用于治療手術(shù)并發(fā)癥的聚合給藥系統(tǒng)的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療手術(shù)并發(fā)癥的聚合給藥系統(tǒng)
【背景技術(shù)】
[0001] 外科手術(shù)打開(kāi)了通向救生手術(shù)的口；不幸的是，正是身體暴露使得其易受術(shù)后 感染。起搏器是最好的實(shí)例。接受起搏器植入的患者的數(shù)目在穩(wěn)定增長(zhǎng)，在2009年超過(guò) 100萬(wàn)患者植入了裝置。然而，由于外科手術(shù)中的運(yùn)種升高，手術(shù)位點(diǎn)感染（SSI)的數(shù)目也 已增加。接受屯、臟可植入電子裝置（CIED)的患者的3%發(fā)生了感染，其平均治療費(fèi)用是 $146000。與CI邸相關(guān)的死亡率在27%~35%的范圍內(nèi)。許多患者將會(huì)接受起搏器而沒(méi) 有并發(fā)癥，但對(duì)于遭受感染的患者，在身體和經(jīng)濟(jì)兩者上代價(jià)都很大。
[0002] 除外科手術(shù)后的感染控制外，也必須緊密地監(jiān)測(cè)疼痛；退伍軍人事務(wù)部由于疼痛 對(duì)身體的影響而將其稱為"第5"生命體征。能加重疼痛的應(yīng)激轉(zhuǎn)而由疼痛本身所引起，運(yùn) 導(dǎo)致了反饋回路。連續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)可W延遲傷口愈合且將導(dǎo)致增加的感染易感性和更加不 舒適的住院。疼痛管理是術(shù)后患者監(jiān)督中的重要因素，且應(yīng)與感染控制一起被加W認(rèn)真考 慮。
[0003] 在解決運(yùn)兩個(gè)問(wèn)題時(shí)，經(jīng)常使用抗生素和鎮(zhèn)痛劑。當(dāng)在醫(yī)院中時(shí)，嗎啡被廣泛地靜 脈內(nèi)使用W治療術(shù)后疼痛，而抗生素如萬(wàn)古霉素有時(shí)被在外科手術(shù)之前至少一小時(shí)預(yù)防地 使用。然而，對(duì)于患者來(lái)講，阿片類鎮(zhèn)痛劑的施用可在胃腸壓迫、困倦和可能的上癒方面變 成問(wèn)題。如果患者在出院后仍遭受痛苦且開(kāi)了 口服阿片類藥，則開(kāi)啟了藥物濫用的可能性。 有效抗生素如萬(wàn)古霉素的預(yù)防性使用降低了SSI的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)通過(guò)利用局部施用可W改進(jìn) 抗生素的全身施用。
[0004]負(fù)載有抗生素的聚合物網(wǎng)狀物已被設(shè)計(jì)來(lái)正好運(yùn)么做且已被成功植入。接受起搏 器植入件的患者3%在術(shù)后90天后發(fā)生CIED，相比之下，在有抗菌包膜的情況下植入有起 搏器的患者0. 4%如此。預(yù)防使用包膜的優(yōu)點(diǎn)包括減少的抗生素使用（與Ig的全身使用相 比，在一些網(wǎng)狀物中為22mg)和一段時(shí)間內(nèi)藥物的持久釋放而不是IV施用情況下使用的單 次注射。
[0005] 縱隔炎是導(dǎo)致包含屯、臟、大血管、氣管、食管、胸腺、淋己結(jié)和結(jié)締組織的肺之間的 區(qū)域的溶脹和炎癥的感染。縱隔炎是如果被識(shí)別的太晚或不當(dāng)治療則死亡率極其高的威脅 生命的狀況。胸骨切開(kāi)術(shù)傷口在約0.5%~約9%的屯、臟直視程序中變得感染，且盡管瓣關(guān) 閉也具有約8%~約15%的相關(guān)死亡率。與正中胸骨切開(kāi)術(shù)相關(guān)的深部胸骨傷口感染（骨 和縱隔炎）率在約0. 5%~約5%的范圍內(nèi)，且相關(guān)的死亡率與實(shí)施的外科手術(shù)類型無(wú)關(guān)也 高達(dá)22%。
