一種多層涂層藥物洗脫血管支架的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供一種超聲霧化噴涂制備多種藥物多層涂層血管支架的方法：VEGF、SZ-21等蛋白類藥物，用殼聚糖作為藥物載體，為第一層涂層。第二層為屏蔽層，用聚合物PLLA，可加入不同比例的PEG控制藥物的釋放速度。第三層是脂溶性藥物，如雷帕霉素，用PLLA作為藥物載體。第四層即頂端涂層同第二層，都是屏蔽層。本發(fā)明兩層均勻的藥物聚合物涂層，可同時(shí)裝載多種藥物，調(diào)節(jié)PEG和聚合物的混合比例，能調(diào)控藥物的釋放速度，實(shí)現(xiàn)抑制再狹窄的同時(shí)又減少血栓形成。
【專利說明】一種多層涂層藥物洗脫血管支架的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種超聲霧化噴涂制備多層涂層血管支架的方法，特別涉及藥物可控制釋放的涂層制備技術(shù)，屬于醫(yī)療器械【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)已成為冠狀動(dòng)脈性心臟病的主要治療手段，全世界每年有超過200萬的患者接受該項(xiàng)治療，我國(guó)每年接受冠狀動(dòng)脈介入治療的人數(shù)也已超過30萬并呈逐年快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。PCI已被廣泛地用于擴(kuò)大狹窄內(nèi)徑以保證血液的正常循環(huán)，但相當(dāng)一部分患者在術(shù)后出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄(ISR)或其他血管堵塞問題。PCI的臨床療效也不斷提高，尤其是2002年藥物洗脫支架(Drug-eluting stents, DES)應(yīng)用于臨床以來，支架植入后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率已從金屬裸支架時(shí)代的30%~40%下降至5%~10%。目前認(rèn)為，DES內(nèi)再狹窄的原因包括對(duì)抗增殖藥物(如雷帕霉素、紫杉醇)耐受，由各種原因?qū)е碌木植克幬镝尫艥舛炔蛔?，以及由操作因素?dǎo)致的夾層形成或斑塊覆蓋不完全等。支架表面的涂層不僅作為藥物的載體，同時(shí)對(duì)藥物的釋放起著控制調(diào)節(jié)的作用。對(duì)于不可降解的涂層，藥物一般通過擴(kuò)散釋放；而對(duì)于可降解涂層，藥物通過涂層降解和擴(kuò)散釋放。在一個(gè)支架上實(shí)現(xiàn)多種藥物的裝載和釋放，既可實(shí)現(xiàn)藥物的有效裝載，也可實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。
[0003]藥物雷帕霉素(RAPM)、紫杉醇(PTX)、多西他賽和依維莫司等，能顯著抑制術(shù)后平滑肌細(xì)胞增殖，防止由于新生內(nèi)膜過度增生導(dǎo)致的再度狹窄，但是晚期血栓形成率仍較高。蘇州大學(xué)阮長(zhǎng)耿教授及其團(tuán)隊(duì)建立了一組蘇州(SZ)系列單抗，分別作用于血小板膜糖蛋白GPIIIa以及相關(guān)的血漿蛋白 ，如VW因子、纖維蛋白原等，高效地抑制血小板的聚集，在抗血栓治療中有很好的應(yīng)用前景。VEGF是最有效的促血管生長(zhǎng)因子，促進(jìn)內(nèi)皮化。讓藥物緩慢釋放到血管中，抑制支架內(nèi)再狹窄和減少晚期血栓的形成，達(dá)到長(zhǎng)期有效治療疾病的目的。
[0004]血管支架植入后，其生物相容性非常重要。表面涂層的聚合物和藥物有效裝載，可提高生物利用度；通過屏蔽層的控制調(diào)節(jié)，可實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。超聲霧化噴涂技術(shù)將含有藥物的聚合物均勻的噴涂到支架表面，形成涂層膜，可裝載多種藥物，并控制調(diào)節(jié)每一種藥物的釋放速度，按需釋放到血管中。
