 隙，這允許細(xì)菌生長(zhǎng)。如果空隙足夠大，這些空隙將不閉合，甚至當(dāng)敷料水合（吸收滲出物） 時(shí)，允許細(xì)菌在敷料下傳播。因此，敷料的干燥順應(yīng)性是合乎需要的，因?yàn)檫@使得當(dāng)水合時(shí) 敷料緊密貼合到傷口（asisclosecontouringofthedressingtothewoundwhen hydrated)。Jones，SA，BowlerPG，WalkenM.，"含銀敷料的抑菌活性受敷料與傷口表面的 川頁(yè)應(yīng)性影口向（Antimicrobialactivityofsilver-containingdressingsisinfluenced bydressingconformabilitywithawoundsurface) "Wounds17 :263-270 (2005)； Bowler，P.，Jones，S.，Towers，V.，Booth，R.，Parsons，D.，Walker，M.，"敷料順應(yīng)性和含銀 傷口敷料（Dressingconformabilityandsilver-containingwounddressings)'^WoundsU.K. 6 :14-20(2010)。
[0008] 還需要在不簡(jiǎn)單地增加包含在組合物中的抗微生物劑的水平的情況下使治療組 合物有效的方法。也已認(rèn)識(shí)到，傷口細(xì)菌通常存在于生物膜中，與其浮游對(duì)應(yīng)物相比，這些 細(xì)菌更難以處理。
[0009] 發(fā)明概沭/詳沐
[0010] 已知通過(guò)在制劑中包含季陽(yáng)離子表面活性劑來(lái)提高抗微生物金屬離子的有效性。 W0 2012/136968公開(kāi)了一種適用于皮膚和傷口的抗微生物組合物，其含有抗微生物金屬離 子源和季陽(yáng)離子表面活性劑。
[0011] 季陽(yáng)離子表面活性劑的存在增強(qiáng)抗微生物金屬離子的作用，使得抗微生物金屬離 子的性能被改進(jìn)。例如，季陽(yáng)離子表面活性劑的存在可增大抗微生物金屬離子發(fā)揮其抗微 生物作用的速率。組合物優(yōu)選還包含乙二胺四乙酸（EDTA)。EDTA優(yōu)選以EDTA的二堿價(jià)、 三堿價(jià)、四堿價(jià)鹽形式存在。我們已發(fā)現(xiàn)這些鹽增強(qiáng)離子金屬在破裂的生物膜中抗微生物 作用。
[0012] 而季陽(yáng)離子表面活性劑的存在增強(qiáng)抗微生物金屬離子的作用，當(dāng)將來(lái)自傷口敷料 的金屬離子應(yīng)用到傷口時(shí)，表面活性劑的存在可影響敷料的干燥性質(zhì)，使得敷料性能受影 響和使傷口敷料為足夠可用的。用季陽(yáng)離子表面活性劑進(jìn)行的處理尤其可影響敷料干燥的 速度，提高干燥速度，使得得到的敷料僵硬且不充分順應(yīng)于傷口。
[0013] 從化學(xué)改性纖維素纖維制備傷口敷料是已知的。例如GB-A-2220881和 GB-A-2094802描述了用再生纖維素纖維（粘膠人造絲）纖維或棉生產(chǎn)羧甲基纖維素纖維。 也已知可用溶劑紡纖維素纖維生產(chǎn)更大吸收能力和強(qiáng)度的羧甲基纖維素纖維。這種纖維被 描述于EP0616650中且通過(guò)用溶劑紡纖維素纖維與強(qiáng)堿和一氯乙酸試劑反應(yīng)來(lái)制備。也 已知纖維素纖維的備選化學(xué)改性是可能的并也具有增強(qiáng)纖維素纖維的吸收能力的作用。纖 維素纖維例如可通過(guò)磺化改性，例如通過(guò)用烷基磺酸酯在組成纖維素主鏈的葡糖酐單體上 的一個(gè)或多個(gè)羥基上取代，形成醚鍵。該類(lèi)型的改性纖維素已知為纖維素磺酸酯或纖維素 烷基磺酸酯，它們的一些不溶性形式描述于W02012/061225中。
[0014] 對(duì)纖維素纖維改性要求纖維暴露于一種或多種試劑，其通過(guò)取代改性纖維素，所 述取代的程度決定了纖維的吸收能力和溶解度。
[0015] -旦改性發(fā)生，洗滌纖維以除去任何未反應(yīng)的堿、氯乙酸鹽、烷基磺酸鹽、其它改 性劑或任何副產(chǎn)物，例如氯化鈉或乙醇酸鈉。通常最初使用水性洗液、優(yōu)選水與水混溶性有 機(jī)溶劑的混合物，如水和IMS(工業(yè)甲基化酒精（IndustrialMethylatedSpirt))，該洗液 的主要部分為有機(jī)溶劑。洗滌后，纖維可以以描述于EP1318842、EP1425050、EP1882482、 EP1343510或EP2262545中的方式用含有抗微生物金屬的抗微生物組合物處理。
[0016] 在此之后，該纖維例如在EP0680344中所述在低溫下通過(guò)強(qiáng)制空氣干燥或輻射 熱干燥而干燥。
[0017] 由于在改性后纖維所經(jīng)歷的一個(gè)或多個(gè)洗滌步驟和處理步驟涉及使用相對(duì)高百 分比的有機(jī)溶劑例如IMS，纖維的干燥要求從環(huán)境和安全角度管理釋放的溶劑。
[0018] 我們還發(fā)現(xiàn)用含陽(yáng)離子表面活性劑的抗微生物組合物處理改性纖維素纖維可產(chǎn) 生與未處理的纖維相比具有不同干燥特性的纖維，并導(dǎo)致所得的傷口敷料的可用性降低。 例如，對(duì)于干燥速度和/或程度提高的纖維，水分不足可導(dǎo)致脆化和粉塵形成，所述脆化進(jìn) 而導(dǎo)致在開(kāi)松、梳理和植針時(shí)纖維斷裂。隨后減小長(zhǎng)度的切段纖維可產(chǎn)生具有較少的膨松 性，和較低的吸收能力的較脆弱和更輕的面料。更重要地，敷料的順應(yīng)性可能受到影響，這 本身可能導(dǎo)致較差的抗微生物性能，因?yàn)榉罅蠜](méi)有與傷口緊密接觸。
[0019] 我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)通過(guò)在包裝時(shí)控制傷口敷料的水分含量并保持敷料中水分含量直 至使用，有可能緩解可用性降低的問(wèn)題，所述問(wèn)