[0006] 縱隔炎被分類為急性的或慢性的。慢性硬化（或纖維化）縱隔炎起因于縱隔膜的 長(zhǎng)期炎癥，導(dǎo)致無(wú)細(xì)胞膠原和纖維組織在胸內(nèi)和圍繞中央血管和氣道的生長(zhǎng)。急性縱隔炎 通常起因于食管穿孔或正中胸骨切開(kāi)術(shù)。食管穿孔是在食管中的孔，食管是食物經(jīng)其從嘴 通往胃的管道。食管穿孔允許食管的內(nèi)含物進(jìn)入到縱隔膜即胸中的周圍區(qū)域中，并且經(jīng)常 導(dǎo)致縱隔膜的感染即縱隔炎。對(duì)于進(jìn)行早期診斷例如小于24小時(shí)診斷和在24小時(shí)內(nèi)完成 外科手術(shù)的患者，存活率是約90%。然而，當(dāng)治療延遲時(shí)，該存活率降至約50%。
[0007] 正中胸骨切開(kāi)術(shù)是其中沿著胸骨進(jìn)行縱向內(nèi)切開(kāi)的外科程序，之后胸骨本身被分 開(kāi)或裂開(kāi)。該程序使得接近屯、臟和肺w進(jìn)行進(jìn)一步的外科程序如屯、臟植入、先天性屯、臟崎 形的糾正或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)。在已經(jīng)完成外科手術(shù)后，通常在線或金屬帶的輔助下將 胸骨閉合。胸骨骨緣和縫隙隨后用止血?jiǎng)└采w和填充。最常使用的止血?jiǎng)┦枪窍灒鄯?蠟），盡管事實(shí)是骨蠟已被報(bào)道提高感染、引起異物反應(yīng)、和抑制骨生長(zhǎng)（R址manian等，AmJ Cardiol(美國(guó)屯、臟病學(xué)雜志），100(11) :1702-1708,2007;Fakin等，InfectControlHosp 化idemiol(醫(yī)院流行病學(xué)感染控制）28 (6) : 655-660, 2007 ;和Cr油tree等，SeminThorac CardiovascSurg.(中華胸屯、血管外科雜志），16(1) :53-61,2004)。
[0008] 傷口部位、胸骨和/或內(nèi)部腔室可在外科手術(shù)和閉合期間的任何時(shí)間被細(xì)菌污 染。盡管表面的胸骨傷口感染可能內(nèi)部和自身與高的死亡率無(wú)關(guān)，但是運(yùn)些感染可傳染至 骨胸骨本身且引起骨髓炎。感染向縱隔膜的進(jìn)一步傳染導(dǎo)致縱隔炎。通常采用止血?jiǎng)┤绻?蠟W提供細(xì)菌進(jìn)入胸骨或穿過(guò)胸骨的物理屏障，然而它們的炎癥性質(zhì)可實(shí)際上提高細(xì)菌生 長(zhǎng)。
[0009] 更有效的治療應(yīng)采用藥理學(xué)W及物理方法W防止創(chuàng)面床的污染。
[0010] 盡管預(yù)防性抗生素是大多數(shù)外科程序之前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，但是單獨(dú)IV抗生素在 降低胸骨傷口感染和縱隔炎的發(fā)生率方面并不是非常有效。另外，由于在胸骨傷口部位 不存在高的局部濃度，所W也有抗生素耐性的越來(lái)越多的擔(dān)憂（Carson等，JAmColl Cardiol(美國(guó)屯、臟病學(xué)會(huì)雜志）40:418-423, 2002)。發(fā)生深部胸外科部位感染的患者遭受 比未感染的患者多$20927的平均費(fèi)用，并且遭受27天的平均住院長(zhǎng)度，相比之下未感染的 患者為5或6天。