[0005]基于上述背景，利用超聲霧化噴涂制備多層涂層血管支架，選擇更優(yōu)的藥物和聚合物，并實(shí)現(xiàn)藥物的可控性和時(shí)效性，減少了的用藥量和經(jīng)費(fèi)，為未來臨床的治療提供一定的參考價(jià)值，給病人們減輕了精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種超聲霧化噴涂制備多種藥物多層涂層的血管支架，可應(yīng)用于醫(yī)療器械【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明即所述支架包含:一個(gè)具有外表面的金屬支架體部，具有較好的機(jī)械性能；外層為均勻的藥物涂層，涂層由具有親水性的聚合物(里面含有親水性的藥物)、疏水性的聚合物(里面含有疏水性的藥物)和聚合物(作為屏蔽層)組成。親水性的涂層涂在里層，疏水性的涂層涂在外層，可裝載多種藥物，實(shí)現(xiàn)不同藥物的時(shí)序性釋放，達(dá)到良好的緩釋效果，利于損傷血管的修復(fù)。
[0007]所述的多層涂層血管支架由體部和涂層兩部分構(gòu)成。體部可由316L不銹鋼、高氮無鎳不銹鋼、鈦合金、鎂合金、鈷合金等金屬制成。涂層由包載一種或多種藥物的親水性和親脂性的聚合物均勻沉積于支架體部表面構(gòu)成，其中包載的藥物可為雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、VEGF、β -欖香烯、血小板受體拮抗劑、多西他賽、他汀類藥物等。涂層藥物載體材料均可使用殼聚糖、PLA, PGA、PLGA、PCL、PEG、PVP、交聯(lián)聚酯共聚物等一種或兩種材料，如殼聚糖微球?qū)τ诘鞍最愃幬镉休^好的緩釋效果，選用殼聚糖作為單抗類藥物載體；選用PLGA、PLA、PCL等作為雷帕霉素等的載體。
[0008]本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種超聲霧化噴涂制備多層涂層血管支架的制備方法，具體步驟如下:
[0009]I)去除雜質(zhì):將316L不銹鋼裸支架依次放入75%乙醇溶液、丙酮、蒸餾水中依次超聲振蕩清洗5-10min，去除支架表面殘留的油污、灰塵等雜質(zhì)；酸洗處理:然后放入鉻酸洗液中浸泡10_20min，根據(jù)不同比例鉻酸洗液的使用溫度要求，可能需要使用水浴加熱；清洗干燥:鉻酸洗液中取出支架，再用蒸餾水超聲振蕩徹底清洗20min，然后在真空干燥箱中50°C干燥24小時(shí)。
[0010]2)超聲霧化噴涂裝置由霧化模塊、載氣模塊、載液模塊和載支架模塊等四部分組成。超聲霧化器通過高頻振蕩電路驅(qū)動(dòng)的壓電陶瓷換能片，能夠產(chǎn)生頻率為1.6MHZ的超聲波，利用水位的高低來控制霧化模塊的工作狀態(tài)，在載氣裝置的作用下把置于噴瓶中的涂料均勻的涂層到血管支架表面上。
[0011]3)支架第一層噴涂親水性藥物與聚合物的混合涂層，第二次噴涂屏蔽層，第三層疏水性藥物與聚合物的混合·涂層，最外層屏蔽層。
[0012]所述超聲霧化噴涂過程參數(shù)為:噴頭轉(zhuǎn)速50r/min，載氣壓l_2psi，噴嘴與勻速旋轉(zhuǎn)的支架接樣距離2-10cm，每層噴涂時(shí)間l-10min。
[0013]本發(fā)明上述方案，具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0014](I)血管支架的涂層由多層涂層均勻沉積而成，涂層具有一定的粗糙度和親水性，具有良好的生物相容性，利于細(xì)胞粘附。
[0015](2)多層涂層里的親水性聚合物涂層可裝載一類作用效果的藥物，親脂性聚合物涂層裝載另外一類作用效果的藥物，實(shí)現(xiàn)不同藥物的時(shí)序性釋放，達(dá)到良好的緩釋效果，利于損傷血管的修復(fù)。
