含有膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑的藥物組合物的制作方法
【專利說明】含有膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑的藥物組 合物
[0001] 發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及立即釋放的組合藥物組合物，其含有膽固醇生物合成抑制劑和膽固醇 吸收抑制劑活性成分，更特別地為作為HMG-CoA還原酶抑制劑的羅蘇伐他汀[((E)-( + )-7-[4-(4-氟-苯基）-6-異丙基-2-(甲烷磺?；?甲基-氨基)-嘧啶-5-基]_(3R，5S)_二羥基-庚-6-烯酸]或其可藥用鹽和依澤麥布[[((3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3_輕丙基]-4-(4-羥基-苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(azetidinon))]，其中活性成分的藥物相互作 用最小化。
[0003] 更特別地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其中活性成分的藥物相互作用最小化，并且其 含有在彼此以小表面積接觸的物理相(physical phase)中的兩種活性成分或其中所述物 理相是空間上彼此分開的。
[0004] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是含有羅蘇伐他汀和依澤麥布的立即釋放的藥物組合物，其 中所述活性成分的藥物相互作用最小化，其中所述兩種活性成分存在于彼此以小表面積接 觸的物理相中或其中所述相是空間上彼此分開的，并且其中兩種活性成分從所述兩個(gè)相的 的釋放以時(shí)間上分開的方式進(jìn)行或一種活性成分從第一相中的釋放比另一種活性成分延 遲開始。
[0005] 本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的是含有羅蘇伐他汀和依澤麥布的立即釋放的藥物組 合物，其中活性成分的相互作用最小化，其中所述兩種活性成分存在于彼此以小表面積接 觸的物理相中或所述相是空間上分開的，所述相是通過壓制產(chǎn)生，并且其中所述相的崩解 時(shí)間彼此不同。這樣的組合物的特征在于活性成分的釋放的發(fā)生具有暫時(shí)性差別 (temporary difference)。 現(xiàn)有技術(shù)
[0006] 依澤麥布是一種選擇性的膽固醇抑制劑，當(dāng)單獨(dú)的他汀類治療的作用不足時(shí)，當(dāng) 其與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)一起給藥時(shí)，可用作飲食助劑以治療患有原發(fā)性高膽 固醇血癥的患者。
[0007] 根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，依澤麥布和羅蘇伐他汀的組合還可有利地用于降低脂類代謝障礙 中的血漿LDL-C和Apo-B濃度。
[0008] 就關(guān)注的物理-化學(xué)性質(zhì)而言，依澤麥布是一種具有差水溶解性和胃腸液溶解性 但溶于有機(jī)溶劑的白色結(jié)晶粉末。根據(jù)生物藥物分類系統(tǒng)(BCS)，依澤麥布屬于II類。在這 種活性成分的情況下，通過活性成分的溶解度確定生物利用度。
[0009] 羅蘇伐他汀是酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶-A還原酶的選擇性的競爭性抑制劑， 通過抑制該酶，降低了肝中膽固醇生物合成的速率。羅蘇伐他汀在治療性應(yīng)用中使用可藥 用鹽，比如鈣鹽或鋅鹽。羅蘇伐他汀屬于生物藥物分類系統(tǒng)(BCS)的III類，具有良好的水溶 解性和體液溶解性。