[0011] 自2009年始，與治療急性縱隔炎相關(guān)的費(fèi)用將不為醫(yī)療保險(xiǎn)所覆蓋。參見(jiàn)于2007 年8月22日在聯(lián)邦公報(bào)值巧artmentof化alth和HumanServices(衛(wèi)生與公眾服務(wù)部）， 2007,第72卷，第 162期）中公布的CentersforMedicare&MedicaidServicesInpatient Prospective化ymentSystem(醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中屯、住院前瞻性支付系統(tǒng)）。
[0012] 因此，對(duì)用于防止縱隔炎的組合物和方法存在需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 在本發(fā)明的一個(gè)方面是包含聚合物和至少一種活性試劑的組合物，其中所述組合 物被配制為用于局部施用。在一些實(shí)施方式中，該組合物顯示熱可逆行為或反向（inverse) 熱可逆行為。在一些實(shí)施方式中，活性試劑是抗微生物劑。在一些實(shí)施方式中，活性試劑是 抗炎劑。在一些實(shí)施方式中，活性試劑是麻醉劑。在一些實(shí)施方式中，該組合物包含抗炎劑 或麻醉劑中的至少一種和抗微生物劑的混合物。
[0014] 在一些實(shí)施方式中，該組合物包含衍生自酪氨酸的聚醋酷胺和選自如下的至少一 種聚合物：聚乳酸，聚徑基乙酸，聚α-丙交醋）任LLA)，聚化k丙交醋）（PLA)聚徑基乙酸 [聚乙交醋（PGA)]，聚化-丙交醋-共-D,k丙交醋）任LLA/PLA)，聚化-丙交醋-共-乙 交醋）任LLA/PGA)，聚化k丙交醋-共-乙交醋）（PLA/PGA)，聚（乙交醋-共-Ξ亞甲 基碳酸醋）（PGA/PTMC)，聚化k丙交醋-共-己內(nèi)醋）（PLA/P化)，聚（乙交醋-共-己 內(nèi)醋）（PGA/P化)，聚（氧雜）醋，聚環(huán)氧乙燒（PE0)，聚二氧環(huán)己酬（PDS)，聚延胡索酸亞丙 醋，聚（谷氨酸乙醋-共-谷氨酸），聚（谷氨酸叔下氧幾基甲醋），聚己內(nèi)醋（P化)，聚己內(nèi) 醋-共-丙締酸下醋，聚徑基下酸醋（P皿T)，聚徑基下酸醋，聚（憐臘），聚（憐酸醋），聚（氨 基酸），聚縮酪酸膚，聚亞氨基碳酸醋，聚[(97.5%二甲基-Ξ亞甲基碳酸醋）-共-(2. 5 %Ξ亞甲基碳酸醋）]，聚（原酸醋），衍生自酪氨酸的聚碳酸醋，衍生自酪氨酸的聚亞氨基碳 酸醋，衍生自酪氨酸的聚麟酸醋，聚環(huán)氧乙燒，聚環(huán)氧燒控和徑丙基甲基纖維素。在一些實(shí) 施方式中，該組合物是選自油灰、糊劑、凝膠、泡沫、油膏和乳膏的制劑。
[0015] 在本發(fā)明的另一方面是治療患者的方法，所述方法包括施用包含聚合物和至少一 種活性試劑的組合物，其中該組合物被配制為用于局部施用。
[0016] 在本發(fā)明的另一方面是包含至少一種生物可再吸收聚合物和至少一種活性試劑 的生物可再吸收聚合物藥物粒子，其中所述粒子被配制為用于受試者中外科切開(kāi)部位的局 部施用。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種活性試劑選自抗生素、抗菌劑和殺菌劑。在一些 實(shí)施方式中，所述至少一種活性試劑選自抗炎劑和麻醉劑。在一些實(shí)施方式中，所述至少一 種活性試劑是抗炎劑和麻醉劑中的至少一種和至少一種抗生素的組合。
[0017] 在本發(fā)明的另一方面是制備組合物的方法，所述方法包括：通過(guò)對(duì)包括至少一種 生物可再吸收聚合物和至少一種活性試劑的溶液進(jìn)行噴霧干燥來(lái)形成生物可再吸收的聚 合物藥物粒子；和將該生物可再吸收的聚合物藥物粒子與一種或多種賦形劑混合W形成該 組合物。
[0018] 在本發(fā)明的另一方面是包含至少一種聚合物和熱敏藥物的組合物，該聚合物具有 作為聚合物骨架的任一部分或作為側(cè)鏈的疏水和親水部分，其中該組合物被配制成糊劑、 油灰或蠟。在一些實(shí)施方式中，該聚合物是聚（N-異丙基丙締酷胺）。在一些實(shí)施方式中， 組合物被局部施加至外科切開(kāi)部位。