[0016](3)本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，制備效率高。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1為多層涂層血管支架示意圖。
[0018]圖2為多層涂層血管支架橫截面示意圖。VEGF、SZ_21為蛋白類藥物，用殼聚糖作為藥物載體，為第一層涂層。第二層為屏蔽層，用聚合物PLLA，可加入不同比例的PEG控制藥物的釋放速度。第三層是雷帕霉素，脂溶性藥物，用PLLA作為藥物載體。第四層即頂端涂層同第二層，都是屏蔽層。圖3為清洗后的316L不銹鋼金屬裸支架掃描電子顯微鏡形貌圖；
圖4為多藥物多層涂層血管支架表面的掃描電子顯微鏡形貌圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019]下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說明，本實(shí)施例以本發(fā)明方案為前提進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。
[0020]實(shí)施例1
[0021]本實(shí)施例第一層涂料為血小板膜糖蛋白受體IIIa拮抗劑sz-21的殼聚糖醋酸溶液，第三層涂料為雷帕霉素與PLLA溶液，在相應(yīng)實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行噴涂。具體操作過程如下:
[0022](I)將316L不銹鋼金屬裸支架分別依次放入75 %乙醇溶液、丙酮、蒸餾水中依次超聲振蕩清洗5-10min，去除支架表面殘留的油污、灰塵等雜質(zhì)，然后放入鉻酸洗液中浸泡10-20min，再用蒸餾水超聲振蕩徹底清洗20min，然后在真空干燥箱中50°C干燥24小時(shí)。
[0023](2)稱取5mg sz-21粉末溶于5ml I %醋酸溶液中，混勻制成藥物溶液，再稱取5mg殼聚糖溶于前述5ml藥物溶液中，磁力攪拌使殼聚糖完全溶解，并超聲除去溶液中的氣泡，制成親水性聚合物涂層(第一層)。
[0024](3)稱取IOmgPLLA固體溶于IOml 二氯甲烷中，此涂層作為屏蔽層(第二層)。可根據(jù)藥物釋放的需求添加PEG，形成藥物釋放速率可控的多孔聚乳酸涂層膜。
[0025](4)稱取20mg雷帕霉素粉末溶于IOml 二氯甲烷中，制成親脂性聚合物涂層(第三層)。
[0026](5)屏蔽層(第四層)，此步驟同(2)。
[0027](6)將清洗好的支架置于可控勻速旋轉(zhuǎn)裝置上，按照篩選好的噴涂過程參數(shù):噴頭轉(zhuǎn)速50r/min，載氣壓l-2psi，噴嘴與勻速旋轉(zhuǎn)的支架接樣距離4cm，每層噴涂時(shí)間lmin。
[0028](7)多藥物多層涂層血管支架制備完畢后置于真空干燥箱中干燥48h，紫外照射消毒2-10h后封裝。
[0029]圖3為清洗后的316L不銹鋼金屬裸支架掃描電子顯微鏡形貌圖。圖4為多藥物多層涂層血管支架表面的掃描電子顯微鏡形貌圖。通過掃描電子顯微鏡，可以觀察到清洗后的金屬支架表面較光滑，沒有污物，而多藥物多層涂層血管支架表面有一層均勻的涂層。
[0030]實(shí)施例2
[0031]本實(shí)施例第一層涂料為促血管生長(zhǎng)因子VEGF、血小板膜糖蛋白受體IIIa拮抗劑sz-21的殼聚糖醋酸溶液，第三層涂料為雷帕霉素與PLLA溶液，在相應(yīng)實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行噴涂。具體操作過程如下:
[0032](I)將316L不銹鋼金屬裸支架分別依次放入75 %乙醇溶液、丙酮、蒸餾水中依次超聲振蕩清洗5-10min，去除支架表面殘留的油污、灰塵等雜質(zhì)，然后放入鉻酸洗液中浸泡10-20min，再用蒸餾水超聲振蕩徹底清洗20min，然后在真空干燥箱中50°C干燥24小時(shí)。
