異澤蘭黃素在制備抗肺纖維化藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種天然化學物質(zhì)異澤蘭黃素作為治療肺纖維化疾病的藥物新用途。
【背景技術】
[0002] 肺纖維化(PUImonary f ibrOS i S，PF)是一種慢性間質(zhì)性肺疾病，發(fā)病隱匿、進展迅 速、病死率高且治療效果欠佳，W炎癥細胞在肺間質(zhì)浸潤、纖維母細胞增生及纖維結締組織 沉積于肺間質(zhì)為特征。肺纖維化是由各種肺內(nèi)外致病因素所致的，是一系列慢性肺部損傷 或疾病發(fā)展到晚期的結果，嚴重危害人類健康W。
[0003] 肺纖維化的發(fā)病機制目前尚未完全明確，研究理論公認的設及到運四個方面，包 括炎性細胞失衡、細胞因子分泌及反應的不平衡、信號轉(zhuǎn)導機制及脂質(zhì)過氧化作用等，是多 種因素、多個環(huán)節(jié)相互參與的過程。其病因多種多樣W，已知的有感染、藥物、化學制劑、自 身免疫病、放射線、有機或無機粉塵等，也有一部分病例無明確病因。病理特征中慢性炎癥 是其最基本的病理基礎，炎癥細胞的聚集、浸潤、活化所致細胞因子的異常表達及細胞因子 分泌的不平衡，在肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其中細胞因子在肺纖維 化中的作用及機制是目前研究的熱點。肺纖維化的臨床表現(xiàn)主要有刺激性干咳、限制性通 氣功能障礙、進行性呼吸困難和彌散功能降低等。近年來，肺纖維化的發(fā)病率呈逐年上升趨 勢，仍是一種高死亡率的疾病，臨床上缺乏有效的治療手段;傳統(tǒng)治療藥物仍W抗炎、免疫 抑制、抗凝血為主，臨床常用的有糖皮質(zhì)類激素、環(huán)憐酷胺、環(huán)抱霉素、秋水仙堿和青霉胺 等，但療效不佳且副作用大。因此，尋找有效的抗肺纖維化藥物成為當前醫(yī)學的迫切需要。
[0004] 近年研究提示，免疫因子平衡失調(diào)及脂質(zhì)過氧化損傷在肺損傷和纖維化發(fā)生發(fā)展 中的發(fā)揮重要作用。而且體內(nèi)許多細胞因子均能夠影響肺纖維化的形成發(fā)展，如可W促進 纖維化形成的轉(zhuǎn)化生長因子-ei(TGF-m)、結締組織生長因子(CTGF)、血管內(nèi)皮生長因子 (PDGF)等，參與局部損傷和炎癥反應的腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、白細胞介素-6(化-6) 等 [3'4^。運些細胞因子之間及其與炎癥細胞、肺組織細胞之間的相互作用，加重肺組織炎癥 或免疫損傷，刺激纖維母細胞增殖分化，促進細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和沉積，在肺纖維化過程中 發(fā)揮重要作用。其中TGF-Pl扮演了很重要的角色，促進肌成纖維細胞的表型轉(zhuǎn)化，刺激多種 細胞因子的合成、分泌，調(diào)控細胞的增殖與分化等，是一種強力的致纖維化因子W，可W刺 激細胞合成并分泌細胞外基質(zhì)化CM),還可W改變基質(zhì)降解酶成分的活性，直接加劇ECM的 沉積W。肺纖維化的發(fā)病機制中，起到關鍵性作用的是肺成纖維細胞的活化、增殖，同時釋 放大量促纖維因子，進而增加平滑肌肌動蛋白O-SMA的表達和膠原蛋白的蓄積，導致ECM的 沉積，最終引發(fā)肺纖維化。W抑制促纖維化因子為切入點開發(fā)治療肺纖維化的藥物是目前 的研究熱點。
[0005] 氣管給予博萊霉素誘導鼠肺纖維化的動物模型是國內(nèi)外研究肺纖維化藥物的經(jīng) 典動物模型，該法復制的肺纖維化動物模型與人肺纖維化近似，并可在較短時間內(nèi)誘導產(chǎn) 生組織炎癥及纖維化，增加膠原、促纖維化標志物TGF-Pl、a-SMA等的表達，導致細胞外基質(zhì) 沉積及纖維組織增生形成肺纖維化。
[0006] 艾Artemisiae argyi Levi. et. Vant是菊科多年生草本植物，主要活性成分為揮 發(fā)油W、黃酬等化合物，具有多種藥理活性W。異澤蘭黃素是艾葉中活性成分之一，可^抑 制EGFR激酶W，抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的生長tW，具有抗炎抗胃癌細胞抗糖尿 病U 4'is3、抗氧化抗?jié)冃?舌性，還具有神經(jīng)保護作用，在韓國已作為抗胃潰瘍藥 上市。
[0007]目前，尚未見報道異澤蘭黃素改善肺纖維化的作用及其在治療肺纖維化疾病藥物 中的應用。
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