[0019] 在本發(fā)明的另一方面是包含至少一種聚合物和熱敏藥物的組合物，該聚合物具有 作為聚合物骨架的任一部分或作為側(cè)鏈的疏水和親水部分，其中該組合物被配制成糊劑、 油灰或蠟；并且其中該組合物是熱可逆的或反向熱可逆的。在一些實(shí)施方式中，該聚合物是 聚（N-異丙基丙締酷胺）。在一些實(shí)施方式中，組合物被局部施加至外科切開(kāi)部位。
[0020] 本發(fā)明提供包括至少一種抗生劑的局部組合物，用于施加至經(jīng)受正中胸骨切開(kāi)術(shù) 或危害胸骨的其它程序的患者中的切開(kāi)部位。如本文中使用的，局部指的是將制劑施加到 受試者表面的間隙內(nèi)、在間隙頂部、或在間隙中，即施加至受試者的內(nèi)表面或外表面。表面 可W是內(nèi)骨的表面、外科切開(kāi)內(nèi)骨的邊緣、內(nèi)部器官的表面、內(nèi)部肌肉的表面或切開(kāi)部位的 表面。特別地，局部包括配制成在實(shí)施正中胸骨切開(kāi)術(shù)之后施加至正中胸骨切開(kāi)術(shù)切緣的 內(nèi)部，即施加至胸骨骨緣和縫隙的制劑。局部還包括施加至食管穿孔的表面。局部還包括 施加至表皮。本發(fā)明的組合物可由任何合適的材料制成且優(yōu)選配制成糊劑、油灰、乳膏、油 膏、泡沫或凝膠。本發(fā)明的組合物在例如屯、臟外科手術(shù)中的應(yīng)用極大地降低了導(dǎo)致縱隔炎 的感染。
[0021] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供抗微生物組合物，該組合物包括至少一種生物可再吸收聚 合物如衍生自酪氨酸的聚醋酷胺和至少一種抗微生物劑，其中該組合物被配制成局部施加 至受試者中的食管穿孔或受試者中的正中胸骨切開(kāi)術(shù)切開(kāi)部位，其中抗微生物劑W抑制該 部位的細(xì)菌定植和/或受試者中縱隔炎、胸骨傷口感染或深部傷口感染發(fā)生的有效量存 在。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)閉合后在受試者的胸骨之間和頂部施加組合物。 運(yùn)種組合物的局部制劑包括但不限于油灰、糊劑、凝膠、泡沫、油劑或乳膏。在某些實(shí)施方式 中，該組合物還包括粘結(jié)劑。
[0022] 運(yùn)些組合物的某些實(shí)施方式還包括骨誘導(dǎo)劑。運(yùn)些組合物的其它實(shí)施方式還包括 骨引導(dǎo)劑。示例性骨生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)包括憐酸巧、脫礦質(zhì)骨基質(zhì)、膠原或徑憐灰石。
[0023] 在運(yùn)些組合物的某些實(shí)施方式中，粘結(jié)劑是聚環(huán)氧燒控，例如聚乙二醇（陽(yáng)G)或 聚丙二醇，包括其共聚物。在特定實(shí)施方式中，粘結(jié)劑是PEG400。在其它實(shí)施方式中， 粘結(jié)劑是聚環(huán)氧乙燒（PE0)和聚環(huán)氧丙烷（PP0)的嵌段共聚物，例如從BASF可獲得的 Pluronic.RTM.Ξ嵌段陽(yáng)0/PP0共聚物。在某些實(shí)施方式中，本文中的組合物是部分地生物 可再吸收的。在其它實(shí)施方式中，該組合物是完全地生物可再吸收的。
[0024] 抗微生物劑可包括非毒性和可直接適用于內(nèi)部器官的抗生素、抗菌劑和消毒劑。 示例性抗生劑包括四環(huán)素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)醋類、利福平及其組合。在某些實(shí)施方式中， 該組合物包括抗生劑如米諾環(huán)素和利福平的組合。