[0033](2)稱取ImgVEGF和5mg sz-21粉末溶于5ml I %醋酸溶液中，混勻制成藥物溶液，再稱取5mg殼聚糖溶于前述5ml藥物溶液中，磁力攪拌使殼聚糖完全溶解，并超聲除去溶液中的氣泡，制成親水性聚合物涂層(第一層)。
[0034](3)稱取IOmgPLLA固體溶于IOml 二氯甲烷中，此涂層作為屏蔽層(第二層)?？筛鶕?jù)藥物釋放的需求添加PEG，形成藥物釋放速率可控的多孔聚乳酸涂層膜。[0035](4)稱取20mg雷帕霉素粉末溶于IOml 二氯甲烷中，制成親脂性聚合物涂層(第三層)。
[0036](5)屏蔽層(第四層)，此步驟同(2)。
[0037](6)將清洗好的支架置于可控勻速旋轉(zhuǎn)裝置上，按照篩選好的噴涂過程參數(shù):噴頭轉(zhuǎn)速50r/min，載氣壓l-2psi，噴嘴與勻速旋轉(zhuǎn)的支架接樣距離4cm，每層噴涂時(shí)間lmin。
[0038](7)多藥物多層涂層血管支架制備完畢后置于真空干燥箱中干燥48h，紫外照射消毒2-10h后封裝。
[0039]圖3為清洗后的316L不銹鋼金屬裸支架掃描電子顯微鏡形貌圖。圖4為多藥物多層涂層血管支架表面的掃描電子顯微鏡形貌圖。通過掃描電子顯微鏡，可以觀察到清洗后的金屬支架表面較光滑，沒有污物，而多藥物多層涂層血管支架表面有一層均勻的涂層。
[0040]實(shí)施例3
[0041]本實(shí)施例第一層涂料為促血管生長(zhǎng)因子VEGF、血小板膜糖蛋白受體IIIa拮抗劑sz-21的殼聚糖醋酸溶液，第三層涂料為多西他賽與PLLA溶液，在相應(yīng)實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行噴涂。具體操作過程如下:
[0042](I)將316L不銹鋼金屬裸支架分別依次放入75 %乙醇溶液、丙酮、蒸餾水中依次超聲振蕩清洗5-10min，去除支架表面殘留的油污、灰塵等雜質(zhì)，然后放入鉻酸洗液中浸泡10-20min，再用蒸餾水超聲振蕩徹底清洗20min，然后在真空干燥箱中50°C干燥24小時(shí)。
[0043](2)稱取ImgVEGF和5mg sz-21粉末溶于5ml I %醋酸溶液中，混勻制成藥物溶液，再稱取5mg殼聚糖溶于前述5ml藥物溶液中，磁力攪拌使殼聚糖完全溶解，并超聲除去溶液中的氣泡，制成親水性聚合物涂層(第一層)。
[0044](3)稱取IOmgPLLA固體溶于IOml 二氯甲烷中，此涂層作為屏蔽層(第二層)。可根據(jù)藥物釋放的需求添加PEG，形成藥物釋放速率可控的多孔聚乳酸涂層膜。
[0045](4)稱取20mg多西他賽粉末溶于IOml 二氯甲烷中，制成親脂性聚合物涂層(第三層)。
[0046](5)屏蔽層(第四層)，此步驟同(2)。
[0047](6)將清洗好的支架置于可控勻速旋轉(zhuǎn)裝置上，按照篩選好的噴涂過程參數(shù):噴頭轉(zhuǎn)速50r/min，載氣壓l-2psi，噴嘴與勻速旋轉(zhuǎn)的支架接樣距離4cm，每層噴涂時(shí)間lmin。
[0048](7)多藥物多層涂層血管支架制備完畢后置于真空干燥箱中干燥48h，紫外照射消毒2-10h后封裝。
[0049]圖3為清洗后的316L不銹鋼金屬裸支架掃描電子顯微鏡形貌圖。圖4為多藥物多層涂層血管支架表面的掃描電子顯微鏡形貌圖。通過掃描電子顯微鏡，可以觀察到清洗后的金屬支架表面較光滑，沒有污物，而多藥物多層涂層血管支架表面有一層均勻的涂層。
【權(quán)利要求】