[0010]在配制含有較差溶解性的依澤麥布和羅蘇伐他汀或其可藥用鹽的組合物期間，應(yīng) 當(dāng)確保在體外溶出試驗(yàn)期間具有監(jiān)管要求的順應(yīng)性，根據(jù)該順應(yīng)性，在30分鐘的測試時(shí)間 之內(nèi)，活性成分的溶出量應(yīng)當(dāng)為至少80%。溶出介質(zhì)的組成是通過管理機(jī)構(gòu)的指南指定的。 [0011]在配制組合藥物組合物期間，應(yīng)當(dāng)考慮單獨(dú)活性成分之間及活性成分和賦形劑之 間的藥物相互作用。表述藥物相互作用"(下文中縮寫為相互作用）〃指如下意義上的相互作 用:其影響活性成分的穩(wěn)定性、能夠引起活性成分在制備、貯存或使用期間分解或其影響藥 物組合物使用的適合性，比如影響活性成分溶出或溶出的重現(xiàn)性。
[0012] 在制備其中從制藥技術(shù)的觀點(diǎn)來看幾種活性成分顯示出顯著不同的性質(zhì)或當(dāng)某 些活性成分彼此不相容時(shí)的組合藥物制劑的情況下，這種活性成分應(yīng)當(dāng)用獨(dú)立的賦形劑體 系配制。然而，在這種情況下，也應(yīng)當(dāng)考慮活性成分與用于第二活性成分的制劑的賦形劑體 系中使用的賦形劑的相互作用的可能性。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)已知用于改善依澤麥布的溶解性的幾種方法，其是基于依澤麥布的非晶 化、使其轉(zhuǎn)化成聚合物分散體、通過與親水性賦形劑共研磨使其親水化、加入表面活性劑或 微粉化。除了上述之外，依澤麥布的溶出速率可能受其結(jié)晶形式選擇的影響。
[0014] 使用非晶化活性成分的缺點(diǎn)在于由于非晶形狀態(tài)的高自由能，活性成分可轉(zhuǎn)化成 結(jié)晶形式，其伴隨溶解度和生物利用度的變化。此外，非晶形狀態(tài)的活性成分的穩(wěn)定性通常 低。因此，為了保持非晶形形態(tài)學(xué)，通常需要特別的賦形劑和方法。
[0015] 根據(jù)歐洲專利No. 1799648中公開的這種方法之一，依澤麥布以非晶形狀態(tài)吸附到 聚合物基質(zhì)或制備成如固態(tài)非晶形分散體的聚合物。類似的方法已經(jīng)公開在國際專利申請 W02008063766、W02008101723和W02010037728中。
[0016] 在歐洲專利No.EP1531805中，已經(jīng)公開了不含抗壞血酸的藥物組合物，其包括作 為活性成分的依澤麥布和辛伐他汀，并且還包括抗氧劑賦形劑，例如丁基羥基茴香醚或沒 食子酸丙酯。在制劑期間，通過在親水性聚合物(聚維酮）的存在下制粒增強(qiáng)了依澤麥布的 溶解度。
[0017] 根據(jù)國際專利申請W0 2007/011349中公開的進(jìn)一步的方法，通過用可藥用糖配制 活性成分提高了水溶性差的活性成分比如依澤麥布的生物利用度。
[0018] 在微粉化期間，活性成分的自由能類似于非晶化增加。另外，微粉化通常導(dǎo)致材料 的顯著損失。此外，由于靜電電荷在微粉化物質(zhì)中累積和導(dǎo)致顆粒之間的排斥力，形成具有 不利低密度且更不適于進(jìn)一步處理的物質(zhì)。
[0019] 在US專利申請No.2007/027052中，公開了一種藥物組合物其中由具有粒徑d(90) 小于25μπι的活性成分獲得依澤麥布的合適溶解度。
[0020] 在歐洲專利申請No. 1849459中，公開了一種藥物組合物，其中依澤麥布與至少一 種親水性賦形劑比如糖或多糖、淀粉或預(yù)膠化淀粉共研磨。在研磨之后依澤麥布d(50)的粒 徑小于25μπι。因此，根據(jù)該申請中公開的方法，微粉化與使用親水性賦形劑組合。
[0021] 根據(jù)在國際專利申請No.2009/074286中公開的組合物，通過使用增加溶解度的組 分比如月桂基硫酸鈉或具有堿性的親水性賦形劑比如N-甲基-D-葡糖胺和通過減小依澤麥 布的粒徑獲得依澤麥布的合適溶解度。
[0022]在國際專利申請No.2009/077573中，已經(jīng)公開了其中依澤麥布作為沉淀的微粒存 在的懸浮液。在制備該懸浮液期間，將依澤麥布溶解，用逆溶劑沉淀，分離，干燥并再懸浮。 接著，將如此得到的懸浮液勻化。該申請中公開的方法的缺陷是復(fù)雜的多步驟方法不適于 以工業(yè)規(guī)模制備含有具有合適窄粒徑分布的依澤麥布顆粒的懸浮液。