[00巧]在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包括衍生自酪氨酸的聚醋酷胺和選自如下的 至少一種另外的聚合物：聚乳酸，聚徑基乙酸，聚α-丙交醋）任LLA)，聚化k丙交醋） (PLA)聚徑基乙酸[聚乙交醋（PGA)]，聚α-丙交醋-共-D，k丙交醋）任LLA/PLA)，聚 α-丙交醋-共-乙交醋）任LLA/PGA)，聚化k丙交醋-共-乙交醋）（PLA/PGA)，聚（乙 交醋-共-Ξ亞甲基碳酸醋）（PGA/PTMC)，聚化k丙交醋-共-己內(nèi)醋）（PLA/P化)，聚 (乙交醋-共-己內(nèi)醋）（PGA/P化)，聚（氧雜）醋，聚環(huán)氧乙燒（PE0)，聚二氧環(huán)己酬（PDS)， 聚延胡索酸亞丙醋，聚（谷氨酸乙醋-共-谷氨酸），聚（谷氨酸叔下氧幾基甲醋），聚己內(nèi) 醋（P化)，聚己內(nèi)醋-共-丙締酸下醋，聚徑基下酸醋（P皿T)，聚徑基下酸醋，聚（憐臘），聚 (憐酸醋），聚（氨基酸），聚縮酪酸膚，聚亞氨基碳酸醋，聚[(97. 5 %二甲基-Ξ亞甲基碳 酸醋）-共-(2. 5 %Ξ亞甲基碳酸醋）]，聚（原酸醋），衍生自酪氨酸的聚碳酸醋，衍生自酪 氨酸的聚亞氨基碳酸醋，衍生自酪氨酸的聚麟酸醋，聚環(huán)氧乙燒，聚環(huán)氧燒控和徑丙基甲基 纖維素。
[0026] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供在受試者例如人類中防止縱隔炎、胸骨傷口感染或深部 傷口感染的方法，其中將包括聚合物和至少一種抗微生物劑的抗微生物組合物施加至受試 者中的食管穿孔或受試者中的正中胸骨切開(kāi)術(shù)切開(kāi)部位，其中所述至少一種抗微生物劑W 防止受試者中縱隔炎、胸骨傷口感染或深部傷口感染發(fā)生的有效量存在。就"防止"縱隔炎 來(lái)講，我們指的是基本上抑制微生物生長(zhǎng)（例如，如本文中所述，通過(guò)提供足夠量的抗微生 物劑W抑制細(xì)菌生長(zhǎng)）使得縱隔炎的發(fā)生率顯著降低，例如降低至少約10%，例如至少約 10 %，至少約20 %，至少約30 %，至少約40 %，至少約50 %，至少約60 %，至少約70 %，至少 約80%，至少約90 %或至少約95%。
[0027]在本方法的某些實(shí)施方式中，該組合物還包括粘結(jié)劑，例如聚乙二醇。在特定實(shí)施 方式中，陽(yáng)G是陽(yáng)G400。在本方法的其它實(shí)施方式中，該組合物還包括骨誘導(dǎo)劑。在本方 法的其它實(shí)施方式中，該組合物還包括骨引導(dǎo)劑。在本方法的某些實(shí)施方式中，該聚合物是 衍生自酪氨酸的聚醋酷胺。在本方法的某些實(shí)施方式中，該聚合物是至少兩種聚合物的滲 合物。在本方法的某些實(shí)施方式中，該聚合物是衍生自酪氨酸的聚醋酷胺與選自如下的至 少一種另外的聚合物的滲合物：聚乳酸，聚徑基乙酸，聚α-丙交醋）任LLA)，聚化k丙交 醋）（PLA)聚徑基乙酸[聚乙交醋（PGA)]，聚α-丙交醋-共-D，k丙交醋）任LLA/PLA)，聚 α-丙交醋-共-乙交醋）任LLA/PGA)，聚化k丙交醋-共-乙交醋）（PLA/PGA)，聚（乙 交醋-共-Ξ亞甲基碳酸醋）（PGA/PTMC)，聚化k丙交醋-共-己內(nèi)醋）（PLA/P化)，聚 (乙交醋-共-己內(nèi)醋）（PGA/P化)，聚（氧雜）醋，聚環(huán)氧乙燒（PEO)，聚二氧環(huán)己酬（PDS)， 聚延胡索酸亞丙醋，聚（谷氨酸乙醋-共-谷氨酸），聚（谷氨酸叔下氧幾基甲醋），聚己內(nèi) 醋（P化)，聚己內(nèi)醋-共-丙締酸下醋，聚徑基下酸醋（P皿T)，聚徑基下酸醋，聚（憐臘），聚 (憐酸醋），聚（氨基酸），聚縮酪酸膚，聚亞氨基碳酸醋，聚[(97. 5 %二甲基-Ξ亞甲基碳 酸醋）-共-(2. 5 %Ξ亞甲基碳酸醋）]，聚（原酸醋），衍生自酪氨酸的聚碳酸醋，衍生自酪 氨酸的聚亞氨基碳酸醋，衍生自酪氨酸的聚麟酸醋，聚環(huán)氧乙燒，聚環(huán)氧燒控和徑丙基甲基 纖維素。