1.一種超聲霧化噴涂制備多層涂層血管支架的方法，其特征在于，利用超聲霧化噴涂技術(shù)在支架體部表面噴涂形成四層均勻藥物聚合物膜涂層，即所述支架包含:一個(gè)具有外表面的金屬支架體部，具有較好的機(jī)械性能；兩層均勻的藥物聚合物涂層，可裝載多種藥物；兩層屏蔽層涂層，屏蔽層含有PEG，根據(jù)PEG和聚合物的混合比例，可調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層涂層血管支架，其特征在于，兩層均勻的藥物聚合物涂層，可同時(shí)裝載多種藥物，一層為親水性藥物，一層為疏水性藥物。與此對(duì)應(yīng)親水性藥物用親水性聚合物，疏水性藥物用疏水性聚合物。因親水性藥物聚合物膜與疏水性藥物聚合物膜相互間不相容，具有緩釋作用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層涂層血管支架，其特征在于，屏蔽層含有PEG，調(diào)節(jié)PEG和聚合物的混合比例，可調(diào)控藥物的釋放速度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層涂層血管支架，其特征在于，涂層為藥物與聚合物載體材料及其溶劑混合的涂料，由超聲霧化法制成均勻的膜并沉積于支架體部表面形成涂層。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多層藥物與聚合物載體涂層涂料，其特征在于，聚合物載體材料可采用殼聚糖、明膠、PLA, PGA、PLGA, PCL、PEG、PVP、交聯(lián)聚酯共聚物等一種或兩種材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多層藥物與聚合物載體涂層涂料，其特征在于，溶劑可采用冰醋酸、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃等揮發(fā)性好的溶劑材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層涂層血管支架，其特征在于，所述涂層膜可同時(shí)裝載一種或多種藥物，藥物可為雷帕霉素、紫杉醇、依維莫司、佐他莫司、肝素、地塞米松、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板受體拮抗劑、多西他賽、他汀類藥物等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層涂層血管支架，其特征在于，支架體部材料可為316L不銹鋼、高氮無鎳不銹鋼、鈦合金、鎂合金、鈷合金等。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層涂層血管支架的制備方法，其特征在于，其制備過程包括如下步驟: 1)去除雜質(zhì):將316L不銹鋼裸支架依次放入75%乙醇溶液、丙酮、蒸餾水中依次超聲振蕩清洗5-10min，去除支架表面殘留的油污、灰塵等雜質(zhì)；酸洗處理:然后放入鉻酸洗液中浸泡10_20min，根據(jù)不同比例鉻酸洗液的使用溫度要求，可能需要使用水浴加熱；清洗干燥:鉻酸洗液中取出支架，再用蒸餾水超聲振蕩徹底清洗20min，然后在真空干燥箱中50°C干燥24小時(shí)。 2)超聲霧化噴涂裝置由霧化模塊、載氣模塊、載液模塊和載支架模塊等四部分組成。超聲霧化器通過高頻振蕩電路驅(qū)動(dòng)的壓電陶瓷換能片，能夠產(chǎn)生頻率為1.6MHz的超聲波，利用水位的高低來控制霧化模塊的工作狀態(tài)，在載氣裝置的作用下把置于噴瓶中的涂料均勻的涂層到血管支架表面上。 3)支架第一層噴涂親水性藥物與聚合物的混合涂層，第二次噴涂屏蔽層，第三層疏水性藥物與聚合物的混合涂層，最外層屏蔽層。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多層涂層血管支架制備方法，其特征在于，噴頭轉(zhuǎn)速50r/min，載氣壓l_2psi，噴嘴與勻速旋轉(zhuǎn)的支架接樣距離2-lOcm，每層噴涂時(shí)間lmin。
【文檔編號(hào)】A61L31/10GK103566418SQ201310350016
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月13日
【發(fā)明者】王貴學(xué), 饒瓊, 胡廷章, 尹鐵英, 王亞洲, 杜若林 申請(qǐng)人:重慶大學(xué)