[0023]國際專利申請No. 2009/077573中公開的方法的缺點(diǎn)大部分被國際專利申請 No.2011012912中公開的方法所消除。該方法主要是基于由逆溶劑從其溶液中沉淀依澤麥 布，和通過使用如此得到的包括微小尺寸的結(jié)晶依澤麥布顆粒的依澤麥布懸浮液制備含依 澤麥布的顆粒，所述逆溶劑任選地含有表面活性劑比如月桂硫酸鹽衍生物或其它賦形劑。 在該情況下，在配制期間直接使用微小尺寸的依澤麥布顆粒，并且除了消除上述缺點(diǎn)之外， 依澤麥布微粒既不聚集，也不存在顯著程度的依澤麥布分解。
[0024]在一種已知市售可獲得的藥物組合物中，通過使用月桂基硫酸鈉增加依澤麥布的 溶解度。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于其不需要使用高能微粉化依澤麥布或易于結(jié)晶的非晶形的依澤 麥布。
[0025] 在國際專利申請No. 2009/024889中，公開了膠囊形式的藥物組合物，其包括HMG-CoA還原酶抑制劑成分和顆粒形式的依澤麥布，其中所述含HMG-CoA還原酶抑制劑的組分也 含有堿土金屬鹽。該制劑中的堿土金屬鹽起穩(wěn)定HMG-Co A還原酶抑制劑的作用。關(guān)于所述片 劑的溶出度或所述組合物的藥代動(dòng)力學(xué)沒有公開任何數(shù)據(jù)。
[0026]在國際專利申請No. 2011/019326中，已經(jīng)公開了包括依澤麥布和羅蘇伐他汀鈣鹽 的藥物組合物及其制備方法。根據(jù)該方法，通過濕法制粒和在與依澤麥布勻化之后壓片配 制羅蘇伐他汀制劑。該方法的缺點(diǎn)是在濕法制粒期間，可能由羅蘇伐他汀形成羅蘇伐他汀 內(nèi)酯雜質(zhì)。該申請沒有公開活性成分從片劑的溶出或活性組分的藥代動(dòng)力學(xué)。
[0027]國際專利申請No. 2013/066279公開了 一種含依澤麥布藥物組合物，其中活性成分 的粒徑在10至50μπι之間，并且所述組合物含有至少1重量％的崩解劑。根據(jù)該申請，具有上 述成分的組合物也可以用作雙層片劑中的相。該申請還公開了含有羅蘇伐他汀和依澤麥布 活性成分的雙層片劑。然而，關(guān)于溶出、穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)沒有公開，也沒有公開到 本領(lǐng)域技術(shù)人員足以制備的組合物。
[0028]國際專利申請No. 2008/095263涉及含有在不同物理相中的不同活性成分的藥物 組合物，其中通過將不同活性成分配制成獨(dú)立的物理相且將其包囊防止了活性成分之間及 活性成分和賦形劑之間的藥物相互作用。
[0029] 發(fā)明簡述
[0030] 我們的研發(fā)工作的目的是制備含有依澤麥布和羅蘇伐他汀的可藥用鹽(優(yōu)選羅蘇 伐他汀鋅(2:1)鹽)的穩(wěn)定藥物組合物，其滿足監(jiān)管要求且可以以工業(yè)規(guī)模通過簡單方法生 產(chǎn)。
[0031] 在旨在制備含有依澤麥布和羅蘇伐他汀的可藥用鹽的穩(wěn)定的、立即釋放的藥物組 合物的該研究期間，所述藥物組合物可以滿足治療需要且能夠通過簡單方法進(jìn)行工業(yè)制 備，根據(jù)國際專利申請No.2011/012912制備的含依澤麥布顆粒與羅蘇伐他汀的可藥用鹽一 起勻化且壓片。在測試如此得到的藥物組合物期間，我們令人驚奇地認(rèn)識到羅蘇伐他汀鹽 減少了依澤麥布從片劑的溶出至如此得到的聯(lián)合組合物不能滿足治療標(biāo)準(zhǔn)的程度。此外， 在配制在獨(dú)立層中含有依澤麥布和羅蘇伐他汀的雙層片劑期間，我們也發(fā)現(xiàn)根據(jù)現(xiàn)有技術(shù) 將所述活性成分配制成雙層片劑，則也可以觀察到羅蘇伐他汀的作用導(dǎo)致依澤麥布的溶出 減少。
[0032]該認(rèn)識是令人驚奇的，因?yàn)閷儆诂F(xiàn)有技術(shù)公開了含有依澤麥布和羅蘇伐他汀的藥 物組合物的文獻(xiàn)都沒有公開關(guān)于活性成分羅蘇伐他汀和依澤麥布之間存在的藥物相互作 用導(dǎo)致依澤麥布的溶出不利的任何信息?，F(xiàn)有技術(shù)甚至完全沒有提供由上述觀察結(jié)果引起 的技術(shù)問題的解決方式的指導(dǎo)。
[0033]