[0028]在本方法的某些實(shí)施方式中，該聚合物組合物可各種形式遞送至患者。在某 些實(shí)施方式中，組合物被配制為糊劑。在其它實(shí)施方式中，組合物被配制為油灰。其它示例 性制劑包括泡沫、凝膠、油膏或乳膏。在某些實(shí)施方式中，組合物是部分地生物可再吸收的。 在其它實(shí)施方式中，組合物是完全地生物可再吸收的。在其它實(shí)施方式中，組合物是生物可 再吸收的和改型的。
[0029]本發(fā)明的另一方面提供防止受試者中縱隔炎的方法，其中將包含衍生自酪氨酸的 聚醋酷胺、粘結(jié)劑和至少一種抗微生物劑的油灰施加至受試者中的食管穿孔或受試者中的 胸骨切開(kāi)術(shù)，其中所述至少一種抗微生物劑W防止受試者中縱隔炎發(fā)生的有效量存在。在 一個(gè)方面，生物可再吸收聚合物藥物粒子包含至少一種生物可再吸收聚合物和至少一種抗 微生物劑。該粒子可被配制成局部施用至受試者中的食管穿孔或受試者中的正中胸骨切開(kāi) 術(shù)切開(kāi)部位。
[0030]所述至少一種抗微生物劑W抑制受試者中縱隔炎發(fā)生的有效量存在。在一個(gè)方 面，所述至少一種抗微生物劑選自抗生素、抗菌劑和消毒劑。在一個(gè)方面，抗生素選自四環(huán) 素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)醋類、利福平及其組合。在一個(gè)方面，抗生素包含米諾環(huán)素和利福平 的組合。在一個(gè)方面，粒子內(nèi)米諾環(huán)素和利福平的量的范圍為粒子的約5重量％~約10重 量％。在一個(gè)方面，按粒子內(nèi)米諾環(huán)素的重量計(jì)，總米諾環(huán)素的量的約50%~約80%在約 2小時(shí)~約8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放。在一個(gè)方面，按粒子內(nèi)利福平的重量計(jì)，總利福平量的約 40%~約80%在2小時(shí)~8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放。
[0031]在一個(gè)方面，所述至少一種生物可再吸收聚合物是衍生自酪氨酸的聚醋酷胺。在 一個(gè)方面，所述衍生自酪氨酸的聚醋酷胺是衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族的成員。 在一個(gè)方面，在衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族中的重復(fù)單元的約5%~約40%是游 離酸。在一個(gè)方面，在衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族中的重復(fù)單元的約27. 5%是游 離酸。
[0032]在一個(gè)方面，所述生物可再吸收聚合物的重均分子量（Mw)范圍為約23000道爾頓 值a)~約lllOOODa。在一個(gè)方面，所述生物可再吸收聚合物的數(shù)均分子量（Μη)范圍為約 17000化~約48000Da。在一個(gè)方面，所述生物可再吸收聚合物的多分散指數(shù)（PDI)范圍為 約1. 30~約2. 50。在一個(gè)方面，粒子的尺寸范圍為約1. 5微米~約12. 5微米。
[0033]在一個(gè)方面，抗微生物組合物包含一種或多種生物可再吸收聚合物藥物粒子和至 少一種聚合物。聚合物藥物粒子包括至少一種生物可再吸收聚合物和至少一種抗微生物 劑。該組合物被配制成局部施用至受試者中的食管穿孔或受試者中的正中胸骨切開(kāi)術(shù)切開(kāi) 部位。所述至少一種抗微生物劑W抑制受試者中縱隔炎發(fā)生的有效量存在。
[0034]在一個(gè)方面，所述至少一種抗微生物劑選自抗生素、抗菌劑和消毒劑。在一個(gè)方 面，抗生素選自四環(huán)素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)醋類、利福平及其組合。在一個(gè)方面，抗生素包 含米諾環(huán)素和利福平的組合。在一個(gè)方面，粒子內(nèi)的米諾環(huán)素和利福平的量范圍為粒子的 5重量％~約10重量％。在一個(gè)方面，粒子內(nèi)的米諾環(huán)素和利福平的量范圍為組合物的約 1. 5重量％~約3. 5重量％。在一個(gè)方面，所述至少一種生物可再吸收聚合物是衍生自酪 氨酸的聚醋酷胺。在一個(gè)方面，所述衍生自酪氨酸的聚醋酷胺是衍生自酪氨酸的聚醋酷胺 的P22家族的成員。在一個(gè)方面，在衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族中的重復(fù)單元的 約5%~約40%是游離酸。在一個(gè)方面，在衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族中的重復(fù) 單元的27. 5%是游離酸。在一個(gè)方面，所述生物可再吸收聚合物的重均分子量（Mw)范圍為 約23000道爾頓值a)~約11lOOODa。在一個(gè)方面，所述生物可再吸收聚合物的數(shù)均分子量 (Μη)范圍為約17000化~約48000Da。在一個(gè)方面，所述生物可再吸收聚合物的多分散指 數(shù)（PDI)范圍為約1. 30~約2. 50。在一個(gè)方面，粒子的尺寸范圍為約1. 5微米~約12. 5 微米。
[0035] 在一個(gè)方面，組合物被配制成油灰或糊劑。在一個(gè)方面，所述至少一種聚合物包 括聚二氧環(huán)己酬系聚合物。在一個(gè)方面，按組合物中利福平的重量計(jì)，總利福平含量的約 5%~約20%在約2~約8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放。
[0036] 在一個(gè)方面，按組合物中利福平的重量計(jì)，總利福平含量的約30%~約100%在 約24小時(shí)后釋放。在一個(gè)方面，按組合物中米諾環(huán)素的重量計(jì)，總米諾環(huán)素含量的約5%~ 約40%在約2~約8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放。在一個(gè)方面，按組合物中米諾環(huán)素的重量計(jì)，總米 諾環(huán)素含量的約50%~約95%在約24小時(shí)后釋放。在一個(gè)方面，所述至少一種聚合物包 括聚乙二醇系聚合物。在一個(gè)方面，按組合物中利福平的重量計(jì)，總利福平含量的約10%~ 約60%在約2~約8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放。在一個(gè)方面，按組合物中利福平的重量計(jì)，總利福 平含量的約80%~約90%在約24小時(shí)后釋放。在一個(gè)方面，按組合物中米諾環(huán)素的重量 計(jì)，總米諾環(huán)素含量的約20%~約75%在約2~約8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放。在一個(gè)方面，按 組合物中米諾環(huán)素的重量計(jì)，總米諾環(huán)素含量的約80%~約100%在約24小時(shí)后釋放。在 一個(gè)方面，所述一種或多種聚合物粒子的總重量對(duì)所述至少一種聚合物的總重量的比的范 圍為約10:90~約40:60。
[0037] 在一個(gè)方面是制備抗微生物組合物的方法，所述方法包括：通過(guò)對(duì)包括至少一種 生物可再吸收聚合物和至少一種抗微生物劑的溶液進(jìn)行噴霧干燥來(lái)形成生物可再吸收聚 合物藥物粒子；和將該生物可再吸收藥物粒子與一種或多種賦形劑混合W形成抗微生物組 合物。在一個(gè)方面，所